糖尿病是由于胰岛素绝对或相对分泌不足，或外周组织对胰岛素抵抗引起的以血糖持久升高为特征的代谢紊乱综合征。该病典型临床表现为“三多一少”，即多饮、多食、多尿及体质量下降，病情严重时可引发急性代谢紊乱。如若治疗不当或病程发展甚至恶化可引起心脏、神经、血管等多系统组织发生慢性进行性病变，甚至导致脏腑功能衰竭，严重危害患者生活质量。中医学将糖尿病归属于“消渴”“脾瘅”范畴，乌梅丸是厥阴病的主方，具有疏肝理脾，平调寒热的功效，《黄帝内经》中就有记载消渴病从厥阴论治。近年来，乌梅丸及其加减方在糖尿病及其并发症的治疗中表现出较好的优势以及良好的治疗效果，在临床上得到了广泛使用，显示出其重要的临床应用价值。现将乌梅丸加减治疗糖尿病及其并发症的临床应用和基础研究进行综述，以期为乌梅丸的深入研究及推广应用提供参考。

1 消渴与厥阴关系

传统中医理论认为消渴责之肺脾肾三脏，基本病机为阴津亏虚、燥热偏盛。然而，随着对消渴认识的不断深化，医家们发现消渴日久，变证百出，导致机体寒热错杂，阴阳失调，病机复杂，仅用传统三消体系难以解释诸多临床表现^[1]。关于从厥阴论治消渴自古有之，《灵枢·本脏》篇中有“肝脆则善病消瘅”的论述，最早提出糖尿病与厥阴肝的关系，《伤寒论》厥阴病提纲将“消渴”列为首要症状，进一步证实了两者的密切关联。清代医家尤怡^[2]在《金匮要略·心典》中阐释：“夫厥阴风木之气，能生阳火而烁阴津，津虚火实，脏燥无液，求救于水，则为消渴。”黄元御^[3]在《四圣心源》中明确表明“消渴者，足厥阴之病也”，并提出“消渴之病，独责肝木而不责肺金”的诊治观点。郑钦安^[4]在《医理真传》进一步阐述：“消证生于厥阴风木主气，盖以厥阴下水而上火，风火相煽，故生消渴诸症。”《叶天士医学全书》也记载“心境愁郁内火自燃乃消症大病”，均提示厥阴郁火消灼津液是消渴发生的重要因素。现代医家亦广泛从调节厥阴肝木的角度探讨糖尿病的治疗。伤寒大家刘渡舟^[5]认为，上热下寒型糖尿病的基本病机为“厥阴疏泄不利，气机失调，中焦不能沟通上下，阴阳气不相顺接”，并认为乌梅丸调和寒热，恰符该型糖尿病病机。现代中医刘力红^[6]提出“糖尿病应从厥阴立论”，他认为糖的代谢和利用障碍实为木少而土散，流失入水所致，病根在厥阴，建议从木（肝）和土（脾胃）入手，通过调达木气来制化土气的壅滞，恢复土气的正常运化，即以酸克甘，也推荐将乌梅丸作为治疗糖尿病的基础方。另有学者^[7]在“厥阴消渴”学说的基础上，结合西医学肠——肝轴理论，创新性提出“肠热肝寒，厥阴枢机不利”是2型糖尿病的主要病机，并应用乌梅丸加减方治疗2型糖尿病患者取得了满意疗效。此外，现代相关研究也表明^[8]，从肝论治类方药在降低血糖、提高胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗、调节血脂、改变血流变水平等方面临床疗效较好。综上表明不论是足厥阴肝经还是肝脏本身，都在消渴的发病中起着不可忽视的作用。

纵观古今医家观点，从厥阴论治消渴未乏精论，肝失疏泄，郁而化火，伤津耗气，便可见气阴亏虚、气机失调、痰热瘀滞等一系列病理变化，久之寒热虚实错杂，影响涉及肺脾、胃肠、肾等多脏腑功能，最终会致使多种糖尿病并发症的局面，治疗上从厥阴肝木入手，使用乌梅丸类方以缓肝调中、滋阴泻热，符合该病病机规律，具有坚实的理论及临床基础。

