2025, Vol. 45文章信息
- 巩祖妍, 李兆栋, 李典, 等.
- GONG Zuyan, LI Zhaodong, LI Dian, et al.
- 基于代谢组学探讨生脉胶囊对5-氟尿嘧啶化疗小鼠肝脏的保护作用和可能机制
- Metabolomic analysis of the protective effect and potential mechanism of Shengmai Capsules on the liver of mice undergoing 5-fluorouracil chemotherapy
- 天津中医药, 2025, 45(12): 1591-1597
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 45(12): 1591-1597
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.12.15
-
文章历史
- 收稿日期: 2025-06-30
2. 南开大学附属人民医院，天津 300121;
3. 天津市第三中心医院，天津 300170
化疗是临床肿瘤治疗的常用方法，然而化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时会对正常细胞产生毒性作用。肝脏作为药物代谢和转化的主要器官，对化疗损伤的反应尤为敏感[1-2]。中国约有8.34%的药物性肝损伤由抗肿瘤药物引起[3]。化疗药物导致肝脏受损的原因包括诱导氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡和坏死等多种机制，如奥沙利铂可通过诱导线粒体氧化损伤导致肝脏受损，而5-氟尿嘧啶（5-FU）可通过抑制胸苷酸合成酶干扰肝脏中脱氧核糖核酸（DNA）的合成，继而导致肝脏损伤[4-6]。化疗性肝损伤严重制约化疗效果，还可能导致肝功能衰竭和其他严重的并发症，危及患者生命，已成为临床肿瘤化疗中亟待解决的重要问题。
生脉类制剂是以传统名方生脉散（组方为红参、麦冬和五味子）为基础制成的各种现代制剂，包括生脉饮、生脉胶囊、生脉注射液和注射用益气复脉（冻干）注射剂等[7]。何锋辉等[8]报道了生脉注射液能够通过抗氧化和抗凋亡机制减轻大鼠酒精性肝损伤。在脓毒症急性肝损伤的临床研究中发现生脉注射液有效改善患者肝功能，减轻肝脏损伤[9-10]。在肺癌化疗的临床研究中发现，与单独使用胸腺五肽注射液相比，联合使用生脉注射液能够减少化疗所致的肝脏受损[11]。网状Meta分析研究表明，在非小细胞肺癌的治疗中，与常规化疗相比，生脉注射液联合治疗能更加有效地减轻化疗引起的肝功能损害[12]。临床研究将86例化疗性肝损伤患者分别进行常规治疗和生脉饮加味佐治，发现生脉饮加味佐治组对化疗性肝损伤的治疗有效率显著高于常规治疗组[13]。2020年发表的《生脉类注射剂临床应用中国专家共识》中推荐生脉类注射剂用于肿瘤的支持治疗和化疗辅助用药[14]。然而生脉类制剂在化疗性肝损伤中的作用机制尚不十分明确，本研究以口服的生脉胶囊为研究对象，通过组织形态学和血清学检测以及代谢组学分析考察生脉胶囊对5-FU化疗小鼠肝脏的保护作用和机制。
1 实验材料 1.1 实验动物30只雄性Balb/c小鼠，8周龄，体质量（22±2）g。购于北京华阜康生物科技股份有限公司，动物许可证编号：SCXK（京）2019-0008。饲养于天津中医药大学实验动物中心，温度22~26 ℃，湿度40%~70%，每日光照12 h，饲养期间动物自由饮水进食。本研究经天津中医药大学动物伦理委员会审查批准，批准号：TCM-LAEC2022131。
1.2 药物与试剂5-氟尿嘧啶（5-FU）购买自上海生工生物工程股份有限公司（NO. A100597），生脉胶囊购买自正大青春宝药业有限公司（国药准字Z33021036）。4%多聚甲醛、切片石蜡、中性树胶、苏木素染液、伊红染液购自北京索莱宝科技有限公司。丙氨酸氨基转移（ALT）检测试剂盒（C009-2-1）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）检测试剂盒（C010-2-1）购自南京建成生物工程研究所。
