内皮细胞功能障碍（ECD）指的是内皮细胞因高脂血症、高血糖、情绪应激、衰老、低剪切应力、氧化应激、炎症、感染因素等的刺激，导致内皮细胞的正常功能表型发生变化，从而表现为血管舒张功能障碍、氧化应激、促炎状态和促血栓形成状态方面的改变^[1]。ECD参与心血管疾病的病理生理过程，是动脉粥样硬化（AS）发病机制中的关键早期事件，是AS发展的最初步骤和推动因素^[2]。冠心病常规二级预防药物如他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）类、β受体阻滞剂等均具改善ECD的作用，但只有极少数方法显示出长期的治疗效益^[3]。中药在治疗ECD方面因具有多靶点、多途径的优势，极具应用潜力。本研究对中医药干预ECD进行综述，旨在为改善血管功能干预AS进程提供参考。

1 内皮细胞功能障碍参与动脉粥样硬化的发生发展

人体内皮细胞（ECs）平均质量1.5 kg，表面积超过800 m²。血管内皮细胞位于血管的最内层，相邻内皮细胞间连接紧密，形成屏障，从而阻止血液中大分子物质的渗漏。血管内皮还能够产生250多种生物活性物质^[4]，帮助调节血管收缩与舒张，抑制血小板聚集、炎症反应、血管平滑肌细胞迁移与增殖、白细胞黏附，并发挥抗氧化作用^[5]。内皮功能受损会引发一系列的事件。首先，内皮细胞不能调节血管松弛或细胞氧化还原平衡，随后引发炎症反应，称为内皮激活^[6]。内皮激活后上调血管内皮细胞黏附分子（VCAM）、细胞间黏附分子（ICAM）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和其他趋化因子的表达，从而促进单核细胞的黏附和迁移^[7]。一旦驻留在内膜中，单核细胞就会获得巨噬细胞的特征，增加清道夫受体的表达，内化修饰的脂蛋白导致泡沫细胞的形成，这是AS发展的标志^[8]。泡沫细胞最终死亡，并在斑块中形成由凋亡和坏死的细胞、胆固醇晶体和其他细胞外基质组成的坏死核心。随着平滑肌细胞增殖和迁移，纤维帽在斑块顶部形成，斑块侵蚀或破裂后，受损的内皮细胞分泌的血栓形成因子如血管性血友病因子（vWF）和血栓素A₂（TXA₂）增加，抗血栓形成因子如肝素减少，导致动脉粥样硬化血栓形成和血流中断^[7-8]。

2 中医对内皮细胞功能障碍病因病机的认识

中医学无ECD病名，根据其临床症状、病理变化等，可归属于“脉痹”“胸痹”“眩晕”“中风”等范畴，其病位在脉，核心病机在于气血失调、痰瘀互结及脏腑功能失衡^[9]，其病因与内外环境相互作用密切相关。气血运行不畅是发病基础^[10]。《素问·脉要精微论》^[11]曰：“夫脉者，血之府也。”《灵枢·本脏》^[12]记载道：“经脉者，行血气而营阴阳。”若情志不遂或肝郁气滞可致气机阻滞，血液瘀阻，引发内皮缺血缺氧，与西医学中血流动力学异常、氧化应激等机制相呼应；而久病体虚或年老气衰则导致“气虚血瘀”，表现为血液推动无力、血管舒缩物质失衡，加速内皮损伤。痰浊与瘀血的胶结是关键病理环节。脾胃升清降浊，化生气血津液以充养脉道，若过食肥甘则脾胃斡旋之机被滞，湿热蕴脾，耗伐脾气，燔灼脾阴，中土健运无力，血少津亏，脉不得所养，糖脂敷布失常，痰浊不得散，脉络滞涩，类似现代研究中的脂质代谢紊乱，而痰瘀互阻进一步诱发血管炎症反应与促凝状态，形成恶性循环；《内经博议》^[13]曰“以木为德，故其体本柔和而升，以象春，以条达为性，而不可郁”，情志不遂，肝失疏泄，气血津液不行，痰浊瘀血内生，母病及子，日久营血痹阻心脉则胸中窒塞满闷；心主血脉，若心阴不足，则脉管舒缩无力，脉道迟缓，血液凝滞；肺朝百脉以辅心行血，若燥热煎灼肺金，或体虚年老，肺宣降失司，津液不得布散，血脉无法充养，故瘀血痰浊互结，脉道不畅。此外，外感热毒可致“热毒伤络”，增加内皮通透性及黏附分子表达，而情志内伤（焦虑、抑郁等）通过神经内分泌紊乱加剧内皮稳态失衡。综上所述，中医从“气血-脏腑-邪毒”整体观认识ECD，阐释了痰浊瘀血是脏腑气血功能异常的病理产物，两者相互胶结，附于脉络，破坏血管内环境稳态而共同为患的病机。

