肺炎支原体是感染呼吸系统的常见病原体之一，支原体感染可发生于各年龄段，儿童最为易感，感染后可导致肺炎支原体肺炎（MPP）的发生^[1-2]。MPP每3~7年在世界范围内暴发流行1次，其临床症状以发热、咳嗽为主，严重时可出现喘息、呼吸窘迫，甚至多系统并发症^[3]。近年来随着大环内酯类药物的广泛使用，全球范围内尤其是亚洲地区关于肺炎支原体耐药性的报告不断增加^[4]，且由于四环素类和喹诺酮类抗菌药物等抗肺炎支原体替代疗法在儿科中的应用受到限制，使MPP患儿转为难治性MPP和重症MPP的风险增大^[5-7]。而及早进行中医药的协同治疗，可缩短病程，提高临床总有效率，改善临床症状，减少重症、难治及不良反应的发生率，改善患儿预后，在MPP的不同阶段发挥更好的疗效^[8-9]。

系统评价/Meta分析（SRs/MAs）为循证医学的重要参考依据，高质量的SRs/MAs分析对于临床实践意义重大。系统评价再评价是一种对多个相关SRs/MAs进行综合研究的方法，分别对其报告质量、方法学质量及结局指标的证据质量进行分析，进而提供更为可靠的证据支持，近年来在医疗卫生领域的临床实践指导和证据整合中显示出愈发重要的作用^[10]。

基于儿童MPP的诊疗现状，天津中医药大学第一附属医院、北京儿童医院等单位牵头制定《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊疗指南》，拟在循证研究和专家共识的基础上，制定此指南。需要对现有循证证据进行质量评价，将具有较高质量的证据作为指南的推荐证据并形成初步推荐意见。现有的一些SRs/MAs论述了中成药干预小儿MPP的临床疗效及安全性，但其方法学质量、报告质量及证据质量尚不清楚，无法直接对临床决策提供参考。故本研究对现有中成药治疗儿童MPP的SRs/MAs进行资料提取、报告质量评价、文献方法学质量评价、文献证据质量评价、偏倚风险评估以及疗效评价，为临床医生提供更科学、可靠的证据支持，并为指南的制定寻找高质量的循证证据。本研究已在PROSPERO平台注册，注册号：CRD42024497467。

1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究类型

基于相关随机对照试验的SRs/MAs。

1.1.2 研究对象

符合《诸福棠实用儿科学》第8版^[11]或中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）》^[12]以及其他相关指南或书籍，明确诊断为MPP的患儿，性别、研究地区、疗程、病程等不限。

1.1.3 干预措施

干预组：中成药联合常规治疗；对照组：单用常规治疗，西医常规治疗为阿奇霉素等药物。

1.1.4 结局指标

结果必须明确且至少包含一种主要结局指标。主要结局指标：总有效率（标准为原始文献标准）、发热消失时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、不良事件发生率（AEs）；次要结局指标：包括但不限于炎性指标、免疫指标等。

1.2 排除标准

1）重复发表的研究；2）未包含任意主要结局指标的文献；3）无法获取全文的文献；4）网状Meta分析。

1.3 文献检索

通过计算机检索，覆盖了Cochrane Library、PubMed、EMbase、Ovid等英文数据库，中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Dataasse）、维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）等中文数据库，以及PROSPERO注册平台。检索时间范围设置为建库至2023年10月30日。对纳入文献中的参考文献进行手动追溯，旨在寻找公开发表的关于中成药治疗儿童MPP的SRs/MAs研究。检索方法采用了综合主题词和自由词检索，并依据各数据库的特点进行了调整。英文检索词包括：mycoplasma pneumoniae pneumonia、pneumonia、mycoplasma、child、children、granules、review systematic、Meta-Analysis等；中文检索词包括：儿童、小儿、患儿、肺炎支原体肺炎、支原体肺炎、中成药、颗粒、口服液、Meta分析、系统评价、荟萃分析、系统综述、元分析等。这一广泛的检索策略确保获得最新和全面的相关研究，以支持研究目标。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名指南工作组成员依据制定的检索策略独立进行检索，利用EndNote软件对文献进行筛选，利用Excel软件独立进行数据的提取，随后进行结果的相互核对。如有不一致，通过第3名成员解决。筛选和提取的具体步骤如下：1）阅读标题和摘要，排除与本研究不相关的研究。2）在初步筛选的基础上，阅读符合条件的文献全文，以明确是否将其纳入或排除。若出现缺失数据，与作者取得联系，进行资料的补充。