2 乌梅丸的证治特点

乌梅丸由张仲景创立，组成包括乌梅、制附子、细辛、干姜、黄连、当归、蜀椒、桂枝、人参、黄柏，全方集酸苦甘辛、大寒大热于一体，具有“辛开苦降，气血双调，温清并举，补泻兼施”的配伍特点，组方精妙，既遵《黄帝内经》“气味辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴”，“治厥阴之客，以辛补之，以酸泻之，以甘缓之”的基础理论，又符仲景“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的治疗原则，诸药同用，共奏护肝健脾、调和阴阳之功。该方首见于《伤寒论》厥阴篇及《金匮要略》中“趺蹶手指肿转筋狐疝蛔虫病脉证治”篇，书中用于治疗胃热肠寒所致蛔厥、下利，历代诸多医家多将乌梅丸视为治疗蛔厥的专方，后世中医名著如《汤头歌诀》《医方集解》以及现行的方剂学教材亦将其归类于驱虫剂，却忽视了其作为厥阴病主方的核心意义。正如柯韵伯^[9]所言“仲景此方，本为厥阴诸证之法，叔和编于吐蛔条下，令人不知有厥阴之主方。观其用药，与诸症符合，岂止吐蛔一症耶”，并在《伤寒来苏集》中进一步解释：“太阴以理中丸为主，厥阴以乌梅丸为主。”吴鞠通有“乌梅丸寒热刚柔同用，为治厥阴、防少阳、护阳明之全剂”的论断，陈修园则视乌梅丸为补虚方，体现了培土升木治法，能够补肝体、温肝用^[10]。叶天士提出泄肝安胃是乌梅丸的治疗原则，他灵活化裁乌梅丸，广泛用于肝胃不和、胃阳衰弱、肝风内动以及厥阴病寒热错杂和暑热伤阴所致的多种病证^[9]。此外，胡希恕、黄煌等中医大家的经验表明，患者下半夜丑时至卯时出现寒热错杂相关症状或症状加重，也是使用乌梅丸的重要指征之一，进一步扩展了其临床应用范围^[11]。《医宗金鉴》^[4]记载：“厥阴者，阴尽阳生之脏，与少阳表里者也。邪主其经，从阴化寒，从阳化热，故其为病阴阳错杂，寒热混淆也。”可见厥阴病是因肝失疏泄，脾胃虚弱，土壅木郁，气机逆乱，阴阳气不相顺接，水火运行失常形成的寒热虚实夹杂之证。现代多位学者总结认为^[12]，乌梅丸主要针对厥阴病，而非仅限于蛔厥，只要严格把握“寒热虚实错杂”的病机和临床表现，乌梅丸及其加减方可用于内外妇儿各科病证的治疗。

3 乌梅丸治疗糖尿病的临床应用 3.1 对临床症状的改善

厥阴是人体阳气潜藏、平调气机之所在，糖尿病从厥阴论治多为上热下寒证，邪气侵犯厥阴时，若从热化，则会导致肺胃受热，津液受损，表现为口干多饮、食欲旺盛；若从寒化，则会损伤脾肾的阳气，导致泄泻和多尿，治疗应以补虚泻实，平调寒热为主。乌梅丸以其清热而不伤阳、通阳而不助热的特性，从整体调节阴阳平衡，进而改善患者状态，提升临床疗效。临床研究证实^[13-15]，乌梅丸加减汤剂用于寒热错杂型糖尿病患者，不仅能有效改善失眠多梦，头晕心烦，怕热多汗，腹泻水肿等临床症状，还能使糖耐量、尿糖等指标恢复正常，显著改善预后且具有较高的安全性。