1.3 实验仪器正置显微镜（Nikon ECLIPSE CiL 357331），石蜡切片机（Leica，RM2235），精密可编程热风循环烘箱（立德泰勀科学仪器有限公司，LT-DBX-220F），电子天平（上海舜宇恒平科学仪器有限公司，FA2104），酶标仪（杭州奥盛仪器有限公司，FlexA-200），DEP-2150小型旋转蒸发仪（东京理化器材株式会所），超导核磁共振波谱仪（Bruker，AVANCEⅢ 600 NMR，德国）。
2 实验方法 2.1 动物分组与给药实验前适应性饲养7 d后，分成对照组（CTRL组，6只），化疗组（FU组，12只）和化疗联合生脉胶囊治疗组（FU+SM组，12只）。FU组和FU+SM组小鼠分别于第1~3天和第6~8天腹腔注射5-FU溶液（25 mg/kg小鼠体质量），每日1次，对照组小鼠于第1~3天和第6~8天腹腔注射等量相应溶剂。FU+SM组：灌胃生脉胶囊悬液（350 mg/kg小鼠体质量），每日1次，连续10 d；CTRL组和FU组灌胃等量蒸馏水，每日1次，连续10 d。
2.2 标本采集与处理小鼠第10天末次给药后不禁食，不限饮水，采用异氟烷麻醉小鼠，摘眼球取血后处死。取小鼠肝脏称质量，计算肝脏指数（肝脏指数=肝脏质量/体质量×100%）。取一部分肝脏组织固定于4%的多聚甲醛中，制作成石蜡切片，通过苏木精-伊红（HE）染色检测组织形态，一部分肝脏组织用于代谢组学分析。根据试剂盒的操作说明，检测小鼠血清中ALT和AST的活性。
2.3 代谢组学分析样品前处理将50 mg肝脏组织加入5倍量的生理盐水进行低温研磨至匀浆状态。取匀浆液100 μL，加入400 μL冰甲醇，涡旋10 min，14 000 r/min，离心10 min，取上清，氮吹干。加入500 μL含有内标四甲基硅烷（TSP）的重水缓冲盐溶液，涡旋离心后转移450 μL上清液至5 mm核磁管中进行分析。
2.4 NMR实验参数在Bruker ASCEND 600 MHz NMR仪上采用noseygppr1d脉冲序列采集1H-NMR谱，测定频率为600.13 MHz，温度25 ℃。采用预饱和方式压制溶剂峰，从而抑制溶剂信号的检测。预饱和水峰压制功率（PLW 9）为38.20 dB，中心激发频率（O1P）为δH 4.71 ppm。采样点数为64 k，采样时间（AQ）为1.704 s，谱宽（SW）为20 ppm，扫描次数（NS）为128次。内标为TSP，重水锁场。
2.5 代谢组学数据分析数据图谱预处理使用Topspin（V3.5）进行相位及基线调整﹑sTSP定标。1H-NMR数据处理采用MestReNova（version 9.0.1，Mestrelab Research，Santiagode Compostella，西班牙）处理，对齐谱图，剪掉TSP δH -0.10~0.10 ppm和水峰δH 4.75~4.90 ppm，自由感应衰变填充到64 k数据点，以0.002 ppm的积分段对化学位移δH 0.5~9.50 ppm区间分段积分。积分数据按总面积归一化后，得到包含化学位移和峰面积的二维矩阵，导入SIMCA-P 14.1（Umetrics，Sweden）软件，经Par标度化后进行多元统计分析。
2.6 数据分析方法 2.6.1 统计学分析通过SPSS 26.0软件进行数据处理，符合正态分布的数值使用单因素方差分析，多重比较采用Turkey’s test，不符合正态分布的数据使用非参数分析，多重比较采用Dunn’s test。使用GraphPad prism 9.0软件做图，以P < 0.05表示差异有统计学意义。
2.6.2 代谢组学数据分析用SIMCA软件对归一化后的代谢组学数据进行多元变量模式识别分析，依次采用主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA），凸显模型内各组间差异。根据OPLS-DA分析中第一主成分投影的变量重要性值（VIP）。通过VIP > 1.5且t检验中的P < 0.001作为阈值以筛选各组之间的差异代谢物。使用MetaboAnalyst软件对小鼠肝脏的差异代谢物进行代谢通路富集分析和KEGG信号通路分析。
3 实验结果 3.1 生脉胶囊对化疗小鼠体质量、肝质量与肝脏指数的调节作用实验过程中每日记录各组小鼠的体质量，相比于CTRL组、FU组小鼠的体质量从第8天开始显著下降，而FU+SM组小鼠的体质量在第9天和第10天明显高于FU组，表明生脉胶囊能够有效改善5-FU化疗导致的小鼠体质量下降（见图 1A）。处死小鼠后，称量小鼠肝脏质量并计算肝脏指数，发现与CTRL组相比，FU组的肝脏质量和肝脏指数明显下降，而FU+SM组的肝脏质量和肝脏指数显著高于FU组，提示生脉胶囊对5-FU化疗小鼠肝脏的保护作用（见图 1B和1C）。
