证是中医对疾病过程中一定阶段病位、病因、病性、病势等病机本质的概括^[1]。证的外候即证候，证的这一概念彰显了中医临床独具特色的思维模式。精准证型判定是临床显著疗效的前提，由于中医证候研究缺乏对病症微观层面的认识^[2]，同时中医证候诊断具有的主观性和复杂性使得中医证候诊断准确性和一致性不足^[3]，因此需要科学规范的证候标准化诊断方法，同时也是客观、系统评价中医药临床疗效的重要环节^[4]。这既依赖于对患者症状的传统经验性认知，也得益于一些现代指标测定。结合客观、可量化的临床指标辅助中医辨证，有利于中医证型的客观化、规范化，进而提高临床疗效^[5]。目前大量证候判定研究中所应用的现代指标存在很大差异，同一证候在不同的研究中指标的测量内容不一致，导致诊断标准不一致^[6]，临床研究异质性突出，降低了临床研究的推广价值，给中医药领域核心指标集的研究带来困扰。解读中医证候的生物学基础，仍然是中医发展的瓶颈。

1 以现代指标评价气滞血瘀证的意义

中医证候类型众多，气滞血瘀证临床最为常见类型之一，多见于脑卒中、冠心病等，笔者临床观察到大量脑卒中患者存在此证，其危害不容忽视。在1项急性期脑卒中患者270例证型分布研究中，共有5种证型，气滞血瘀分别占2组不同来源人群的34.8%、25.8%，均占比为第1位^[7]。气滞血瘀证在这些疾病的诊治中至关重要，而应用现代指标进行的气滞血瘀证的病证结合研究更加受到广泛关注。目前，气滞血瘀证的中医临床诊断和严重程度界定仍主要依赖于对患者症状的传统经验性判断及相应的量表评估^[8]。尽管建立了血瘀证相关诊断标准，包括血瘀证的宏观和微观诊断标准^[9]，但是在临床专科疾病的辨证诊断上仍然存在定位不清晰、诊断不统一的难题，直接影响证候诊断^[10]。笔者认为，气滞血瘀证由于临床高发具有研究迫切性，同时气滞血瘀证较其他证型更接近西医（“气滞”类似于神经-内分泌系统异常，“血瘀”类似于循环系统障碍），因而相对标准化易行，其研究又具有可行性。气滞血瘀证研究可看作证候研究“突破点”，若气滞血瘀现代研究得以突破，在证候研究中必将具有牵一发而动全身的效应，推动整体中医标准化发展。

本文评述了气滞血瘀证的现代指标及其在脑卒中、冠心病等常见疾病中的应用，展示目前相关指标研究进展和发展趋势。目的是促进中医证候指标客观化、规范化，提高证候研究的证据转化临床应用成效，助力中医循证医学实践高水平发展。

2 现代指标方法学在气滞血瘀证评价中的应用

目前有多种实验室、影像学检测指标、基因/蛋白质和代谢组学指标，已被广泛应用于气滞血瘀证临床诊断和疗效评价，为中医精准辨证提供客观依据，本文从这3方面的现代指标入手，归纳整理、分析概述当前研究。

2.1 实验室检测指标

分为血液流变学指标、凝血-纤溶系统指标、炎症指标、血管内皮细胞功能指标4个方面。

2.1.1 血液流变学指标

血液流变学指标是判断血管内血流的重要指标。血液流变性正常可确保组织灌注充足，代谢功能正常，正如《灵枢·经脉》所言：“脉道以通，血气乃行”。反之，血液流变性异常则会导致血循环紊乱，成为脑卒中等多种疾病的重要诱因，即“脉道不通，血气不行”。全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、全血还原黏度等血流变指标异常在气滞血瘀证中普遍存在，已有诸多动物实验和临床实践以血液流变学指标作为气滞血瘀评估的客观指标。例如，有气滞血瘀证动物模型的实验提示，与正常组大鼠相比，气滞血瘀证妇科疾病的模型组大鼠在全血黏度、血浆黏度和血压积均升高^[11]。故全血黏度、血浆黏度和血压积可作为气滞血瘀证的参考指标。

