2025, Vol. 42文章信息
- 史月欣, 姚志, 李莉, 等.
- SHI Yuexin, YAO Zhi, LI Li, et al.
- 基于TLR4/MyD88/NF-κB信号通路探讨芪黄解毒化瘀饮治疗脓毒症急性肾损伤的作用机制
- Exploring the mechanism of Qihuang Jiedu Huayu Yin in treating acute kidney injury in sepsis based on TLR4/MyD88/NF-κB signal pathway
- 天津中医药, 2025, 42(2): 239-245
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(2): 239-245
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.02.16
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文章历史
- 收稿日期: 2024-08-29
2. 北京中医药大学, 北京 100029
脓毒症是由宿主对感染反应失调而引起的器官功能障碍，是一种危及生命的临床综合征[1]。脓毒症最严重的危害是引起多器官功能障碍，肾功能损伤是其中最常见的器官功能障碍之一。脓毒症急性肾损伤（AKI）的发生是脓毒症患者最常见的并发症之一，它增加了患者死亡的风险，脓毒症AKI在重症监护室中发病率高达50%以上，住院病死率40%~60%，其早已成为备受关注的公共健康问题[2]。
脓毒症AKI的发病具有复杂而独特的病理生理学机制，影响脓毒症AKI发生和发展的因素众多，这使得脓毒症AKI成为一种不同于任何其他AKI表型的综合征[3]。目前研究发现微循环障碍、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和内皮功能障碍参与了脓毒症AKI的发病机制[4]，另有大量研究表明炎症反应失调在脓毒AKI的病理生理学中起着关键作用[5]。Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路与炎症反应密切相关。TLR4的激活可以使炎症细胞大量募集和增殖，从而启动炎症反应，通过MyD88依赖性通路启动下游信号传导并激活NF-κB，从而释放许多炎症分子并增强局部炎症反应[6]。因此，抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路的激活可能成为防治脓毒症AKI的有效策略。
北京中医药大学东直门医院急诊科、重症监护病房（ICU）以名老中医姜良铎教授学术思想为指导，擅长运用中西医结合方法治疗脓毒症及相关脏器损伤。团队前期通过对近十年治疗脓毒症AKI的有效方剂进行挖掘分析，得到了中医药治疗脓毒症AKI的核心处方，命名为芪黄解毒化瘀饮。该方符合学术界提出的理、法、方、药理念，临床研究显示其可以显著改善脓毒症AKI患者的炎症指标，延缓肾功能恶化，促进肾功能恢复。现代药理学研究发现该方中黄芪、大黄、丹参等所包含的多种药物活性成分具有明显的抗炎功效[7-9]。因此，该研究基于TLR4/MyD88/NF-κB信号通路观察芪黄解毒化瘀饮治疗脓毒症AKI的作用机制，进一步阐明本方的科学内涵，同时为中医药防治脓毒症AKI提供新的切入点。
1 实验材料 1.1 动物6~7周龄雄性SD大鼠，体质量（200±20）g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司[编号：SCXK（京）2016-0006]。所有动物饲养于SPF级实验动物屏障环境[许可证编号：SYXK（京）2020-0013]中，动物房保持恒温（22±2）℃、恒湿（50±10）%，光照12 h明暗交替，动物自由进食饮水。该实验已通过北京中医药大学动物实验伦理委员会的批准（批件号：BUCM-2023092907-220），所有操作均严格按照实验动物伦理的相关规定进行。
1.2 药物及制备芪黄解毒化瘀饮：生黄芪30 g，熟大黄9 g，生地黄15 g，赤芍15 g，丹参30 g，金银花15 g，炙甘草6 g。中药饮片均由北京中医药大学东直门医院中药库统一提供，常规煎煮，水浴浓缩成2 g/mL药液。