提取信息包括：第一作者、年份、研究数量、样本量、干预措施、疗程、结局指标、偏倚风险评价工具、基金级别、GRADE评价、主要结论等关键信息。通过这一步骤，能够系统地整理并汇总各篇文献的关键信息，为后续的分析提供详尽的数据支持。

1.5 质量评估

由2名工作组成员独立对纳入研究的报告质量、方法学质量、证据质量和偏倚风险进行评价，存在分歧则通过第3名成员解决。

1.5.1 文献报告质量评价

运用PRISMA 2020标准对纳入研究进行报告质量的评估^[13-14]。评估框架分为7个部分，总计27个条目。完整报告者评为1分，部分报告者评为0.5分，未报告者评为0分。总分为27分，得分≤15分代表研究存在相对严重的缺陷；15~21分代表研究存在一定缺陷；21~27分代表研究相对完整^[15]。

1.5.2 文献方法学质量评价

运用AMSTAR 2量表进行方法学质量的评估^[16-17]。量表共16个条目，对条目的评价为“是”“部分是”和“否”，若“是”加“部分是”的比例≥70%，则该条目的报告较为完整^[18]。在总体质量分级评价方面，≤1个非关键条目不符合要求为高质量，＞1个为中质量；1个关键条目不符合为低质量，＞1个关键条目不符合为极低质量。

1.5.3 文献证据质量评价

采用GRADE 3.6系统工具对纳入研究进行结局指标证据质量的分级^[19-23]。从5个方面对证据质量进行评价，将其分为高级、中级、低级和极低级。因考虑到本研究需要服务于后期包括形成临床推荐意见在内的指南制定工作，故有以下几点需要说明：1）不一致性：本研究参照GRADE指南^[24]将存在研究间的点估计值差异很大、可信区间或窄或无重叠、异质性检验P值很小和I²值较大作为不一致性标准。在评价不一致性时除上述条件外，应综合考量效应结果方向对不一致性的决策影响和亚组分析的可信度及合理性进行判断。对异质性较为明显的且没有任何先验假设或先验假设无法解释异质性的研究进行降低证据等级一级或两级处理。2）不精确性：在进行随机误差的评价时与一般系统评价关注效应估计值的把握度不同，本研究更加关注效应值是否支持该项决策，故除关注效应值可信区间的宽窄外，还应根据可信区间是否跨过临床阈值、最优信息样本量等信息进行综合考量。

1.5.4 偏倚风险评估

采用ROBIS工具的阶段2和阶段3对纳入研究的偏倚风险进行评估^[25-26]。ROBIS是一款经过严格开发的工具，专为评估系统评价中的偏倚风险而设计。本研究采用阶段2和阶段3的偏倚风险评价项目，对纳入研究进行偏倚风险评估。若所有问题回答为“是”或“可能是”，风险为“低”；若有任一回答是“可能否”或“否”，风险为“高”；若信息缺失，不足以判断，为“不确定”。

1.6 统计分析

1）纳入文献的基本特征的统计与分析；2）纳入文献主要结局指标的疗效评价；3）纳入研究的报告质量、方法学质量、证据质量和偏倚风险的分级结果。

2 结果 2.1 文献筛选流程及检索结果

经过检索，获得文献135篇，将其导入EndNote，通过筛选最后纳入11篇文献，见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的文献11篇^[27-37]，包括中文文献8篇，英文文献3篇，原始文献共有155项研究，涵盖了样本量16 407例。文献发表时间为2018—2023年，时间跨度为6年，以2020年和2021年的发表文献最多，均为期刊论文。纳入研究共评价了7种中成药，包括蒲地蓝口服液2篇，双黄连颗粒/口服液2篇，小儿豉翘清热颗粒1篇，小儿肺热咳喘口服液2篇，连花清瘟颗粒1篇，玉屏风颗粒1篇，小儿消积止咳口服液2篇。在干预措施方面，治疗组的干预措施为中成药制剂+对照组，对照组的干预措施为阿奇霉素、常规治疗等，疗程区间为5~42 d。在使用偏倚风险评估工具方面，有10项和1项研究分别采用Cochrane偏倚风险评估工具、JBI循证文献质量评价工具。在基金资助方面，有1项省部级基金和5项国家级基金。见表 1。