3.2 对糖脂水平的调节

黄薇瑾等^[16]对乌梅丸治疗2型糖尿病的有效性进行了系统评价与Meta分析，结果表明，单用乌梅丸或是联合西药治疗总有效率均优于对照组，能更好地降低患者身体质量指数（BMI）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hBG）和糖化血红蛋白（HbA1c），与改善患者糖代谢、脂代谢、提高临床疗效有显著相关性。李树芳^[17]将寒热错杂型糖尿病患者随机分为常规西药降糖的对照组和联合乌梅丸加减汤剂的治疗组，连续观察12周，结果显示治疗组在改善临床症状、三酰甘油、低密度脂蛋白和HbA1c等方面表现更佳，总有效率为93%，提示该方具有较好地改善糖脂代谢作用，有助于控制病情进展。此外，王高雷^[18]用减味乌梅丸颗粒联合胰岛素治疗2型糖尿病发现，减味乌梅丸颗粒有助于强化胰岛素的降糖作用，且能减少低血糖事件的发生率。另有研究人员将乌梅丸加减汤剂与针灸联合治疗寒热错杂型糖尿病患者，发现患者的症状、血糖、血脂改善效果更加明显^[19]。高悉航等^[20]认为糖尿病黎明现象与厥阴肝有密切联系，并通过临床观察得出乌梅丸汤剂治疗糖尿病黎明现象的效果优于西医疗法的结论。

3.3 对胰岛功能的影响

谢更钟等^[21]将加减乌梅丸颗粒联合盐酸二甲双胍治疗上热下寒型2型糖尿病患者，发现联合治疗组患者血糖、HbA1c均显著低于单用胰岛素治疗的对照组，并且较好地改善血浆胰岛素水平（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），总有效率为93.3%。肥胖会增加2型糖尿病发生风险，其病理基础可能与胰岛素抵抗有关。刘佳迪^[10]运用乌梅丸加减颗粒治疗痰热内蕴型肥胖2型糖尿病患者，结果显示治疗组总有效率为93.3%，治疗后患者症状、HbA1c、BMI均得到明显改善。另有学者^[22-24]通过临床观察发现，乌梅丸汤剂联合八珍汤在降低气阴两虚挟痰瘀证的肥胖2型糖尿病的血糖及血脂水平、BMI和强化基础用药方面表现出更优的效果，具有推广应用价值。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽1类似物，可诱导胰岛β细胞增殖和分化，有效改善胰岛素功能^[25]。张鹏等^[26]使用乌梅丸药联合利拉鲁肽治疗40例血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者，发现乌梅丸药联合利拉鲁肽后可发挥协同作用，进一步控制患者病情，临床总有效率为92.50%。

4 乌梅丸治疗糖尿病的基础研究

研究表明，肠道菌群失调是糖尿病发生与发展的重要病理因素，其机制涉及短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BA）和内毒素等多种学说^[27]。聂可馨等^[28]为探讨乌梅丸对肥胖小鼠肠道菌群结构的影响，采用高通量基因测序技术检测小鼠粪便，发现乌梅丸悬浮液能显著改变门、属、种等水平上的菌群丰度，使肠道菌群结构和多样性趋于正常化。周国佩等^[29]以2型糖尿病大鼠为模型，研究乌梅丸对2型糖尿病大鼠肠道菌群、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、SCFAs及血糖的作用，结果显示，与对照组相比，乌梅丸浓缩液治疗组中厚壁菌门和乳酸菌等有益菌数量增加，而梭菌属和拟杆菌门等有害菌数量减少，同时FBG和TNF-α水平下降，SCFAs含量上升，证明乌梅丸可通过调节2型糖尿病大鼠肠道菌群平衡，降低炎症水平，增加短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）含量的方式下调血糖，实现2型糖尿病的防治。吴帆的研究亦证明了这一点，并通过对比治疗前后大鼠胰腺苏木精-伊红（HE）染色结果，发现乌梅丸可显著改善胰腺病理损伤^[30]。此外，核转录因子-κB（NF-κB）作为炎症因子释放的关键调控因子，其信号转导通路的激活会诱导产生大量内毒素，进而损伤胰岛β细胞，加速胰岛素抵抗的发生^[31]。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肽类激素，能够增强胰岛素的活性并抑制葡萄糖的产生。动物研究显示^[32]，乌梅丸浓缩液可明显改善2型糖尿病大鼠糖脂代谢水平，其机制可能与调控NF-κB表达以抑制炎症反应，上调GLP-1水平以增强肠黏膜屏障保护有关。另外，李井彬^[33]运用加减乌梅丸浓缩液治疗2型糖尿病模型大鼠，检测治疗前后大鼠口服葡萄糖耐量实验（OGTT）、空腹FINS、HOMA-IR的变化，并使用Western blot和逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测肝脏、骨骼肌、脂肪组织中AMP蛋白激酶（AMPK）、胰岛素受体（Insr）、胰岛素受体底物-1（Irs-1）、葡萄糖转运体-4（Glut-4）及mRNA表达水平，证实了加减乌梅丸浓缩液能够有效改善大鼠的胰岛素抵抗，提高靶组织细胞对葡萄糖的摄取，其机制与上调胰岛素信号转导通路上的AMPK、Insr、Irs-1、Glut-4等关键位点表达量有关。