3 中药改善内皮细胞功能障碍的具体机制

中药化学成分丰富，作用靶点多样，可对ECD不同的机制进行干预治疗AS，通过调节血管舒缩、抗氧化、抗炎、提高内皮细胞修复能力等作用，实现调节血管结构与功能、维持血管稳态的治疗目标。

3.1 提高一氧化氮（NO）水平促进血管舒张

NO作为舒血管因子，可诱导平滑肌舒张，是维持血管舒张和收缩平衡的关键因素。此外，NO还具有多种抗AS作用，包括：1）抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化；2）抑制白细胞在血管内皮的黏附，并阻止其向血管壁迁移；3）抑制血管平滑肌细胞的增殖；4）当水平较低时，NO也可作为抗氧化剂，减缓芬顿反应，终止自由基链反应，抑制过氧化物酶和氧化酶的活性^[14]。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是NO产生的关键酶，eNOS解偶联合成超氧化物而不能合成NO，损害血管舒张功能^[15]。

葛根素是从葛根中提取的一种异黄酮，自发性高血压大鼠给药葛根素9周后，收缩压和舒张压降低，心率减低，机制研究表明eNOS是葛根素的关键作用靶点，活化的eNOS影响eNOS/NO/环磷酸鸟苷（cGMP）通路改善ECD^[16]。芒柄花素通过激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和蛋白激酶B（Akt）介导的eNOS/NO信号通路，显著促进人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的生长、增殖、迁移和成管^[17]。复方丹参方的联合活性成分人参皂苷Rg1-三七皂苷R1-原儿茶醛（RRP）每日1次腹腔注射，治疗8周降低ApoE^-/-小鼠的动脉粥样硬化面积和脂质水平，降低内皮素-1（ET-1）的浓度，增加eNOS含量，恢复前列环素I₂（PGI₂）和TXA₂之间的不平衡，改善内皮功能。研究表明，层流剪切力可以激活Piezo1来调节内皮细胞释放NO，从而影响局部血管张力并发挥抗AS作用^[18]。体外研究显示RRP显著修复暴露于低剪切应力的HUVEC形态，减少细胞过度增殖，增强迁移及成管活性；这一作用可能通过调节黏着斑激酶（FAK）-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt信号通路实现，Piezo1则是RRP治疗AS的潜在靶点^[19]。小陷胸加味汤改善冠心病痰热互结证患者的心绞痛症状和中医证候，提高NO水平，降低ET-1，进一步的实验表明20%小陷胸加味汤含药血清通过调控差异表达长链非编码RNA牛磺酸上调基因1抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路，减轻肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的内皮细胞损伤^[20]。双参宁心胶囊提高糖尿病冠脉微循环功能障碍小鼠的NO水平，改善内皮细胞功能和冠脉微循环，提高内皮细胞能量代谢。双参宁心胶囊有效成分丹酚酸A通过调控PI3K/AKT/AMPK/eNOS通路靶向内皮细胞糖酵解和功能，改善糖尿病冠脉微循环^[21]。中药提高NO水平促进血管舒张改善ECD列举见表 1。

3.2 抗氧化应激

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶、线粒体来源或黄嘌呤氧化酶产生的超氧化物可能与NO反应，从而导致过氧化亚硝酸盐（ONOO^-）的过度形成，ONOO^-可以通过造成直接结构损伤和进一步产生活性氧（ROS）来加速AS过程^[22]。超氧化物自由基和ONOO^-会氧化低密度脂蛋白胆固醇，激活核因子-κB（NF-κB）^[23]，诱导炎症。