|
| 注：与FU组比较，*P < 0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.000 1。 图 1 各组小鼠的体质量（A）、肝质量（B）和肝脏指数（C）比较 Fig. 1 Comparison of body weight(A), liver weight(B) and liver index(C) of mice in each group |
为探讨生脉胶囊对化疗小鼠肝脏的调节作用，检测各组小鼠血清中ALT和AST活性水平，结果显示，3组小鼠血清中ALT水平差异无统计学意义（见图 2A）。但FU组血清中AST水平显著高于CTRL组（P＜0.01），而与FU组相比，FU+SM组小鼠的血清AST水平明显下调（P＜0.05）（见图 2B）。这一结果表明生脉胶囊可能减少化疗所致的肝脏损伤。
|
| 注：与FU组比较，*P＜0.05，**P < 0.01。 图 2 各组小鼠血清中ALT（A）和AST（B）的活性比较 Fig. 2 Comparison of serum activities of ALT(A) and AST(B) of the mice in each group |
HE染色检测各组小鼠的肝脏组织，结果表明，与CTRL组小鼠相比，FU组和FU+SM组小鼠的肝脏并未显示出严重的病理改变，但FU组可见轻度水肿和嗜酸性样变，FU+SM组小鼠肝脏组织与FU组相比水肿和嗜酸性样变有所减轻（见图 3）。
|
| 注：×100，标尺200 μm；×200，标尺100 μm。箭头：①，嗜酸性样变；②，细胞水肿。 图 3 各组小鼠肝脏组织HE染色情况比较 Fig. 3 Comparison of HE staining of liver tissues of mice in each group |
选取3组小鼠的肝脏组织，通过核磁共振法（NMR）检测1H-NMR指纹图谱。使用SIMCA软件处理数据，进行主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA），见图 4。
|
| 图 4 PCA（A）和OPLS-DA（B）分析 Fig. 4 PCA(A) and OPLS-DA(B) analyses |
根据OPLS-DA分析中第一主成分投影的变量重要性值（VIP）。以VIP > 1.5且t检验中的P < 0.001作为阈值筛选CTRL组与FU组之间的差异代谢物以及FU+SM组和FU组的差异代谢物（见图 5）。CTRL组小鼠肝脏中甘油、阿拉伯糖醇、D-苏糖醇、赤藓糖醇和葡萄糖-1-磷酸水平高于FU组，3-苯基乳酸、腺嘌呤和苯丙氨酸水平则低于FU组。与FU组相比，FU+SM组牛磺酸、乳酸、谷氨酰胺、N-苯乙酰甘氨酸和褪黑素的水平升高。见表 1、表 2。
|
| 注：图A，CTRL组和FU组之间的差异代谢物：①，甘油；②，3-苯基乳酸；③，阿拉伯糖醇；④，D-苏糖醇；⑤，赤藓糖醇；⑥，葡萄糖-1-磷酸；⑦，腺嘌呤；⑧苯丙氨酸。图B，FU+SM组与FU组之间的差异代谢物；①，牛磺酸；②，谷氨酰胺；③，N-苯乙酰甘氨酸；④，褪黑素；⑤，乳酸。C，CTRL组；M，FU组；T，FU+SM组。 图 5 代谢物1H-NMR谱图 Fig. 5 1H-NMR spectrum of metabolites |
| 编号 | 代谢物 | 化学位移（ppm） | CTRL vs. FU | 变化倍数（倍） |
| 1 | 甘油 | 3.43（d），3.55（d），3.65（dd），3.85（m） | ↑ | 1.09 |
| 2 | 阿拉伯糖醇 | 3.62（dd），3.70（m），3.83（m），3.93（m） | ↑ | 1.38 |
| 3 | D-苏糖醇 | 3.60（m），3.68（m） | ↑ | 1.52 |
| 4 | 赤藓糖醇 | 3.60（m），3.70（m），3.79（m） | ↑ | 1.35 |
| 5 | 葡萄糖-1-磷酸 | 3.38（t），3.45（dd），3.75（m），3.88（m），5.45（m） | ↑ | 1.24 |