在单药成分方面，张君成等^[34]发现乌梅中的苹果酸和枸橼酸成分可以提高细胞膜上的葡萄糖转运子（Glut-4）的表达及活性、加快细胞对葡萄糖的吸收和利用、抑制肝脏糖异生和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）、激活胰岛素信号通路进而提高胰岛素敏感性。研究显示，黄连和黄柏共同的主要化学成分小檗碱能够增强胰岛素受体的表达，刺激胰岛素分泌，调节肠道菌群，减少肠道对葡萄糖的吸收，发挥降血糖的作用^[35]。黄连、干姜作为仝小林院士推荐的七大降糖经验药对之一，两者均能通过影响线粒体功能减轻胰岛素抵抗，合用则能协同增强降糖调脂效果^[36]。人参的有效活性成分人参皂苷能减轻炎症反应，改善胰岛细胞损伤^[37]。当归的主要成分当归多糖则能改善胰岛素抵抗并增加肝糖原含量^[38]。桂枝中的肉桂醛通过减少自由基产生和抗氧化应激反应，保护胰岛细胞线粒体功能^[39]。细辛提取物能够降低糖尿病患者血糖，并改善微循环和血流变情况^[40]。综上所述，乌梅丸可通过调节肠道菌群结构、调控相关蛋白表达、改善胰岛细胞功能、提高组织对葡萄糖的摄取与利用等多方面综合作用，有效控制糖尿病。

5 乌梅丸治疗糖尿病并发症

糖尿病并发症复杂多样，但临床表现以寒热错杂为主，病机核心不离本虚标实。疾病初期，阴虚占据主导地位，日久耗气伤血，气阴两虚逐渐显现，严重时阴损及阳，影响脾胃的阳气，导致肝木横逆犯脾，这种由虚转实的过程，伴随着气机不畅和升降失济，表现为腹泻、便秘等胃肠不适。长期如此，湿热痰瘀等多种病理因素逐渐产生，阻滞脉络，筋脉失养，最终引发大中小血管及神经病变。乌梅丸不仅在糖尿病治疗上有重要价值，在糖尿病胃轻瘫、糖尿病肾病、周围神经病变等多种并发症中也有较好的疗效。

5.1 糖尿病胃轻瘫

糖尿病胃轻瘫是一种以胃动力障碍、排空延迟、恶呕腹胀等上消化道症状为主要特征的糖尿病胃肠神经病变，目前西医学认为其发病机制主要与血清胃肠激素异常、代谢紊乱及幽门螺杆菌感染有关。苏嘉楠等^[41]基于“脾胃气机升降”理论，对5种经典中医方剂治疗糖尿病胃轻瘫进行了Meta分析，总结发现乌梅丸在改善FBG和提高胃排空率方面效果最为突出，且不良反应发生率较低。有学者^[42-43]采用乌梅丸加减汤剂治疗糖尿病胃轻瘫患者，经过4周观察，发现患者临床症状、胃排空率及胃电图指标均得到明显改善，总有效率分别为90.2%、87.84%，均优于口服莫沙必利片或红霉素肠溶片的对照组。另有学者^[44]在常规控制FBG和口服胃动力药基础上，联合乌梅丸加减汤剂治疗糖尿病胃轻瘫患者，结果显示该方法在改善中医症状积分、炎症因子及胃排空时间方面效果更为显著，进一步证实了该方能够促进恢复糖尿病胃轻瘫胃肠运动功能的良好疗效。此外，现代药理学研究显示^[45]，乌梅丸改善糖尿病胃轻瘫的潜在机制可能与提高体内生长抑素和降低血浆内皮素、胃泌素和胃动素水平有关。进一步的动物实验研究表明^[46]，乌梅丸全方药效优于各拆方，机制可能与酸苦甘辛四种药味协同配伍增效，且主要通过酸味药和苦味药调节核因子红细胞系2相关因子2（NRF2）与胃窦组织中Kelch样ECH关联蛋白1（Keap-1）通路进而改善氧化应激损伤有关。