笔者认为可以以活血化瘀治疗对气滞血瘀证患者血液流变学指标的改善来反证血液流变学指标的异常是气滞血瘀的病理基础。相关临床研究观察七芍活血方治疗气滞血瘀型腰椎间盘突出症患者的临床疗效，结果显示活血化瘀治疗显著降低了气滞血瘀型患者的血流变学指标，如全血高切、中切、低切黏度、血浆黏度和纤维蛋白原水平，从而改善了血液黏稠度，增加了周围血液灌注量，并改善了神经周围的血液循环^[12]。另有研究观察补阳还五汤加减对气滞血瘀型脑梗死患者血液流变学等的影响，观察组经补阳还五汤活血化瘀治疗4周后血浆黏度、全血高/低切黏度均较对照组低，表明气滞血瘀型脑梗死患者采用活血化瘀治疗后血液流变学改善^[13]。还有以血府逐瘀汤活血化瘀治疗气滞血瘀型心脑血管疾病，结果表明治疗组较对照组血浆比黏度、红细胞压积指标变化情况均优，差异有统计学意义（P＜0.05）^[14]。也有研究把血液流变学指标作为疾病严重程度评估指标之一。据1项研究368例冠心病患者血液流变学指标的分析显示，随着冠状动脉狭窄程度的加重，全血高切黏度、低切黏度、血浆黏度、全血高切还原黏度、低切还原黏度、纤维蛋白原及红细胞聚集指数均呈现上升趋势，而红细胞变形指数则有所下降^[15]。该研究明确了血液流变学指标在临床上的应用价值。此类研究把中医整体观念和西医的现代指标结合在一起，揭示了证候的本质，对中医证型的标准化有极大帮助。

2.1.2 凝血-纤溶系统指标

凝血、纤维蛋白溶解系统平衡对于维持血液正常功能及血管通畅至关重要。由于“血”的概念在中西医之间具有“相通性”，中医血的证候也存在与之相对应的西医血液的生物学属性。例如，中医等同于气滞血瘀证的概念“血浊” “血滞”理论，《温热论》云“见血之浊，当知血之滞”，相通于西医之高凝状态、血栓形成。中西医同样认为，发作于不同脏腑部位，出现相应的临床症状^[16]。据此“相通性”笔者认为，气滞血瘀证评估可以参考很多凝血指标，例如，凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原含量、D-二聚体等等。在动脉粥样硬化（气滞血瘀证）病证结合的大鼠模型组中，与正常组相比，模型组凝血酶原时间显著降（P＜0.01），活化部分凝血酶时间非常显著降低（P＜0.01），纤维蛋白原含量非常显著升高（P＜0.01）^[17]。对凝血指标研究发现，D-二聚体≥0.895 mg/L在类风湿关节炎血瘀证诊断中有一定价值，但该指标的参考范围在其他疾病血瘀证中仍需进一步探索和验证^[18]。另1项研究纳入了209例类风湿关节炎患者，包括7个证型，其中瘀血痹阻型纤维蛋白原的含量最高，说明瘀血证与该病凝血/纤溶系统异常最为相关^[19]。为了探讨高脂血症中医不同证型与凝血功能的关系，1项研究监测了气滞血瘀证型的凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）和纤维蛋白原（Fg）3种指标。结果显示，气滞血瘀证型的PT和APTT偏低，而Fg偏高，表明该证型患者的凝血指标显著异常，处于高凝状态，从而可据此判定该证型^[20]。因此，检测这些指标能更精准地确定气滞血瘀，为临床治疗提供有力依据。

2.1.3 炎症指标

脑卒中、冠心病等气滞血瘀证切合现代医学血管斑块发展、破裂或侵蚀，血栓或栓子形成，阻塞血管引发炎症反应，产生多种炎症介质的病理变化，正如《丹溪心法》曰：“痰挟瘀血，遂成窠囊。”多种炎症因子与气滞血瘀均有明确的相关性。国外研究发现，冠心病患者产生丁酸盐的细菌减少，丁酸盐水平降低可导致其抗炎作用减弱，使单核细胞与炎症内皮细胞的黏附增加，促进动脉硬化斑块的发展^[21]。还有研究显示，局部脑组织缺血缺氧2 h就会出现病理性改变，导致大量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎性因血管斑块破裂与侵蚀引发的炎症反应及血栓形成、栓子释放，参与脑组织损伤^[22]。动物实验发现，气滞血瘀证大鼠IL-6水平升高，经活血化瘀药物干预后水平下降，由此可见气滞血瘀证具有炎症的生物学基础^[23]。临床研究则发现ACS气滞血瘀证患者细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达量增高^[24]。同时，也有研究不同证型之间的差异，得出不同结论，在针对冠心病心绞痛患者的临床观测中，发现气滞血瘀组的hs-CRP水平相较于痰阻心脉组更低，且这种证型间的差异具有统计学上的显著性^[25]。另1项临床研究观察急性脑梗死患者的炎症指标TNF-α与不同中医证型的相关性，纳入了168例急性脑梗死患者，观察到TNF-α水平痰热腑实证高于气虚血瘀组，据此认为TNF-α等炎症指标水平可作为急性脑梗死中医辨证血瘀分型的参考指标^[26]。