| 6 | 3-苯基乳酸 | 1.11（d），2.65（m），3.73（m） | ↓ | 0.74 |
| 7 | 腺嘌呤 | 8.02（s） | ↓ | 0.70 |
| 8 | 苯丙氨酸 | 3.10（dd），3.26（dd），3.98（t），7.40（m） | ↓ | 0.86 |
| 编号 | 代谢物 | 化学位移（ppm） | FU+SM vs. FU | 变化倍数（倍） |
| 1 | 牛磺酸 | 3.25（t），3.42（t） | ↑ | 1.10 |
| 2 | 谷氨酰胺 | 2.12（m），2.45（m），3.77（t） | ↑ | 1.59 |
| 3 | N-苯乙酰甘氨酸 | 3.67（t），7.35（m） | ↑ | 1.28 |
| 4 | 褪黑素 | 1.90（s），2.93（t），3.47（dd），3.88（s），6.90（m），7.20（m），7.42（m） | ↑ | 1.39 |
| 5 | 乳酸 | 1.31（d），4.10（dd） | ↑ | 1.11 |
使用MetaboAnalyst软件对3组小鼠肝脏的差异代谢物进行KEGG分析，以P < 0.05和[pathway impact] > 0.2为筛选条件，CTRL组与FU组的差异代谢物主要富集在芳香族氨基酸生物合成和苯丙氨酸代谢通路，FU+SM组和FU组的差异代谢物主要富集在牛磺酸和亚磺酸代谢通路上（见图 6）。同时对差异代谢物进行代谢通路的富集分析，CTRL组和FU组的差异代谢物主要富集在糖异生途径和半乳糖代谢途径，FU+SM组和FU组的差异代谢物主要富集在瓦尔堡效应和糖异生途径上（见图 7）。
|
| 图 6 CTRL组和FU组差异代谢物（A）以及FU+SM组和FU组差异代谢物（B）的KEGG分析 Fig. 6 KEGG analysis of differential metabolites between the CTRL and FU groups(A) and between the FU+SM and FU groups(B) |
|
| 图 7 CTRL组和FU组差异代谢物（A）以及FU+SM组和FU组差异代谢物（B）的代谢通路富集分析 Fig. 7 Metabolic pathway enrichment analysis of differential metabolites between the CTRL and FU groups(A) and between the FU+SM and FU groups(B) |
本研究发现，化疗联合生脉胶囊治疗与单纯5-FU化疗相比，能够显著改善小鼠体质量、肝质量和肝脏指数等指标，同时减轻了化疗小鼠肝脏组织的水肿和嗜酸性样变，降低了化疗小鼠血清中AST的活性。这些结果都表明生脉胶囊对化疗小鼠的肝脏具有一定的保护作用，可以减轻化疗药物导致的肝脏损伤。但本研究中存在不足，并未检测到化疗小鼠血清ALT水平的明显升高，推测可能与肝损伤的程度较轻有关，因为在化疗小鼠的肝脏HE染色中仅观察到轻度水肿和嗜酸性样变，并未出现明显的病理改变，后续的研究需要增加化疗的轮次以进一步进行检测。
为进一步考察生脉胶囊的作用机制，开展了基于核磁共振技术的代谢组学研究，发现生脉胶囊上调化疗小鼠肝脏中牛磺酸、谷氨酰胺、N-苯乙酰甘氨酸和褪黑素的水平。其中，牛磺酸和亚牛磺酸代谢通路是生脉胶囊治疗后差异代谢物富集的主要代谢通路。牛磺酸的肝脏保护作用已有大量报道，能够抵御外源化合物如衣霉素和黄曲霉素B1对肝脏的损伤，还能通过抗氧化作用和抗炎作用减轻Ⅱ型糖尿病导致的肝脏损伤[15-17]。此外，牛磺酸能够抑制5-FU化疗小鼠血清中ALT和AST活性的增加，并逆转5-FU对小鼠肝脏超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽含量的下调作用，表明其能够通过抗氧化作用干预5-FU化疗导致的小鼠肝损伤[18]。生脉胶囊由人参、麦冬和五味子组成，其中的一些活性成分可以调节化疗小鼠的牛磺酸代谢。人参皂苷是人参中的主要活性成分，其中人参皂苷Rg1能够上调小鼠血清中牛磺酸和甘露糖-6-磷酸的水平，进而治疗慢性疲劳综合征[19]。在人参皂苷Rc治疗小鼠动脉粥样硬化的研究中，发现其能够通过调节肠道菌群，上调小鼠粪便中牛磺酸的含量[20]。在阿尔茨海默病的研究中发现五味子多糖能够上调大鼠尿液中牛磺酸的含量[21]。这些研究提示人参皂苷和五味子多糖可能是生脉胶囊调节化疗小鼠牛磺酸代谢通路的关键活性成分。