2.3 纳入研究报告质量评价

纳入的11篇SRs/MAs^[27-37]的PRISMA 2020评分为12.5~25分，平均分为18.86分，其中2项研究^[31-32]评分≤15分，报告存在相对严重缺陷；6项研究^{[27-30, 33-34]}评分为15~21分，报告存在一定的缺陷；有3项研究^[35-37]评分为 > 21分，报告相对完整规范。见图 2、表 2。

2.4 纳入研究方法学质量评价

利用AMSTAR 2量表对本项研究中纳入的11项研究的方法学质量进行评估。结果显示，纳入的11项SRs/MAs^[27-37]的总体方法学质量不高，其中方法学质量为中的研究有2篇^[35-36]；方法学质量为低的研究有4篇^{[28, 33-34, 37]}；方法学质量为极低的有5篇^{[27, 29-32]}。在所有条目中，有9个条目报告相对完整，关键条目报告中缺失较大的为条目2、条目7。具体情况如下：1）条目2：只有2项研究^[35-36]（18.18%）进行了计划注册；2）条目7：有4项研究^[29-32]（36.36%）没有提供排除文献及原因；在非关键条目中研究类型选择的理由及说明、报告原始研究的资助来源、报告所有潜在来源的利益冲突等方面的报告完整性均较低。见图 3、表 3。

2.5 文献证据质量评价

运用ROBIS工具的阶段2和阶段3对纳入系统评价的偏倚风险评价，结果如下。阶段2中领域1的1项研究^[32]（9.09%）的偏倚风险程度均为“高”，其余10项均为低风险；领域2的2项研究^[35-36]（18.18%）的偏倚风险程度为“低”，其余9项研究均为高风险；领域3的5项研究^{[28-29, 35-37]}（45.45%）的偏倚风险程度为“低”，其余6项研究均因为问题5无信息导致高风险；领域4的2项研究^[35-36]（18.18%）的偏倚风险程度为“低”，其余9项研究为高风险；阶段3的2项研究^[35-36]（18.18%）系统评价的偏倚风险程度为“低”，其余9项研究均为高风险。

2.6 证据质量分级结果

采用GRADE系统对纳入SRs/MAs进行分级，11项研究共纳入45个主要结局指标，包括9个临床总有效率、10个退热时间、9个咳嗽消失时间，8个肺部啰音消失时间、9个不良反应发生率。对上述结局指标进行证据质量分级，结果为8个中质量，18个为低质量，19个极低质量。其中纳入研究的局限性、不一致性、不精确性和发表偏倚是主要的降级原因，所有结局指标均无升级。结果如下：1）大多数原始研究未描述具体随机化方法、未提及分配隐藏和盲法等，导致纳入研究具有一定的局限性。2）30项结局指标具有较大异质性，综合所有效应结果方向一致及其亚组分析情况，最终将25项结局指标降低1级，0项研究结果降低2级。3）7项结局指标因为不精确性而降级。4）所有结局指标均无升级。见表 2。

2.7 疗效评价

本研究评价的指标可分为以下4类：1）总有效率；2）临床症状消失时间；3）炎性因子；4）免疫指标；5）不良反应发生率。见表 3。

2.7.1 总有效率

9项研究^{[27-31, 33, 35-37]}关注了总有效率，包括蒲地蓝口服液（1篇）、双黄连口服液/颗粒（2篇）、小儿豉翘清热颗粒（1篇）、小儿肺热咳喘口服液（2篇）、连花清瘟颗粒（1篇）、小儿消积止咳口服液（2篇），结果均表明上述中成药辅助治疗儿童MPP在改善临床总有效率方面较对照组具有统计学意义。

