糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病较为常见的微血管并发症之一，以持续性蛋白尿、血肌酐进行性升高为主要临床表现^[1]。近年来，DKD的发病率呈逐年上升趋势，约20%~40%的糖尿病患者并发有DKD，现已成为慢性肾脏病及终末期肾病的重要病因之一^[2]。西医学一般认为，DKD的发病机制复杂，多与遗传因素、糖脂代谢、氧化应激、自噬和炎性反应等因素相关^[3]。随着免疫微生物学说研究的不断深入，发现肠道微生态在肾脏病发病与进展中扮演着重要的角色。在肠-肾轴学说的提出之后，学者们不断完善，对肠-肾轴中西医结合角度的认识成为系统研究DKD发病及治疗的新视角。脾主运化水谷，肠道消化吸收功能与之密切相关；小肠主液、大肠主津，肾与肠同属下焦，共司二便排泄。DKD的基本病机为脾肾亏虚，湿热瘀阻，气机失调，清浊不分，湿浊瘀毒壅阻肠腑。因此，西医学所提出的肠-肾轴之间的关系同属于中医学脾、肠、肾关系的范畴。文章基于西医学肠-肾轴理论，结合中医脏腑生理病理特点，将肠道微生态与DKD紧密联系起来，探讨脾肠肾功能失调在DKD发病中的重要地位，立足脾肾论治，为DKD的防治提供新的中医理论依据与辨治思路。

1 肠-肾轴理论中西医认识

肠-肾轴理论最早在2011年由Meijers等提出，其揭示了慢性肾脏病中肾脏与肠道之间的双向作用，从此开启了肾脏疾病与肠道微生态研究的新纪元^[4-5]。肠-肾轴的理论核心就在于，强调肠道与肾脏是一个有机整体，肠道损伤与肾脏疾病常相互影响，互为因果。现在肠-肾轴理论已经受到了国内外专家的广泛认可，并在此基础上又延伸出脑-肠-肾轴^[6]、肺-肾-肠轴^[7]等学说。随着西医学的逐渐进步，有关器官、组织之间的联系及其疾病深层次的发病机制越来越引起重视。值得一提的是，这类观点的提出与中医学辨证法中的整体观不谋而合。整体观念是中医学的核心内涵，中医学理论认为人体自身是一种有机的统一体，脏腑之间相互联系，互相络属。脾肾两脏秉承先后天之本，小肠大肠分司泌别清浊，传化糟粕之职。同时，肠道的消化吸收与“脾主运化”“脾主升清”密不可分，肠道的传导排泄与“肾主气化”“肾主藏泄”紧密相联。肠腑协同脾脏运化水谷精微，并在肾脏的推动下清除浊毒废物。此外，脾位中焦，肾居下焦，肠腑作为中下焦的联系枢纽，在气血的运行以及津液的输布方面均发挥着重要的作用。三者之间生理上互相影响，相互作用，任一环节的失常均可导致肠-肾轴的功能紊乱，最终引起各种疾病的发病。

2 肠-肾轴与DKD的发生发展

糖尿病肾脏病可归属于中医学“水肿”“尿浊”“消渴”“关格”等病证范畴^[8]。DKD发于消渴病，燥热内生，伤津耗气，气阴两虚，阴损及阳，最终导致阴阳气血俱损。其病主在脾肾，涉及肠腑。脾虚运化失司，湿浊内蕴，肾虚气化不利，水饮内停，肠腑失于泌别传化，浊毒蓄积，水液代谢失常，水谷清浊难分，气血运行受阻，日久瘀阻肾络，从而表现为尿蛋白、红细胞等精微物质的外泄以及血肌酐、尿素氮等代谢废物的潴留。DKD临床多见本虚标实之证，本虚以脾肾虚惫为主，标实与湿、浊、毒、瘀相关。而湿、浊、毒等病理产物多于肠腑蓄积，郁积成瘀，最终成为DKD发病的始动因素以及疾病进展恶化的关键环节。从中医学角度探析，脾肾两脏先后天之本的有机配合均离不开肠腑分清泌浊、传导化物的有机配合。肠位居脾肾中下焦之间，承上启下，既是两脏发挥固精培本的核心要地，又是两脏泄浊黜毒的重要渠道。多数情况下西医学所指的肠-肾轴即肠道菌群与肾脏发病的关系。近年研究表明，肠道微生态与DKD的发病有关，肠道参与DKD的肠道黏膜屏障、免疫及炎性反应、脂蛋白代谢等方面发病机制^[9-10]。研究证实，肠道菌群失调会导致肠道炎症反应加剧，内毒素合成增加，肠道屏障受到破坏，有害物质转移扩散，进而导致肾脏免疫炎症反应的不断加重，加快DKD的进程^[11]。Linh等^[12]研究发现线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）信号通路有助于调节肠道通透性，DKD大鼠MAVS缺乏会改变肠道菌群组成并增加肠道通透性，随之导致细胞因子产生增加和疾病加重。Mosterd等^[13]研究表明，DKD患者的肠道菌群结构破坏，会产生大量尿毒症毒素，如对甲酚硫酸盐（PCS）、苯基硫酸盐（PS）和三甲胺N-氧化物（TMAO）等，导致肠黏膜屏障受损，并经血液循环进入肾脏，损害肾小管细胞，导致肾小球恶化，加速肾脏疾病的发展。以上研究表明控制肠道内稳态可能成为中西医结合治疗DKD的新治疗思路和策略。