谷氨酰胺和褪黑素也对肝脏具有保护作用。最近的研究也表明，谷氨酰胺能够通过影响脂类代谢和氧化应激防止高脂饮食诱导的代谢相关性脂肪性肝病，并且在烧伤性败血症中，谷氨酰胺也能通过维持能量供应和改善氧化还原平衡减轻肝脏损伤[22-23]。褪黑素对胆汁淤积性肝病和酒精性肝病都有缓解效果，并且能减轻黄曲霉素导致的肝脏损伤[24-26]。这些结果提示，生脉胶囊可能通过调节多种代谢物的水平减轻化疗药物导致的肝脏损伤。代谢通路富集和KEGG分析表明，3组小鼠肝脏的差异代谢物主要富集在糖代谢和氨基酸代谢通路上，表明调节营养物质代谢是生脉胶囊减轻化疗肝损伤的重要机制。
综上所述，生脉胶囊可能通过多种机制减轻化疗性肝损伤，但其有效成分筛选及深入的分子调节机制还有待于进一步探讨，这对于寻求化疗性肝损伤的中医药治疗方案具有重要意义。
| [1] |
RUIZDEPORRAS V, FIGOLS M, et al. Curcumin as a hepatoprotective agent against chemotherapy-induced liver injury[J]. Life Sciences, 2023, 332: 122119. DOI:10.1016/j.lfs.2023.122119 |
| [2] |
LU Y L, WU S M, XIANG B D, et al. Curcumin attenuates oxaliplatin-induced liver injury and oxidative stress by activating the Nrf2 pathway[J]. Drug Design, Development and Therapy, 2020, 14: 73-85. DOI:10.2147/DDDT.S224318 |
| [3] |
林彦馨, 刘艳辉, 董婧, 等. 1例伊立替康致结肠癌患者急性肝损伤的药学监护[J]. 中国药物警戒, 2024, 21(6): 693-696. |
| [4] |
于冬冬, 王建明, 韩乐, 等. "扶正益肝"针灸穴方基于肌醇需求酶1信号通路改善顺铂致小鼠肝损伤的机制[J]. 针刺研究, 2024, 49(7): 686-692. |
| [5] |
TATSUMI K, WADA H, HASEGAWA S, et al. Prediction for oxaliplatin-induced liver injury using patient-derived liver organoids[J]. Cancer Medicine, 2024, 13(3): e7042. DOI:10.1002/cam4.7042 |
| [6] |
王恒, 李梦奇, 李燊星, 等. 决明子总蒽醌提取物抗氟尿嘧啶致小鼠肝损伤的谱效关系[J]. 南方医科大学学报, 2023, 43(5): 825-831. |
| [7] |
张燕欣, 万梅绪, 李智, 等. 生脉类制剂调节血压作用的药理与临床研究概述[J]. 药物评价研究, 2020, 43(8): 1480-1488. |
| [8] |
何锋辉, 王超, 田如平, 等. 生脉注射液对酒精性肝损伤大鼠的治疗作用[J]. 遵义医学院学报, 2012, 35(1): 21-23. |
| [9] |
杨莉, 王玉华, 郏建臣, 等. 生脉注射液联合前列地尔对脓毒症急性肝损伤患者炎症反应及氧化应激水平的影响[J]. 热带医学杂志, 2021, 21(5): 637-640, 665. |
| [10] |
王欢, 刘曼曼, 徐红丰, 等. 生脉注射液治疗脓毒症相关肝损伤的临床疗效观察[J]. 临床医药文献电子杂志, 2017, 4(68): 13327-13329. |
| [11] |
周建军, 肖恺, 陈凤. 生脉注射液联合胸腺五肽注射液对肺癌化疗患者的临床疗效[J]. 当代医学, 2018, 24(12): 100-102. |
| [12] |
张芬芬. 基于网状Meta分析扶正类中药注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效及安全性评价[D]. 南昌: 江西中医药大学, 2024.
