肠易激综合征（IBS）是一种临床常见的功能性肠病，以排便相关或伴有排便习惯改变的反复腹痛为主要表现；排便习惯出现的典型异常可表现为腹泻、便秘或腹泻便秘交替出现，可能同时伴有腹胀的症状^[1]。根据IBS的典型排便习惯异常中的粪便性状，其一般被分为腹泻型（IBS-D）、混合型（IBS-M）、便秘型（IBS-C）和不定型（IBS-U）^[2]。多数研究显示，在中国，IBS-D是临床的主要亚型^[3]。目前西医多采用口服匹维溴铵、洛哌丁胺、利福昔明等药物进行对症治疗 ^[4]。葛根芩连汤是出自《伤寒论》治疗湿热泄泻的经典方剂，在目前已有的多个治疗IBS-D的临床实践中疗效确切，笔者对葛根芩连汤治疗IBS-D的研究进行综述。

1 IBS-D的中医认识与西医学阐释 1.1 中医对IBS-D的认识

中医虽无“腹泻型肠易激综合征”对应的病名，但依据其临床表现，可以将其归属于“泄泻”“腹痛”的范畴^[5]。《素问》：“寒气客于小肠，小肠不得成聚，故后泄腹痛矣”“湿盛则濡泄”“怒则气逆，甚则呕血及飧泄。”对泄泻的病机作了最初的分析，指出寒、湿、情志失宜皆可导致泄泻^[6]。张仲景在继承前人理论的基础上进一步深化辨证体系，以“下利”对泄泻与痢疾进行区分论述，对与IBS-D相关的主要症状论述较为详细，更涵盖证候分型与方剂应用的详尽内容，为IBS-D的辨证规律研究提供了重要的指导。清代《医学求是》指出：“木郁不达，风郁不达，风木冲击而贼脾土，则痛于脐下。”IBS-D“腹痛”的这一典型病机得以进一步阐释^[7]。关于IBS-D病机辨证的认识，从古至今百家争鸣，目前医者们总结出了临床规律，普遍达成共识：肝失条达，脾运失常，水湿内蕴日久化热，湿热之邪下注肠道进而引发泄泻；或病邪深入累及肾脏，形成脾肾两虚、虚实错杂的病理状态，最终导致疾病缠绵难愈^[4]。另外，情志失常也与IBS-D的发病密切相关^[8]。IBS-D可被划分为肝郁脾虚、脾肾阳虚、脾虚湿盛、大肠湿热4大证型，并强调临床应根据患者的具体临床表现进行辨证论治^[4]。葛根芩连汤出自《伤寒论》，其方中葛根升阳健脾，黄芩黄连清利湿热，诸药共奏调和肠胃；主治湿热内蕴、表邪未解之协热下利，是《肠易激综合征中医诊疗专家共识》中治疗IBS-D的推荐方剂^[1]。

1.2 西医学对IBS-D的机制研究

IBS-D的发病机制涉及肠黏膜屏障受损、局部炎症、肠道菌群失调、免疫失衡等多方面因素^[6]。Notch信号通路异常激活时，肠道干细胞向杯状细胞的分化过程被阻碍，导致黏液层分泌减少并削弱黏膜屏障的保护功能^[9]。肠道感染引起的低度黏膜炎症是引发IBS-D的潜在致病因素^[10]。在正常的肠道生理状态中，促炎与抗炎细胞因子的浓度通常维持动态平衡；而当肠道一旦发生慢性、低度的炎症时，两者的平衡即被打破，进而引发IBS-D患者免疫系统激活，表现为肠道黏膜组织中细胞因子浓度升高，同时外周血单核细胞大量释放促炎细胞因子 ^[11]。肠道菌群失调是导致IBS-D的又一重要因素，其可以通过影响宿主的代谢、免疫及防御等功能，多环节、全过程参与IBS-D的发生发展^[12]。IBS-D患者中存在肠道菌群失调的现象，表现为肠杆菌数量增加、有害菌显著增殖、有益细菌群的减少以及微生物丰富度降低^[6]。肠道作为免疫系统的重要组成部分，能够激活免疫系统，而免疫系统也会对肠道产生影响，两者存在双向调控关系^[13]。多方面研究共同得出结论，免疫失衡可以通过诱导菌群失调、肠道感染、内分泌失调等多途径参与IBS-D发病^[10]。