3 基于肠-肾轴论治DKD 3.1 脾肾同调，重在治本

DKD的发生发展离不开脾肾两脏亏虚。《医宗必读》有云：“肾为先天之本，脾为后天之本。”肾为先天之本，肾主水，肾气足则精气充，肾藏精且主一身气化，肾脏精气不足，则会出现DKD水肿、蛋白尿、乏力腰酸等临床症状。脾为后天之本，脾主运化，脾气足则水谷精微得以正常敷布，脾气不足则运化失司，湿浊内蕴，阻遏气血，损伤肾气，加速DKD进展。因此，脾虚是DKD发展的关键因素，肾虚是DKD发病的主要原因，临床治疗时宜根据脾肾虚损的程度分期论治该病^[14]。DKD早期以脾肾气虚或阴虚为主，治以益气健脾补肾，方可用参苓白术散或六味地黄丸加减；中期多为脾肾气阴两虚，治以益气养阴，方可用参芪地黄汤加减；晚期发展为脾肾阴阳俱虚，治以调补阴阳，方可用金匮肾气丸加减。王东等^[15]认为，DKD的基本病机为本虚标实，本虚即指脾肾亏虚，补脾益肾总的原则应贯穿治疗始终。国医大师邹燕琴认为，脾胃功能盛衰决定肾脏病变进退的转机，补肾必先调脾，脾胃调和则肾气充盛，进而病邪易退^[16]。国医大师张大宁提出，DKD的治疗关键在于健脾益肾，临证善用大剂量黄芪，强调黄芪不仅能够补中益气，还可滋补肾气^[17]。药理研究表明，黄芪及其活性成分治疗DKD作用机制主要通过调节内质网应激、调节糖脂代谢、抑制炎性反应、改善胰岛素抵抗、减少细胞凋亡、抑制肾纤维化等改善肾损伤状态^[18]。此外，以脾肾为治疗切入点，实验研究发现，四君子汤能有效调节肠道9种菌属的丰度；山茱萸通过抗氧化和抑制β连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路，调节短链脂肪酸（SCFAs）的含量，使DKD大鼠的粪便中厚壁菌门丰度增加，拟杆菌门丰度降低，从而改善肠道菌群结构，发挥治疗作用^[19]。总而言之，依据DKD脾肾两虚的核心病机，从脾肾论治该病，充分体现出治病必求于本的治疗特点。

3.2 从“肠”计议，防治结合

肠腑功能失调是DKD发生发展的关键环节，通过增加有益菌、降低有害菌、减少肠源性尿毒素的产生，修复肠黏膜屏障，减少炎症及氧化应激反应，是中药预防和改善肾脏病的重要方式。研究表明，肠道微生态紊乱是促进DKD发生发展的始动因素之一，尽早调节肠道菌群及代谢产物对预防及延缓DKD进展具有积极意义，这与中医学“治未病”理念相契合^[20]。《素问·痹论》云：“饮食自倍，肠胃乃伤。”结合西医学认识，饮食失节会导致胃肠功能受损，破坏肠道菌群稳态，进一步导致肠道内短链脂肪酸及胆汁酸代谢失调、炎症反应加剧、肠黏膜通透性降低等肠黏膜屏障功能的受损，从多个方面影响糖尿病等代谢性疾病的进展^[21]。实验发现，中药提取物王不留行黄酮苷可通过调节肠道菌群微生物及其代谢产物胆汁酸的水平，缓解DKD模型小鼠肾脏脂质沉积，从而改善小鼠肾脏功能^[22]。临床观察发现，应用参芪地黄汤加减治疗DKD既可改善临床症状及实验室指标，还能恢复肠道菌群平衡和减轻慢性微炎症程度^[23]。大量文献研究已经证实，中药单体及复方可通过调节益生菌的结构以及丰度，进而发挥抗炎、抗氧化、抑制肾毒性等作用来维护肠道内环境平衡^[24]。此外，中药灌肠疗法作为中医外治法的重要治法之一，将中药灌肠液经直肠给药直接作用于肠道，通过促进肠道血液循环、增加排便频次、调节肠道菌群等多种机制治疗肾脏疾病，在降低DKD患者尿蛋白、保护肾功能和改善临床症状等方面作用明显^[25]。