橙皮素降低了高糖孵育HUVEC的丙二醛（MDA）、乳酸脱氢酶（LDH）水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，升高NO含量和NOS活性，提示橙皮素改善内皮依赖性舒张功能障碍的机制可能与抗氧化作用及增加NOS活性有关^[24]。黄芪甲苷Ⅳ以浓度依赖的方式显著增强了氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导HUVEC的细胞活力和迁移，抑制LDH释放、凋亡、ROS产生和NADPH氧化酶，增加核因子E2相关因子2（Nrf2）和血红素氧合酶1（HO-1）的mRNA表达，降低TNF-α和白细胞介素-6（IL-6）水平，提示黄芪甲苷Ⅳ通过Nrf2/HO-1通路减少氧化应激、炎症和细胞凋亡来预防ox-LDL诱导的内皮细胞损伤^[25]。高车前苷是丹参的主要类黄酮，具有抗炎和抗氧化作用。高车前苷及其衍生物二氢高车前苷抑制ox-LDL刺激的HUVEC和ApoE^-/-小鼠内皮细胞凋亡，降低ICAM-1和VCAM-1的水平，减轻ApoE^-/-小鼠AS的发展。机制研究表明，高车前苷和二氢高车前苷显著抑制了ox-LDL诱导HUVEC中ROS产生增加、ERK磷酸化和NF-κB核转位，激活Nrf2/HO-1抗氧化信号通路^[26]。雷公藤甲素是中药雷公藤的主要活性成分，以浓度依赖的方式抑制ox-LDL诱导HUVEC TNF-α、IL-6和MCP-1产生，ICAM-1、VCAM-1表达和单核细胞黏附。HUVEC暴露于ox-LDL后，8-异前列烷、MDA和超氧化物的浓度增加，雷公藤甲素预处理逆转了ox-LDL诱导的氧化应激效应，这表明雷公藤甲素的抗炎作用是通过减弱氧化应激诱导的NF-κB激活引起的信号级联来介导的^[27]。苦参皂苷D减少H₂O₂诱导的HUVEC的ROS水平，抑制线粒体膜电位的损伤，降低B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表达，增加Bcl-2的表达，抑制内皮细胞凋亡。给予高脂饮食ApoE^-/-小鼠灌胃苦参皂苷D 14周，小鼠肝脏和血管组织中抗氧化酶谷胱甘肽（GSH）、SOD和过氧化氢酶（CAT）的表达增加，血脂水平降低，肝脏脂质沉积和AS减轻，这揭示了苦参皂苷D通过抑制氧化应激诱导的内皮细胞凋亡信号通路抑制ApoE^-/-小鼠AS的发展^[28]。麝香心痛宁能够逆转HUVEC SOD、GSH的降低和肌酸激酶、LDH的增加，通过刺激细胞迁移、成管和激活血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和ERK1/2通路促进血管生成。临床研究发现麝香心痛宁减少了急性心肌缺血大鼠的梗死面积，抑制了PGI₂/TXA₂失衡，防止了动脉粥样硬化斑块破裂导致冠心病恶化^[29]。中药抗氧化应激改善ECD列举见表 2。

3.3 减轻炎症反应

内皮细胞在革兰氏阴性内毒素和其他病原体相关分子模式（PAMPs）、修饰的脂蛋白、其他损伤相关的分子模式（DAMPs）、细胞因子的作用下，其功能表型会发生剧烈变化，称为“内皮细胞Ⅱ型激活”^[1]，进而促进刺激交感神经系统的血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ 1型（AT1）受体、ox-LDL受体、黏附和迁移因子、促炎细胞因子、生长因子、纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达^{[1, 23]}，参与AS发展。