2 葛根芩连汤的药理研究 2.1 组方的药理作用 2.1.1 调节肠道环境

IBS作为常见的功能性肠病，肠道菌群失调是其发病的原因之一。与健康人群相比，IBS-D患者肠道环境变化以益生菌属双歧杆菌、乳酸杆菌的减少为主，同时伴有致病菌属肠杆菌等的增殖^[14]。葛根芩连汤对于调节、维持肠道环境有显著作用，该方剂能促进短链脂肪酸产生菌的增殖，升高血清短链脂肪酸水平，通过抑制组蛋白脱乙酰酶和核因子-κB（NF-κB）途径减弱黏膜促炎反应，降低粪便含水率，上调闭锁小带蛋白1（ZO-1）和闭合蛋白Occludin表达，改善黏膜通透性以治疗IBS-D^[15]。Li等^[16]的实验发现葛根芩连汤可以通过富集反刍球菌UCG-013而减少结肠炎小鼠粪便中的Parabacteroides、Eubacterium和Akkermansia，从而极大地改善肠道微生物群的失衡。何云山等^[17]的实验发现葛根芩连汤在模拟消化液中对金黄色葡萄球菌、沙门菌等兼性厌氧致病菌及米曲霉、黑曲霉等真菌均有显著的抑制作用。张庚鑫等^[18]的实验提示该方对肠道内菌群的糖类、氨基酸和脂肪酸的代谢均有影响，可增加肠道中细菌物种的多样性并回调肠道内有益菌的丰度，改变菌群失调导致腹泻大鼠的肠道环境。

2.1.2 保护肠道屏障

肠黏膜机械屏障受损是IBS-D的重要病理生理基础，也是当前研究热点；该损伤导致有害物质直接作用于肠道，引发腹痛、腹泻^[19]。柏皓戈等^[20]研究发现，葛根芩连汤显著增加闭合蛋白Occludin和Claudin-1的mRNA及蛋白表达，改善脂多糖（LPS）诱导的紧密连接结构破坏，增强肠上皮机械屏障功能；实验显示，葛根芩连汤浓度依赖性地促进人结直肠腺癌细胞（Caco-2）增殖，可能加速受损肠黏膜的修复；该方剂通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶/肌球蛋白轻链激酶（p38MAPK/MLCK）通路，减少肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，避免细胞收缩和紧密连接破坏，从而阻断炎症因子与屏障损伤之间的相互促进作用。伍冲梅等^[21]的研究认为，葛根芩连汤可显著上调肠道组织中紧密连接蛋白Occludin、Claudin 1和ZO-1的表达，进而缓解肠道湿热泄泻模型小鼠的肠道炎症反应；其机制可能与修复肠道机械屏障功能有关。此外，惠华英等^[22]建立湿热证大鼠模型，诱导其出现肠道机械屏障损伤，葛根芩连汤对模型疗效显著。

2.1.3 抗炎作用

肠道感染会致使肠道局部环境发生改变，炎症介质表达因此升高，肠道动力出现障碍，呈现IBS样症状；另一方面，在肠道炎症反应的后期，持续存在的慢性低度炎症可能会以持续损害肠上皮细胞，造成水钠吸收障碍的方式，最终导致腹泻^[23]。马靖等^[24]认为，葛根芩连汤可以通过多靶点发挥抗炎作用：通过减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子分泌调节Toll样受体4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）通路，降低髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛、一氧化氮水平并提升谷胱甘肽（GSH）含量；通过调节TNF-α等细胞因子调节Notch信号通路，减轻肠道炎症；通过抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子分泌调控基质金属蛋白酶9/p38丝裂原活化蛋白激酶（MMP-9/p38MAPK）通路，阻断炎症恶性循环。陈阳等^[25]的关于急性肠炎模型大鼠一项研究表明，葛根芩连汤能够缓解模型出血和水肿的症状，促进其结肠黏膜及腺体的修复，减轻炎症损伤，同时降低炎症介质IL-6、TNF-α的表达，增加抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达。

2.1.4 提高免疫能力

诸多研究发现，免疫失衡导致的肠道感染、脑肠轴紊乱、内分泌失调等都可能参与IBS-D的发病，调节免疫功能在治疗IBS-D中具有重要意义^[10]。Zhao等^[26]认为，葛根芩连汤可以阻止肠道内炎症反应的过度发展，维持辅助性T细胞17（Th17）、调节性T细胞（Treg）之间的平衡，进一步调节免疫稳态。姚忠强等^[27]研究发现，葛根芩连汤能使患者血浆中CD4+T淋巴细胞、NKT细胞水平升高，增强免疫细胞活性，改善机体免疫功能，同时通过调节5-羟色胺（5-HT）水平影响免疫功能。马靖等^[24]认为，葛根芩连汤降低磷酸化Janus激酶2/Janus激酶2（p-JAK2/JAK2）比例及核内信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）水平，阻断IL-6/JAK2/STAT3信号通路传导。通过减少Th17浸润，促进Treg分化，从而恢复Th17/Treg稳态，调节免疫细胞平衡。