2.7.2 临床症状消失时间

10项研究^{[27-33, 35-37]}关注了退热时间，包括蒲地蓝口服液（1篇）、双黄连口服液/颗粒（2篇）、小儿豉翘清热颗粒（1篇）、肺热咳喘口服液（2篇）、连花清瘟颗粒（1篇）、小儿消积止咳口服液（2篇）、玉屏风颗粒（1篇）；9项研究^{[28-33, 35-37]}结局关注了咳嗽消失时间，包括双黄连口服液/颗粒（2篇）、小儿豉翘清热颗粒（1篇）、小儿肺热咳喘口服液（2篇）、连花清瘟颗粒（1篇）、小儿消积止咳口服液（2篇）、玉屏风颗粒（1篇）；8项研究^{[28-31, 33, 35-37]}关注了肺部啰音消失时间，包括双黄连口服液/颗粒（2篇）、小儿豉翘清热颗粒（1篇）、小儿肺热咳喘口服液（2篇）、连花清瘟颗粒（1篇）、小儿消积止咳口服液（2篇），均表明上述中成药联合阿奇霉素在改善上述结局指标方面较对照组具有统计学意义。

2.7.3 炎性因子

5项研究^{[27, 29, 31, 35-36]}（蒲地蓝口服液1篇、小儿豉翘清热颗粒1篇、连花清瘟颗粒1篇、小儿肺热咳喘口服液1篇、双黄连口服液/颗粒1篇）关注了IL-6；2项研究^{[27, 36]}（蒲地蓝口服液1篇、双黄连口服液/颗粒1篇）关注了IL-8；3项研究^{[27, 31, 35]}（蒲地蓝口服液1篇、连花清瘟颗粒1篇、小儿肺热咳喘口服液1篇）关注了CRP；4项研究^{[27, 31, 35-36]}（蒲地蓝口服液1篇、连花清瘟颗粒1篇、小儿肺热咳喘口服液1篇、双黄连口服液/颗粒1篇）关注了TNF-α；1项研究^[27]（蒲地蓝口服液）关注了INF-γ，结果显示较对照组差异均具有统计学意义。1项研究^[27]（蒲地蓝口服液）关注了PCT的改善，结果较对照组无统计学意义。

2.7.4 免疫指标

2项研究^{[33, 37]}（小儿消积止咳口服液2篇）关注了血清IgM水平，结果均为阳性；1项研究^[37]（小儿消积止咳口服液）关注了血清IgA，结果为阳性；3项研究^{[27, 31, 36]}关注了CD3⁺，其中2篇（连花清瘟颗粒1篇、双黄连口服液/颗粒1篇）结果为阳性，1篇（蒲地蓝口服液）为阴性；2项研究^{[27, 36]}关注了CD4⁺，其中1项研究（双黄连口服液/颗粒）结果为阳性，1项研究（蒲地蓝口服液）结果为阴性；2项研究^{[27, 36]}关注了CD8⁺，其中1项研究（双黄连口服液/颗粒）结果为阳性，1项研究（蒲地蓝口服液）结果为阴性；3项研究^{[27, 31, 36]}（蒲地蓝口服液1篇、连花清瘟颗粒1篇、双黄连口服液/颗粒1篇）关注了CD4⁺/CD8⁺，结果均为阳性。

2.7.5 不良反应发生率

10项研究^{[27-30, 32-37]}关注了不良事件的发生情况，其中6篇研究^{[27, 30, 32-33, 35, 37]}（蒲地蓝口服液1篇、小儿肺热咳喘口服液2篇、玉屏风颗粒1篇、小儿消积止咳口服液2篇）定量分析结果为阴性；2篇研究^{[29, 34]}（小儿豉翘清热颗粒1篇、蒲地蓝口服液1篇）定量分析结果为阳性；杨静等^[28]研究显示双黄连辅助治疗在改善患儿恶心呕吐、腹痛腹泻方面为阳性，在改善肝肾功能异常、皮疹等方面为阴性；PENG等^[35]对不良反应进行亚组分析，结果显示双黄连颗粒亚组较对照组差异具有统计学意义，双黄连口服液亚组较对照组差异无统计学意义。