1.3 主要试剂与仪器采用全自动生化仪检测大鼠血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）；ELISA试剂盒检测中性粒细胞明胶酶相关脂质释放素（NGAL）、肾损伤分子（KIM）-1、白细胞介素（IL）-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α、过氧化氢酶（CAT）、还原性谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、丙二醛（MDA）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）购自南京建成科技有限公司（批号分别为H392-1-1、H436-1-1、H002-1-1、H007-1-1、H009-1-1、H052-1-1、A007-1、A005、A003-1、A001-3）；RIPA裂解液、蛋白酶抑制剂混合物、BCA定量试剂盒（北京普利莱科技有限公司，批号分别为C1053、P1265、02912E）；苏木素染色液、伊红染色液（珠海贝索生物技术有限公司，批号分别为C210704、BA2024）；TLR4（美国Proteitech公司，货号为19811-1-AP）、MyD88、NF-κB p65（美国CST公司，货号分别为：4283、8242）。
ST5020型全自动酶标仪（美国Thermo公司）；HH.W21.420型低温高速离心机（德国Eppendorf公司）；HistoCore型石蜡切片机（德国Leica公司）；BX60型光学显微镜（日本Olympus公司）；731BR03474型电泳仪（美国Bio-Rad公司）。
2 实验方法 2.1 造模方法造模前所有实验大鼠禁食12 h，以1%戊巴比妥钠（用量为40 mg/kg）进行麻醉，置于无菌操作台，腹部备皮并常规碘伏消毒，在大鼠下腹部中央消毒区域作纵向切口2 cm左右，暴露腹腔，假手术组大鼠仅开腹暴露盲肠后关闭腹腔，造模组大鼠采用盲肠结扎穿刺法建模，暴露腹腔后继续分离盲肠，使用不可吸收的3.0丝线结扎盲肠（距盲肠尖端1.5 cm或盲肠的50%）。用18 G针穿刺盲肠远端，2个穿孔应穿过盲肠，穿刺后从穿孔两侧挤出少许肠内容物，回纳盲肠至腹腔并关腹缝合。手术后使用37 ℃预热的0.9%的生理盐水1.5 mL腹腔注射对大鼠进行液体复苏。造模成功的表现：造模后6 h内未发生死亡，大鼠出现腹泻、竖毛、精神萎靡、少尿等脓毒症表现，Scr升高至对照组的2倍时，脓毒症AKI模型成功建立。
2.2 动物分组及给药SD大鼠适应性饲养1周后，随机分为假手术组大鼠10只及造模组大鼠40只。将模型构建成功的大鼠随机分为模型组、芪黄解毒化瘀饮低剂量组、中剂量组及高剂量组。按照人与大鼠的等效剂量换算，芪黄解毒化瘀饮低、中、高剂量组分别予以2、4、8 g/kg剂量灌喂。假手术组、模型组大鼠灌胃等量生理盐水。造模前每12 h给药1次，连续给药3 d，造模成功后每12 h给药1次，共给药2次，造模后24 h即末次给药后麻醉大鼠从腹主动脉采血。分离血清-80 ℃冰箱冻存备测，解剖分离大鼠肾组织，部分固定于4%甲醛溶液留作病理染色，剩余肾组织置于液氮罐备用。大鼠存活情况：假手术组全部存活，模型组死亡2只，芪黄解毒化瘀饮剂量组各死亡2只。
2.3 检测指标 2.3.1 一般情况观察并记录各组大鼠精神状态、活动情况、毛发色泽、进食和饮水量、体质量及尿量的变化情况、死亡情况及其他不良反应。
2.3.2 酶联免疫吸附法（ELISA）检测大鼠血液样本室温静置2 h后，1 500×g离心15 min（离心半径7 cm）得到血清。根据ELISA试剂盒说明，设定标准孔、空白孔及样本孔，酶标仪450 nm波长测量各孔吸光度A，利用Origin软件计算各样本Scr、BUN、NGAL、KIM-1、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、CAT、GSH-PX、MDA及T-SOD因子的实际水平。
2.3.3 苏木素-伊红（HE）染色大鼠肾脏组织用10%多聚甲醛固定，脱水后石蜡包埋，制作厚度为4 μm切片。经二甲苯脱蜡和梯度乙醇脱蜡，苏木素染细胞核、伊红染细胞质，再用梯度乙醇和二甲苯脱水透明，最后用中性树胶封片。采用光学显微镜观察肾脏组织形态变化。