笔者认为，活血化瘀疗法改善了气滞血瘀证患者的炎症因子，也可以据此反证炎症因子的异常是气滞血瘀的病理基础。此类报道较多，例如经活血化瘀治疗气滞血瘀型神经根型颈椎病患者，白细胞介素（IL）-1β、IL-6、TNF-α含量均较本组治疗前降低（P＜0.05），IL-10含量较本组治疗前升高（P＜0.01）^[27]。还有学者观察身痛逐瘀汤联合地龙汤活血化瘀对气滞血瘀型腰椎间盘突出症（LDH）患者免疫炎症因子的影响，结果显示活血化瘀干预使血清TNF-α水平降低^[28]。

笔者认为炎症指标可作为评估气滞血瘀证的重要客观指标，对中医证候指标方法学的研究具有深远意义。检测血液中的炎症因子能够量化气滞血瘀的病理程度，为临床诊断提供有力的现代指标依据。此外，笔者在临床工作中常常为评价抗感染疗效而检测此类指标，故临床可兼顾。笔者团队初步观察认为炎症指标的变化还可以综合反映急性气滞血瘀脑梗死患者疗效和远期预后^[29]。笔者临床体会可调整“活血化瘀”协同“抗感染”的中西医结合治疗方案，体现中西医结合优势，正如张伯礼院士强调，中西医结合的优势要在实践中用数据彰显^[30]。

2.1.4 血管内皮细胞功能指标

血管内皮细胞在血管形成、器官稳态维持及病理生理过程中发挥重要作用，具有显著的组织间和组织内异质性，例如脑内皮细胞形成血脑屏障，心脏内皮细胞参与能量代谢、血管新生及修复^[31]。血管内皮细胞功能障碍和内皮内分泌功能失常是内皮功能障碍的特征^[32]。研究表明，内皮细胞损伤及功能障碍是形成血瘀证的重要原因^[33]，正如《临证指南医案》所云：“久病在络，气血皆窒”。在1项动物实验中，有学者成功构建了家兔血瘀证模型，并应用五首活血化瘀方进行治疗，结果显示，各活血化瘀方组家兔的主动脉及血管内皮细胞结构均有显著改善，内皮细胞凋亡数量明显减少。据此得出结论，各活血化瘀方可能通过调控丝裂原活化蛋白激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，有效改善血瘀证家兔的血管内皮细胞功能^[34]。类似研究还有，血府逐瘀汤可以减轻大鼠肺微血管内皮细胞发生内皮间质转化，从而保护内皮细胞功能，其作用可能是通过影响转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad信号通路实现的^[35]。寒凝气滞血瘀证模型组大鼠除了血液流变学（全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原）水平均显著升高（P＜0.01）外，血浆内皮素（ET）含量水平均显著升高（P＜0.01），血浆一氧化氮（NO）含量表达水平显著降低（P＜0.01），大鼠胸主动脉苏木精-伊红（HE）染色显示，模型组大鼠血管内膜损伤明显、血管内皮细胞不完整^[36]。此类临床研究的成果丰富，例如，发现血府逐瘀汤活血化瘀治疗冠心病不稳定心绞痛患者，能增加超氧化物歧化酶（SOD）水平，可以增强内皮细胞活性和改善细胞结构损伤，恢复血管内皮细胞功能^[37]。同样具有活血功效的水蛭酶提取物可以通过抑制血管内皮细胞所分泌的ICAM-1和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），阻断核因子-κB（NF-κB）核转位，而减少单核细胞向血管壁的黏附过程，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用^[38]。