3 讨论

文章研究对中成药治疗儿童MPP的SRs/MAs进行再评价，首次应用AMSTAR 2量表、PRISMA 2020、GRADE评价和ROBIS等对中成药治疗儿童MPP的SRs/MAs的方法学质量、报告质量、证据质量等级、偏倚风险和疗效等方面进行评价，为临床应用提供参考。

3.1 方法、报告质量和偏倚风险评估

采用AMSTAR 2量表、PRISMA 2020和ROBIS量表分别对纳入文献的方法学质量、报告质量和偏倚风险进行评估。虽然此3种评估工具均是对SRs/MAs的评价，但侧重点具有差异，同时应用可以从3种不同维度进行评价，在一定程度上最大化地展现SRs/MAs的质量。结果显示，PRISMA 2020评分为12.5~25分，平均分为18.86分，有3篇SRs/MAs^[35-37]报告相对完整规范，评分分别为22.5、23、25分；在AMSTAR 2量表的评估中，有2篇SRs/MAs^[35-36]的方法学质量为中、4篇SRs/MAs^{[28, 33-34, 37]}质量为低，其余均为极低，在关键条目报告中缺失较大的为条目2和条目7；在ROBIS工具的阶段2和3的评估中，所有条目均存在不同程度的偏倚，总体质量不高。针对以上问题，工作组总结以下几个原因。

3.1.1 缺少研究前的计划书及必要的注册工作

纳入的SRs/MAs中有9篇SRs/MAs^{[27-34, 37]}未说明计划书情况和注册情况，这是AMSTAR 2量表中的条目2、PRISMA 2020清单中的24条和ROBIS工具阶段2领域4的评价结果为高风险的主要原因。SRs/MAs的作者应详细说明并注册研究计划，按照既定的计划实施研究，以此规范研究过程中研究者的主观意见所导致的偏倚风险，若研究实有必要与计划不一致，需进行解释，并说明是否产生偏倚风险^{[16, 38]}。

3.1.2 缺少完整的检索策略

9篇SRs/MAs^{[27-34, 37]}未提供全部数据库完整的检索策略，这可能与版面限制和补充材料缺失有关，导致再评价时无法对检索内容进行完整地查错和复现。很多研究在检索中存在检索数据库不全面，未对专业注册库、灰色文献等进行补充检索，以及未手工检索参考文献和书目等问题，这可能导致部分阴性结果未发表导致发表偏倚^[39]。

3.1.3 文献筛选、数据提取和文献偏倚风险评价的不规范

AMSTAR 2量表、PRISMA 2020清单和ROBIS量表均对文献筛选、数据提取和文献偏倚风险评价的实施做出要求，表述虽然各有不同，但均指向“双人”和“独立”这两个必要因素，如两人意见不一致，引入第三方以最终决断。纳入文献中有5篇SRs/MAs^{[28, 31, 35-37]}的全部过程提及双人独立、意见不一致时引入第三方这个标准流程。

3.1.4 对研究异质性来源的探索缺失

共计3篇SRs/MAs^{[27, 31-32]}对异质性来源未使用亚组分析、回归分析等方式进行探索，仅用统计学随机效应模型和固定效应模型进行处理，研究的不一致性会导致合并后的证据质量降级^[40]。

3.1.5 敏感性分析的缺失

敏感性分析是一种确定评估方法稳定性的方法^[41]。共计5篇SRs/MAs^{[27-9, 32, 34]}未进行敏感性分析，在结果稳定性方面缺少验证。

3.1.6 未对证据质量进行评分

PRISMA 2020要求对描述证据质量的方法和评估结果进行报告，这也是后续研究使用该证据的重要依据，本研究有8篇SRs/MAs^{[27, 29-35]}缺失该条。

3.1.7 其他条目的缺失

利益冲突、资助来源和信息公开渠道等重要内容的缺失，会对系统评价的真实性和可靠性产生不利影响。7篇SRs/MAs^{[27, 28, 30-34]}缺少利益冲突说明，5篇SRs/MAs^{[27, 28, 30-32]}未报告基金资助来源。