2.2 方中单药的药理作用

葛根芩连汤配伍外疏内清、表里同治，组方中各药味的不同成分在调节肠道菌群、抗炎、保护肠道黏膜、调节免疫能力等有着多方面的作用^[28-36]，具体见表 1。

3 临床应用的探索性研究

基于基础药理研究证实的多靶点作用机制，临床中已提出多种葛根芩连汤治疗IBS-D的应用方案。

3.1 单方干预方案

司徒淳羽^[37]治疗105例IBS-D患者，55例单用葛根芩连汤患者的治疗相比对照组显著有效，且肠易激综合征-生命质量测量量表（IBS-QOL）各项评分较低；说明相比于双歧杆菌三联活菌，葛根芩连汤能提高临床治疗效率，改善患者生活质量，且实践效果较为安全。汤忠泽^[38]使用加减葛根芩连汤治疗IBS-D观察疗效，发现其相比双歧杆菌三联活菌能够迅速减轻患者症状，病例的住院时间、症状消失时间都显著缩短，临床效果较好。

3.2 复方协同方案

葛根芩连汤联合其他中药方剂在临床治疗IBS-D也可以收获较好疗效。岳珍珍等^[39]开展关于IBS-D患者的研究显示，葛根芩连汤联合四逆散治疗在症状缓解率、血清IL-6水平下降幅度等指标上均优于马来酸曲美布汀对照组；结果提示中药两方复方配伍疗效优于马来酸曲美布汀，能够有效改善IBS-D患者症状。

3.3 西药联合方案

黄玉龙等^[40]治疗120例IBS-D患者，对照组单用匹维溴铵片和酪酸梭菌肠球菌三联活菌片口服治疗，治疗组以对照为基础，联合葛根芩连汤。评估疗效后发现治疗组肠道中益生菌明显增加且血清IL-10、TNF-α蛋白水平，肠易激综合征症状严重程度问卷（IBS-SSS）评分均低于对照组；5个月后发现，治疗组复发率远低于对照。试验结果提示葛根芩连汤治疗IBS-D可能与抑制炎症因子表达、调节肠道菌群等机制相关，临床疗效确切。刘瑞娟等^[41]对比治疗96例IBS-D患者，对照组双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗，治疗组在对照组西药基础上联合加味葛根芩连汤，结果显示治疗组治疗效果优于对照组且症状积分、炎症指标、5-羟色胺（5-HT）水平、随访复发率均较低；表明在双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗基础上予加味葛根芩连汤可以达到更好的治疗IBS-D的效果，其机制可能与抑制肠道炎症、降低脑肠肽水平相关。

3.4 综合疗法方案

金月萍等^[42]尝试将穴位贴敷与葛根芩连汤结合治疗IBS-D，观察临床疗效发现以该方法治疗的患者疗效明显优于单用葛根芩连汤口服的患者且生活质量评分SF-12总分提高更为显著；证明加味葛根芩连汤联合穴位贴敷治疗疗效满意，可提高患者生活质量。李慧敏等^[43]则采用了葛根芩连汤灌肠结合针灸的治疗思路，观察组接受葛根芩连汤灌肠和针灸治疗后，比单纯口服匹维溴铵片治疗的对照组治疗总有效率明显提高，且接受治疗后观察组焦虑不安和健康忧虑方面的想法、躯体意识的表现明显少于对照；因此可以认为，相比于单纯口服匹维溴铵片治疗，葛根芩连汤灌肠结合针灸治疗IBS-D可以得到更好的效果。

4 小结

IBS-D作为临床常见的功能性肠病，现代研究显示其发病机制涉及多系统的复杂调控，目前西医采用的对症治疗方案虽可缓解症状，但长期应用可能引发不良反应；中医理论体系在本病的治疗中展现出了独特的优势：葛根芩连汤作为中医传统方剂，具有清热燥湿、升清降浊、厚肠止利之功效，可以多靶点对IBS-D的治疗发挥作用。现代药理学研究明确，其在调节肠道菌群、对抗局部炎症、提高免疫能力等方面有明显作用。临床上，对于葛根芩连汤治疗IBS-D也在进行着多角度的探索性实践，然而，当前研究仍存在样本量不足、随访周期较短、作用机制尚未完全阐明等局限。建议后续开展大样本、多中心、随机双盲对照试验，结合代谢组学、宏基因组学等现代技术手段，以形成标准化治疗方案，为临床推广提供循证医学支撑。