5.2 糖尿病肠病

糖尿病肠病是糖尿病的常见并发症之一，其典型临床表现包括间歇性、顽固性的水样泻或脂肪泻，常伴有腹胀，偶有腹痛，腹泻与便秘可交替出现，且大便常规及细菌培养通常为阴性。研究表明，糖尿病肠病的发生与糖尿病引起的胃肠壁结构重构、神经元数量及结构改变、神经内分泌肽分泌减少以及肠道微血管障碍密切有关，高血糖介导的氧化应激和炎症反应被认为是糖尿病肠病的重要病理损伤机制^[47]。从中医角度来看，糖尿病肠病是由于木旺乘土，寒热错杂所致，在治疗上应从温肠固涩、柔肝清热燥湿入手。有学者^[48]在常规降糖基础上，联合乌梅丸汤剂治疗糖尿病肠病患者，腹痛者加用白芍、沉香、延胡索，泻下夹血者加用丹参、仙鹤草、地榆炭，经过2周的治疗，患者大便次数及性状恢复时间均得到明显改善，治疗总有效率分别为97.5%、93.3%，明显优于口服双歧杆菌四联活菌片或思密达颗粒的治疗效果，提示乌梅丸治疗糖尿病肠病具有重要的临床意义。此外，王淑静^[49]和杨月花^[50]分别临床应用乌梅丸加减汤剂治疗糖尿病性腹泻和糖尿病便秘患者，均得到满意疗效和良好的预后。许宗颖等^[51]基于网络药理学探讨了乌梅丸治疗糖尿病肠病的作用机制，发现乌梅丸可能从肠道免疫平衡、胃肠壁结构重构、肠道微血管障碍和神经元活性等方面发挥协同作用，从而减轻糖尿病肠病的损伤。

5.3 糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变是一种常见的糖尿病慢性并发症，其主要表现为下肢远端的感觉及运动异常，如麻木、疼痛、发凉及乏力等症状，常呈对称性分布。在疾病的终末期患者可能会出现足部溃疡和坏疽，这些是导致糖尿病患者截肢甚至死亡的主要原因。糖尿病周围神经病变的发病机制尚未完全明确，目前普遍认为与长期高血糖引起的代谢紊乱、氧化应激导致的神经细胞受损缺血及血管内皮损伤，进而影响血运有关^[52]。有学者^[53]采用乌梅丸加减汤剂治疗上热下寒型糖尿病周围神经病变患者，结果发现乌梅丸加减汤剂降低糖尿病周围神经病变患者的症状积分、血糖相关指标、神经传导速度及震动感觉阈值水平（VPT）的效果均优于单纯使用甲钴胺，提示该方能够促进神经功能的恢复，缩短疾病进程。另有研究表明^[54-55]，将乌梅丸汤剂与吴茱萸穴位贴敷、伸筋泡脚方等中药熏洗疗法联合使用，患者临床症状及神经电生理状况的疗效得到进一步提高。同时，临床实践也证实，乌梅丸加减汤剂治疗DPN患者不仅安全有效，而且能够明显缓解神经病变的症状^[56-57]。此外，雷帕霉素靶蛋白作为一种参与脂多糖诱导的与神经炎症反应的有害作用物质，乌梅丸能够下调其活性起到保护神经生长因子的作用^[58]。