以上研究显示，血管内皮细胞功能与气滞血瘀密切相关，内皮细胞的指标异常可以应用于该证型的确立。对内皮细胞功能的了解与评价，能够揭示气滞血瘀证的生物学基础，进而将气滞血瘀证的病理研究推向微观的新层面。气滞血瘀证的实验室指标总结见表 1。

2.2 影像学检测指标

目前，影像学指标已应用于气滞血瘀证临床诊疗，可以直接观测相关指标是其突出的优点，以脑卒中相关影像学为例，经颅彩色多普勒超声是直接检查颅外段颈动脉反映气滞血瘀证最敏感的方法。应用彩色多普勒超声观察中医证候要素与动脉粥样硬化斑块的关系，发现中医证候要素血瘀与软斑块最为相关；中医证候要素与颈动脉粥样硬化狭窄程度的关系，发现血瘀、痰浊与颈动脉中重度狭窄关系最为密切；中医证候要素与颈动脉粥样硬化斑块个数多少的关系，则发现与气虚、血瘀证有相关性^[39]。此外，超声心动图可直接测定左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、室间隔舒张末期厚度、E峰及E/A值，这些指标与射血分数中间值的心力衰竭血瘀证相关，可作为该病症辨证的客观化指标^[40]。这为气滞血瘀证的辅助判定带来了简便、无创的方法。此类证型影像依据还有，基于冠状动脉周围脂肪组织的CT影像^[41]、超声心电图测量主动脉根部内径^[42]。2022国际组织标准《国际血瘀证诊断指南》在世界中医药学会联合会正式发布，把影像学显示血管闭塞或中重度狭窄（≥50%）作为主要标准之一，把影像学等检查显示血管轻度狭窄（＜50%）作为次要标准之一，形成了判定的统一标准^[43]。

2.3 基因、蛋白质和代谢组学指标

随着现代系统生物学技术的发展，利用基因、蛋白质和代谢组学方法，在病证结合的模式下探求中医证候的生物学实质已成为当前研究热点之一。组学技术在证候研究中应用广泛，可用于区分证候、探索证候潜在标志物及中药对证治疗的疗效评估^[44]。宏基因组学强调微环境的整体性，与中医的宏观思想不谋而合，基因组学技术可有效应用于中医证候学的研究^[45]。代谢组学的改变早于生化、细胞因子、病理等微观指标，因而具有时间优势，可发挥中医“治未病”优势^[46]。代谢组学指标特异性也很高。动物研究检测了急性血瘀模型大鼠血浆，发现若干差异性代谢物，包括乳酸、缬氨酸、异亮氨酸及D-3-羟基丁酸等，这些差异性代谢物与血瘀证相关的代谢通路有密切的联系，并且经过血竭活血化瘀干预之后各差异代谢物指标与血瘀证模型组相比都有一定的恢复作用^[47]。利用磁共振波谱方法对比慢性心力衰竭血瘀证与非血瘀证患者的血浆代谢产物，已发现11种差异代谢物表达水平异常，包括组氨酸、缬氨酸、葡萄糖下降及乳酸、丙酮酸、糖蛋白等升高，这为疾病诊断及中医证候研究开辟了新途径^[48]。病证结合研究方面，在总结中药干预冠心病血瘀证候的生物标志物及相关代谢通路后，总结了包括乳酸、葡萄糖、柠檬酸、花生四烯酸、肌酸、苯丙氨酸、胆碱、谷氨酰胺以及甘氨酸在内的与冠心病血瘀证证候相关的差异代谢物^[49]。对这些小分子物质在生物体内的合成、表达和调节等生物学事件进行进一步研究，有望筛选出气滞血瘀证的生物标志物。结合多组学研究对冠心病的临床样本进行深入分析显示，冠心病痰血瘀证患者的叉头框转录因子（FOS）、激活蛋白1（AP-1）、C趋化因子配体2（CCL2）、CXC趋化因子配体8（CXCL8）、c-Jun氨基末端激酶1（JNK1）水平呈现下降趋势，而环氧化酶2（PTGS2）、集落刺激因子1（CSF1）水平则有所上升，其血瘀证的诊断标志物包括CSF1（> 286.6 pg/mL）、PTGS2（> 992.7 pg/mL）和CXCL8（> 1 479 pg/mL）揭示了其血瘀证的生物学基础^[50]。冠心病气滞血瘀证候与5条代谢通路功能障碍相关，包括甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢，不饱和脂肪酸生物合成，亚油酸代谢，胆固醇代谢及PPAR信号通路，还涉及D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，以及乙醛酸和二羧酸代谢失调，可以认为载脂蛋白E（APOE）和载脂蛋白A1（APOA1）表达下调可能与气滞血瘀病理有关，且气滞血瘀与缺血性中风病理高度相关^[51]。代谢组学的联合分析，有助于为诊断标志物的发现提供可靠依据，同时揭示通路相关机制。代谢组学具有的动态性、整体性、系统性与中医辨证的整体观念相吻合。这使得它在中西医结合研究中具有独特的优势。通过代谢组学的研究，可以发现与特定疾病相关的代谢途径和生物标志物，进而为个性化治疗方案的制定提供依据。此外，代谢组学的系统性分析技术，可揭示复杂的生物网络和代谢路径，为疾病病理机制的深入理解开辟新视角。