|
| [13] |
李明. 生脉饮加味佐治化疗性肝损伤恢复期疗效观察[J]. 中医临床研究, 2017, 9(9): 93-94. |
| [14] |
国家中医心血管病临床医学研究中心, 中国医师协会中西医结合医师分会, 《生脉类注射剂临床应用中国专家共识》编写组. 生脉类注射剂临床应用中国专家共识[J]. 中国中西医结合杂志, 2020, 40(12): 1430-1438. |
| [15] |
KIM S H, SEO H, KWON D, et al. Taurine ameliorates tunicamycin-Induced liver injury by disrupting the vicious cycle between oxidative stress and endoplasmic reticulum stress[J]. Life, 2022, 12(3): 354. DOI:10.3390/life12030354 |
| [16] |
WU G F, SAN J S, PANG H P, et al. Taurine attenuates AFB1-induced liver injury by alleviating oxidative stress and regulating mitochondria-mediated apoptosis[J]. Toxicon, 2022, 215: 17-27. DOI:10.1016/j.toxicon.2022.06.003 |
| [17] |
OUYANG G Y, WANG N N, TONG J H, et al. Alleviation of taurine on liver injury of type 2 diabetic rats by improving antioxidant and anti-inflammatory capacity[J]. Heliyon, 2024, 10(7): e28400. DOI:10.1016/j.heliyon.2024.e28400 |
| [18] |
FUKUNO S, NAGAI K, YOSHIDA S, et al. Taurine as a protective agent for 5-fluorouracil-induced hepatic damage related to oxidative stress[J]. Pharmazie, 2016, 71(9): 530-532. |
| [19] |
LEI C F, CHEN J X, HUANG Z, et al. Ginsenoside Rg1 can reverse fatigue behavior in CFS rats by regulating EGFR and affecting taurine and mannose 6-phosphate metabolism[J]. Frontiers in Pharmacology, 2023, 14: 1163638. DOI:10.3389/fphar.2023.1163638 |
| [20] |
XIE B, ZU X P, WANG Z C, et al. Ginsenoside Rc ameliorated atherosclerosis via regulating gut microbiota and fecal metabolites[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 990476. DOI:10.3389/fphar.2022.990476 |
| [21] |
LIU Y Y, LIU Z Y, WEI M Y, et al. Pharmacodynamic and urinary metabolomics studies on the mechanism of schisandra polysaccharide in the treatment of Alzheimer's disease[J]. Food & Function, 2019, 10(1): 432-447. |
| [22] |
ZHANG Y J, WANG Y L, LIAO X, et al. Glutamine prevents high-fat diet-induced hepatic lipid accumulation in mice by modulating lipolysis and oxidative stress[J]. Nutrition and Metabolism, 2024, 21(1): 12. DOI:10.1186/s12986-024-00784-1 |
| [23] |
YANG Y J, CHEN Q, FAN S J, et al. Glutamine sustains energy metabolism and alleviates liver injury in burn sepsis by promoting the assembly of mitochondrial HSP60-HSP10 complex via SIRT4 dependent protein deacetylation[J]. Redox Report, 2024, 29(1): 2312320. DOI:10.1080/13510002.2024.2312320 |
| [24] |
CHE Z D, SONG Y L, XU C F, et al. Melatonin alleviates alcoholic liver disease via EGFR-BRG1-TERT axis regulation[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13(1): 100-112. DOI:10.1016/j.apsb.2022.06.015 |
| [25] |
LIU X J, LI J Y, SHI M D, et al. Melatonin improves cholestatic liver disease via the gut-liver axis[J]. Journal of Pineal Research, 2024, 76(1): e12929. DOI:10.1111/jpi.12929 |
| [26] |
LIU S P, KANG W L, MAO X R, et al. Melatonin mitigates aflatoxin B1-induced liver injury via modulation of gut microbiota/intestinal FXR/liver TLR4 signaling axis in mice[J]. Journal of Pineal Research, 2022, 73(2): e12812. DOI:10.1111/jpi.12812 |
2. Nankai University Affiliated People's Hospital, Tianjin 300121, China;
3. The Third Central Hospital of Tianjin, Tianjin 300170, China