4 院内制剂在DKD诊疗中的应用

医疗机构中药制剂是中国医药行业的特色产物，是临床用药的重要组成和必要补充，其特点为组方合理，久经实践，疗效和安全性均有可靠保证，院内制剂是中药新药转化的源泉，对中药新药的研发具有重要意义^[26]。大量临床研究数据证实，以肠-肾轴为指导思想开展的具有代表性的院内制剂——“肾消颗粒、扶肾颗粒”，可恢复肠道菌群稳态，调节宿主代谢，延缓DKD进展。

肾消颗粒是由玄菟丹为底方化裁而成，《太平惠民和剂局方》中载其是“三消渴利神药，常服禁遗精，止白浊，延年”。全方由黄芪、菟丝子、淫羊藿、五味子、生地黄、丹参、石莲子、车前子组成。方中黄芪健脾升清；菟丝子、淫羊藿强阴益阳，能治精气遗泄；五味子、生地黄、丹参滋肾生津；石莲子、车前子化湿止浊、渗湿止泻。全方配伍，功能益肾健脾、清肠化湿以固本复旧，从而达到系统而整体调治之目的。研究团队发现，肾消颗粒干预治疗脾肾两虚兼瘀浊证的糖耐量低减（IGT）患者可减少糖尿病发生率，并在调节血脂方面有一定疗效^[27]。前期临床观察也证实，肾消颗粒可有效改善早期2型DKD患者的临床症状，减少蛋白尿，临床疗效优于西药基础治疗^[28]。此外，药理研究表明，肾消颗粒方中以黄芪为首的中药，其既能上调有益菌丰度，又能保持肠道屏障功能，治疗以肠道菌群为纽带，形成“药-菌-人”三位一体的动态调节机制，从而使DKD患者达到人菌共存、正邪相安的平衡状态。

扶肾颗粒由本院经验复方扶肾方改进而成，由黄芪、当归、淫羊藿、陈皮、半夏、鬼箭羽、大黄、丹参组成，方中黄芪、当归补气生血，淫羊藿温肾壮阳，益气扶肾，陈皮、半夏健脾理气，和胃降浊，丹参、鬼箭羽、大黄逐瘀生新，通腑泄浊。诸药协同扶肾健脾、逐瘀生新、通腑降浊，正对DKD患者本虚标实之证。DKD中晚期患者出现肾功能的下降，毒素大量蓄积在肠道，形成微炎症环境，导致肠道黏膜水肿、胃肠道动力不足、免疫力下降、肠黏膜屏障受损，继而肠道功能紊乱。黄芪-丹参是中医治疗DKD的核心药对，在扶肾颗粒和肾消颗粒中均有体现。研究发现，黄芪-丹参可通过肠-肾轴调节肠道内环境，通过增加有益菌、抑制有害菌、提高紧密连接蛋白的表达来减少肠源性尿毒素的产生，修复肠道黏膜屏障，减少炎症及氧化应激反应。既往团队研究已证实，扶肾颗粒可通过增加肠黏膜血流、抑制微炎症状态、调节肠道微生态等途径改善肾功能衰竭患者的胃肠道功能，对肾脏具有确切的保护作用^[29-30]。

5 小结

DKD目前已成为全球性的公共卫生问题。DKD一旦进展至终末期肾病阶段，治疗及预后效果欠佳，故而联合应用疗效确切、安全可靠的中医药疗法成为医学研究的焦点。随着肠-肾轴学说的创立，探索中医药调节肠道微生态防治DKD的研究与日俱增。肠-肾轴理论的延伸揭示了DKD的发病过程与脾肾亏虚、肠腑功能失调密不可分。在治疗原则上，脾肾同调为先，旨在扶助正气以祛邪，顾护先后天之本；恢复肠腑功能为要，力求防治结合，维持肠道内环境稳态。在此理论指导下，以肾消颗粒、扶肾颗粒为代表的院内制剂，在治疗DKD方面疗效肯定，并取得部分验证。大量的文献资料也证明，中医药从脾肾论治DKD具有显著的疗效，其通过调节肠道菌群的作用机制探索也成为当前研究的热点。本研究从创新角度来详述肠-肾轴理论内涵，将脾、肠、肾三者关联起来，不仅将中医的脏腑学说与西医学的肠道微生态学说有机结合，还为今后诊治DKD提供了新的思路与方法。