丹酚酸A是丹参中一种主要的水溶性酚酸。在链脲佐菌素诱导的糖尿病ApoE^-/-小鼠中，丹酚酸A减轻了动脉粥样硬化斑块的形成，显著预防了糖尿病动脉粥样硬化主动脉窦或暴露于高糖诱导的HUVEC NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）激活和细胞焦亡，该作用可能通过直接靶向M2型丙酮酸激酶（PKM2）实现^[30]。此外，丹参二萜醌类有效成分丹参新醌乙也可能通过抑制NF-κB/NLRP3信号通路从而减轻细胞焦亡^[31]。体内外实验表明，芍药提取物能够抑制单核细胞黏附、VCAM-1的表达、NF-κB信号传导以及TNFA和CCL2 mRNA表达的增强改善AS^[32]。人参皂苷Rb2干预miR-216a诱导的HUVEC 24 h，可减轻HUVEC衰老，减少单核细胞和内皮细胞黏附，逆转miR-216a对Smad3/IκBa通路表达的抑制作用从而减轻炎症^[33]。三七粉可能调控miR-370-3p/IRAK2/NF-κB，降低ox-LDL、sICAM、NO、sVCAM和vWF表达及血脂水平，从而改善内皮损伤^[34]。体内外实验结果表明，冠心平通过抑制MAPK/NF-κB通路的激活抑制炎症反应从而减轻内皮损伤、改善AS^[35]。给予冠状动脉微血管疾病模型大鼠灌胃天香丹4周，提高了大鼠的左心室射血分数，改善了病理结构，降低IL-1β、TNF-α、磷酸化核因子κB抑制蛋白α（p-IκBα）和p-p65的表达，增加Nrf2和HO-1的表达。天香丹增加LPS诱导的心脏微血管内皮细胞的存活率，其抗炎机制与Nrf2信号传导的激活有关^[36]。隔药饼灸干预AS易损斑块模型兔8周能够抑制RhoA/ROCK介导TNF-α/eNOS/NO信号通路保护血管内皮细胞功能以稳定斑块^[37]。中药减轻炎症改善ECD列举见表 3。

3.4 减轻内皮细胞凋亡

氧化苦参碱是苦参的主要成分之一，氧化苦参碱逆转了同型半胱氨酸（Hcy）诱导的凋亡相关生化变化，包括线粒体膜电位和Bcl-2/Bax蛋白比值降低，Caspase-9和Caspase-3蛋白表达增加，提高Akt和eNOS的磷酸化以及NO水平，表明氧化苦参碱通过调节线粒体依赖性凋亡和Akt/eNOS/NO信号通路预防Hcy诱导的内皮损伤^[38]。黄芩素是从黄芩根中提取的一种黄酮类化合物，研究发现黄芩素抑制内皮细胞炎症反应和凋亡，黄芩素抑制了脂多糖（LPS）诱导HUVEC的白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、TNF-α和MCP-1的上调，提高Bcl-2的蛋白表达水平，降低了Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表达水平，这通过抑制Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路实现^[39]。人参皂苷化合物K亦可能通过抑制NF-κB、p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）MAPK信号通路预防ox-LDL诱导的HUVEC炎症和凋亡^[40]。三七皂苷Fc通过抑制凋亡和促进增殖以及减少内皮细胞产生促炎细胞因子来保护大鼠主动脉内皮细胞免受高血糖诱导的损伤，此外三七皂苷Fc可以阻止高血糖诱导的内皮细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）的下调，这表明三七皂苷Fc对高糖诱导的内皮细胞损伤具有预防作用，其机制部分通过PPARγ介导的通路实现^[41]。复方贞术调脂胶囊显著降低了糖尿病相关性冠心病小型猪糖脂代谢紊乱，减轻了冠状动脉狭窄和心肌损伤，改善了高糖诱导的HUVEC的损伤和高迁移活性。进一步研究提示复方贞术调脂胶囊通过调节炎症、减轻细胞凋亡和抑制冠状动脉内皮细胞间充质转化改善AS，从而预防糖尿病相关性冠心病^[42]。中药减轻内皮细胞凋亡改善ECD列举见表 4。