3.2 疗效评价和GRADE证据质量的分级

该研究纳入SRs/MAs的主要结论显示，中成药联合西医治疗较单用西医治疗在多种临床症状、炎性指标的改善中具有优势，其中不乏儿童重症MPP的危险因素，表明中成药辅助治疗儿童MPP可能在缩短病程、改善预后和降低重症方面起到作用^[42]。儿童MPP的发病机制可能与异常免疫应答有关^[43]。该研究的疗效评价表明中成药辅助治疗儿童MPP可以改善患儿血清免疫指标，但结果存在争议；在减少不良事件发生方面有些研究较对照组不具备统计学意义，但治疗组的不良事件均小于或等于对照组，未来可从免疫机制、安全性等方面开展更多中医药干预治疗儿童MPP的研究，以完善证据。

GRADE系统评价结果显示，纳入报告结局指标的质量评估为中、低、极低不等，以低和极低为主，这表明目前中成药治疗儿童MPP的SRs/MAs的结局指标证据质量较低，结论可信度不高。其中局限性是导致降级的最主要因素，大多数原始研究未描述具体随机化方法、未提及分配隐藏和盲法等导致SRs/MAs具有一定的局限性，这可能会引起误导性结果的额外风险。发表偏倚是导致证据质量降低的另一重要因素，研究纳入的大部分SRs/MAs均存在检索不全面及可能存在结果选择性报告的问题，受此影响大部分SRs/MAs的漏斗图对称性欠佳。即使SRs/MAs的设计和实施过程较为完整，由于存在滞后发表、阴性未发表等原因，仍可能得出存在偏倚的结果，导致证据质量下降^[44-46]。一致性方面显示，多数MAs/SRs在数据合成过程中存在中高度的未进行解释的异质性。上述降级因素可能是由于原始文献中低质量文献较多，原始研究在方法学上的局限性极大影响着SRs/MAs的证据质量，可能会导致产生存在偏倚的结果，建议未来开展相关临床随机对照试验（RCT）时遵循随机试验报告指南的统一标准，对RCT的质量进行把控^[47]。

3.3 优势

循证医学从SRs/MAs到系统评价再评价，正在逐步加强知识的可转化性、证据的严谨性及实用性，以求更好地指导临床决策。该研究通过对纳入的11项研究，包含7种中成药在内的治疗儿童MPP的SRs/MAs进行再评价，为《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊疗指南》的制定提供循证证据质量评价，也为临床中医药干预儿童MPP提供了新思路，同时发现了现有的对于中成药治疗儿童MPP的SRs/MAs在方法学和报告质量上的缺陷及不完整性，为未来开展高质量的研究提供思路与方向，推动中医药干预循证证据质量的提升。

3.4 研究局限性

1）仅在电子数据库检索公开发表的中、英文文献，可能检索不完全，对结果产生一定的影响。2）最新发表的RCTs可能未被纳入MAs/SRs，故不能将其纳入本次再评价，这可能会导致本次研究评估范围不全面。3）所纳入研究均在中国地区完成，研究对象均为中国MPP患儿，仅可反映中国情况，对其他地区的参考性较低。4）在使用3种量表对SRs/MAs进行评价的过程相对透明，指南工作组成员评价过程相对规范，但仍可能存在不可避免的主观判断，不同研究者评价结果可能不同。5）本研究仅对主要结局指标进行GRADE证据质量分级。6）纳入的不同SRs/MAs可能在原始研究上存在重叠问题，导致效应值被高估。

4 结论

现有证据表明，多种中成药是有效且安全的辅助治疗儿童MPP的方法，其辅助治疗组在总有效率、临床症状消失时间、改善血清炎性因子和免疫指标等方面可能优于单用西药组。该研究为循证证据转化为推荐意见提供了质量评价，且可对广大临床儿科医生进行指导。但由于相关SRs/MAs方法学质量及证据质量普遍较低，故应谨慎解释，未来仍需更多高质量的研究为中成药治疗儿童MPP的有效性和安全性提供可靠、准确的证据支持。