气滞血瘀证涉及微循环障碍、炎症及免疫性炎症反应、内皮细胞功能异常等。此类病理改变均是全身或局部气滞血瘀的“标志”。因此，希望能够找出与气滞血瘀证密切相关的标志物，为后续相关临床研究信息采集方法提供标准，形成中医证候相关临床多模态现代指标规范。

3 小结与展望

现代指标评价是医学研究中的重要手段之一。当前较多用于评估气滞血瘀证的指标主要包括实验室指标、影像学指标、代谢指标。虽然有大量成果，但仍存在不足。目前脑卒中、冠心病等常见疾病研究的不足在于个别疾病如出血性脑卒中气滞血瘀证特异度指标以及该证与其他证型间的特异度指标，病证结合的研究还很匮乏。还有，影像学和代谢组学在气滞血瘀证诊断中的研究仍主要局限于动物模型，临床应用相对较少。

在中医领域，现代指标应用要通过客观指标揭示证候状态^[52]。通过对这些指标的检测与分析，可以更深入地理解气滞血瘀证的现代医学机制，并将其量化，可以利用人工智能技术实现对气滞血瘀证的更精准诊治。整个领域不足研究之处在于，虽然国内外许多课题组致力于探索中医证候特征性指标的辨识^[53]，但是关于现代指标评价气滞血瘀证研究成果较为分散，缺乏系统性和完整性，相关评价标准和方法尚不明确。因此，发展现代指标进行评价还需注意以下3点，首先，在实际应用中需要将指标评价与中医的四诊完整相结合，既要坚持守正，也要勇于创新。其次，现代指标评价的检测需要建立规范化的操作方法以及标准化的参考范围，以确保其准确性和可靠性。最后，无论是脑卒中还是其他疾病，气滞血瘀证与单一客观化指标之间的关系均较为微弱，气滞血瘀证的生物学基础并非仅仅是机体某一单方面功能的变化，而是整体病理变化的动态综合体现，这与中医的整体观念相契合。

今后，气滞血瘀证的研究应侧重以下3个方面：第一，在机制研究方面寻找突破性进展，获得可反映证型本质的微观标志物；第二，通过进一步解析中医证候诊断信息复杂、高度主观难以标准化的特征，借鉴并引入国际认可的核心结局指标集（COS）的构建办法，建立业界公认的病证结合证候诊断应具备的病证结合中医证候标准化诊断多维核心信息集（MDCIS-CDS）及其测量方法的最小集合，以期为开展科学、客观、系统的中医临床疗效评价研究提供方法学参考^[54]。借鉴循证医学的理论与方法，强调在中医理论指导下进行证候标准规范化研究。第三，依据量化的指标，建立中医不同证型患者规范的大数据库，推进人工智能应用，促进证型判定、精准诊治甚至预后预测等，实现中医临床诊治标准化、规范化的基础环节，有利于保证和提高中医临床诊疗水平与研究质量^[55]。

综上所述，本研究对气滞血瘀证及其现代评价指标应用进行了全面的综述，旨在为气滞血瘀证的临床诊断、治疗以及实验研究提供理论参考和实践指导。今后应把该领域不同现代指标加以规范、合并，形成病证结合的统一诊断标准，按照标准规范指导临床，以体现科学、循证，不但提升临床疗效，而且“说明白，讲清楚”中医药优势，以促进该领域的健康发展。