3.5 提高内皮祖细胞数量和功能

未成熟的循环内皮祖细胞（EPCs）具有较强的增殖和分化为成熟内皮细胞的能力，是修复血管内皮的主要力量^[43]。通过EPCs介导的血管修复包括几个不同的过程：EPCs从起源器官（骨髓、脾脏、肝脏、脂肪等）动员，在血液中循环，归巢到受损内皮的地方，最后进一步分化和成熟。此外，它们还合成和分泌血管生成细胞因子和生长因子，促进已经存在的成熟内皮细胞的复制^[44]。EPCs数量的增加已被证明与冠状动脉疾病侧支循环的形成增加和内皮血管舒张功能的恢复有关，EPCs数量的减少可能导致内皮修复不足和AS的进展，进一步导致EPCs耗竭和AS的永久化^[45]。

丹参素是中药丹参的水溶性活性成分。Guan等^[46]探讨了丹参素对高糖环境下体外培养的大鼠EPCs功能的影响，结果显示丹参素降低了EPCs的凋亡和LDH释放，促进成管、NO的产生，提高p-AKT/AKT和p-eNOS/eNOS的比值，表明丹参素通过AKT/eNOS途径保护EPCs免受高糖诱导的功能障碍。ECD是血管衰老的体现之一，构建血管老化小鼠模型及体外诱导的EPCs衰老模型，人参、三七、川芎提取物的干预延缓小鼠主动脉衰老，改善EPCs的衰老、功能和线粒体融合-分裂动态平衡的变化，进一步研究揭示人参、三七、川芎提取物可以通过调控AMPK通路抑制Drp1介导的线粒体分裂进而延缓EPCs的衰老。通过人参、三七、川芎提取物体外干预自体EPCs的研究发现，EPCs自体移植能改善血管老化，而人参、三七、川芎提取物的体外干预能够促进移植的疗效^[47]。藤菔降压方及其有效成分可能通过上调SIRT3促进SOD2去乙酰化，减轻EPCs氧化应激损伤及细胞凋亡，改善EPCs线粒体功能，促进EPCs动员并归巢，增加血管中EPCs数量，从而保护血管内皮、降低血压^[48]。相较于单纯使用中药或西药治疗，补阳还五汤联合他汀类药物更能提高急性心肌梗死大鼠外周血EPCs计数，并改善其增殖、迁移及黏附能力^[49]。此外，补阳还五汤可通过增加外周EPCs的数量、调节EPCs的分泌功能促进冠脉球囊损伤模型猪支架早期内皮化^[50]。PI3K/Akt通路参与调节EPCs的诸多功能，包括增殖、分化、动员、迁移、归巢和凋亡。健脾补肾活血方可调控PI3K/Akt信号通路提高大鼠骨髓源EPCs增殖、迁移及成管能力^[51]。中药提高内皮祖细胞数量和功能改善ECD列举见表 5。

4 讨论与展望

ECD先于显性血管疾病的临床表现，可作为心血管事件及死亡的独立预测因子。干预ECD提供了更早期治疗AS的思路。中医药具有多靶点、多途径的治疗优势，可能通过提高NO水平及其生物利用度、抗氧化应激和炎症、降低细胞凋亡、改善EPCs数量和功能等干预ECD。但中医药治疗ECD也存在一定局限性：1）目前大多数实验研究仍停留在中药干预诱导的细胞模型和动物模型的水平上，缺少临床试验来进一步验证在人体中的效果和安全性^[52]。2）中药改善ECD的具体分子机制目前尚不完全明确，在基因与分子水平开展深入研究，对于系统阐明中药改善ECD的有效性及科学内涵具有重要意义。3）由于中药成分多样、作用机制复杂，如何采用现代技术有效、合理地去体现中药整体的、辨证的，特异性的理念，同时又兼备药品质控技术应具备的可操作、稳定、准确的特征，是制约中药质控体系发展的瓶颈^[53]。

综上所述，中医药通过多靶点调节、整体治疗作用在ECD治疗中具有独特价值，但其机制复杂性、临床证据不足及中药质量控制问题仍需突破，未来需结合网络药理学、蛋白质组学等现代技术深化机制研究，同时推进高质量临床试验，以推动中医药的现代化应用。现代技术赋能使传统疗法突破发展瓶颈，两者的深度融合将开创ECD治疗新范式。