5.4 糖尿病下肢血管病变

糖尿病下肢血管病变属于糖尿病的慢性并发症之一，临床以下肢发凉，麻木伴静息痛，间歇性跛行，色素沉着，动脉搏动减弱或消失，甚至肌肉萎缩及坏疽等为主要特征。目前主流观点认为，糖尿病下肢血管病变的发病机制涉及高血糖环境下导致的血管内皮细胞受损、脂质代谢紊乱、血液流变学异常、反复炎症及氧化应激反应等^[59]。中医典籍中论述颇多的“血痹”“脱疽”在临床表现上与本病有诸多的相似之处。刘晓瑞等^[60]认为糖尿病下肢血管病变的病机属于上热下寒，上热主要由阴虚燥热和肝郁化火引起，下寒则是久病导致的阳虚寒凝及瘀血阻滞脉道，并主张采用乌梅丸进行治疗。高雅楠^[61]选取64例糖尿病下肢血管病变患者，随机分为接受阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙片治疗的对照组和在对照组基础上加用乌梅丸加减汤剂的治疗组，经过12周的治疗，观察组在改善症状、双下肢血管超声积分、血糖和血脂水平、血浆纤维蛋白原以及踝肱指数方面均优于对照组，表明乌梅丸加减汤剂治疗糖尿病下肢血管病变确有临床意义，值得进一步研究和推广。

5.5 糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是导致终末期肾衰竭的常见原因。糖尿病肾病的发病机制复杂多样，目前主要认为与炎症因子、氧化应激、微RNAs、晚期糖基化终产物等病理因素相互作用有关^[62]。现代中医理论认为糖尿病肾病的病机总属本虚标实，王茂泓教授^[63]运用六经辨证论治糖尿病肾病，认为早期阶段（Ⅲ期）多为厥阴风消证，水寒土湿木郁，郁而化风，风性主动，临床表现为大量泡沫尿、尿微量白蛋白轻度异常，主张这一阶段使用乌梅丸加减治疗，在其55例患者的165诊次中使用频率最高，占比27.9%。另有学者在长期的临床实践中总结发现^[64-65]，对于寒热虚实错杂的糖尿病肾病患者，采用乌梅丸加减汤剂治疗可以有效缓解水肿、乏力等症状，并显著改善尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量等实验指标，疗效确切。此外，有动物实验表明^[66]，加味乌梅丸可以明显改善糖尿病肾病小鼠模型血糖、血脂、肾功能等指标，且通过调节磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）信号通路促进降低体内炎症反应及脂肪沉积，从而预防和治疗糖尿病肾病中的肾组织纤维化。

6 结语

糖尿病作为一种多发病和难治病，其发病率不断上升，并且趋向于年轻化，随着病程的发展，并发症的出现时间也随之提前，成为糖尿病患者死亡和残疾的主要原因。面对这一严峻挑战，历代中医在消渴病的治疗上积累了丰富的经验，对病因病机的认识也在不断探索中逐渐完善。许多医家认为消渴病与厥阴密切相关，从厥阴病角度治疗本病及其并发症是可行的。多项研究表明，临床实践中将厥阴病主方乌梅丸应用于本病及其并发症的治疗，不仅能显著改善临床症状，还能明显降低FBG等糖尿病疗效评价指标，展现出一定的优势。此外，乌梅丸可与其他治疗手段联合使用，根据“寒热错杂”的病机和病情变化，适时采用中西医、内外治相结合的治疗策略，疗效确切，为糖尿病及其并发症的治疗提供了新的思路和方法，值得推广。然而，目前研究缺乏统一的临床疗效评判标准，部分作用机制尚不清晰，基因水平上的研究尚少。因此，希望在未来的研究中，能够基于多中心、多样本、随机双盲的资料，加强论证力度和依据，进行更多关于乌梅丸治疗糖尿病及其并发症的临床及实验研究，为乌梅丸的临床应用提供更多可靠依据，进一步促进中西医结合治疗，实现优势互补，为临床治疗提供更加安全有效的方案。