2.3.4 蛋白免疫印迹法（Western blot）检测将肾组织剪碎，加入裂解液（磷酸酶抑制剂∶蛋白酶抑制剂∶RIPA=1∶1∶100）在研磨仪中匀浆，离心取上清后，使用BCA蛋白浓度测定试剂盒测定总蛋白浓度。随后，将蛋白样品与蛋白上样缓冲液（含β-巯基乙醇）混合，100 ℃加热10 min。采用SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白组分，转移到PVDF膜上，快速封闭液封闭15 min，分别孵育一抗TLR4（1∶1 000）、MyD88（1∶500）、NF-κB p65（1∶1 000），4 ℃过夜。次日室温孵育二抗（1∶10 000），飞克特敏ECL液显影，使用Image J软件分析各蛋白条带的灰度值，以ACTIN为内参，计算目的蛋白的相对表达量。
2.4 统计分析方法采用SPSS22.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，方差齐用LSD法，方差不齐用Tamhane’s T2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
3 实验结果 3.1 芪黄解毒化瘀饮对脓毒症AKI大鼠一般状态的影响假手术组大鼠的精神状态良好，双眼分泌物少，毛发呈白色有光泽，反应灵敏，活动自如，大小便正常；模型组大鼠手术后出现精神萎靡，静止状态和活动量减少或迟缓；眼角分泌物明显增多，眼睛未完全睁开和眼睛浑浊不清；毛色晦暗颜色深，背部出现立毛，状态憔悴；大鼠进食减少，尿量减少明显，有腹泻症状；大鼠呼吸不均匀，伴有呼吸喘憋困难表现。芪黄解毒化瘀饮低、中、高剂量组大鼠的各方面状态较模型组均有所改善。
3.2 芪黄解毒化瘀饮对脓毒症AKI大鼠肾功能及对肾损伤标志物的影响与假手术组相比，模型组大鼠的Scr、BUN水平明显升高（P < 0.05，P < 0.01）；使用芪黄解毒化瘀饮高剂量干预后Scr、BUN水平均较模型组明显降低（P < 0.05）；与假手术组相比，模型组大鼠的NGAL和KIM-1水平明显升高（P < 0.05，P < 0.01）；使用芪黄解毒化瘀饮中剂量和高剂量组NGAL和KIM-1水平均较模型组明显降低（P < 0.05，P < 0.01）。芪黄解毒化瘀饮各剂量组间比较未见明显差异。上述结果表明芪黄解毒化瘀饮可以显著改善脓毒症AKI大鼠的肾功能，减轻肾脏损伤，且高剂量组效果更佳。见表 1。
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与假手术组相比，模型组大鼠肾组织结构重度异常，具体表现为视野内大量肾小管水肿，上皮细胞胞质淡染，如绿色箭头所示；部分肾小管刷状缘损伤，如红色箭头所示；部分肾小管管腔可见细胞，如紫色箭头所示；部分肾小管上皮细胞坏死，胞核碎裂，固缩深染，如橙色箭头所示；组织轻度出血，间质可见少量红细胞，如黑色箭头所示。
与模型组比较，芪黄解毒化瘀饮低剂量组肾组织结构异常减轻，视野内肾小球结构完整，轮廓清晰，系膜细胞数量正常，囊腔未见扩张；部分肾小管刷状缘损伤，如红色箭头所示；部分肾小管水肿，上皮细胞胞质淡染，如绿色箭头所示；间质未见明显炎症细胞浸润。芪黄解毒化瘀饮中剂量组肾组织结构轻度异常，视野内肾小球结构完整，轮廓清晰，系膜细胞数量正常，囊腔未见扩张；部分肾小管刷状缘损伤，如红色箭头所示；少量肾小管管腔可见细胞，如紫色箭头所示；间质未见明显炎症细胞浸润。芪黄解毒化瘀饮高剂量组肾组织结构轻度异常，视野内肾小球结构完整，轮廓清晰，系膜细胞数量正常，囊腔未见扩张；部分肾小管上皮细胞变性，胞质可见小空泡，如黄色箭头所示；间质未见明显炎症细胞浸润。病理结果提示，芪黄解毒化瘀饮治疗可减轻脓毒症AKI大鼠肾小管损伤，减轻肾间质炎症反应，减轻肾脏病理改变，起到有效保护肾小球和肾小管的作用。见图 1。
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| 图 1 各组大鼠肾脏病理图（HE染色，×200） Fig. 1 Pathological images of kidneys of rats in each group (HE staining, × 200) |
与假手术组相比，模型组IL-1β、IL-6、TNF-α的水平明显升高，IL-10水平明显降低，差异有统计学意义（P < 0.01，P < 0.05）；与模型组相比，芪黄解毒化瘀饮低剂量组、中剂量组和高剂量组IL-1β、IL-6、TNF-α的水平均有明显降低，差异有统计学意义（P < 0.01，P < 0.05）；芪黄解毒化瘀饮高剂量组IL-10水平显著升高，差异有统计学意义（P < 0.01）。芪黄解毒化瘀饮各剂量组间比较未见明显差异。这表明芪黄解毒化瘀饮可以一定程度上减轻脓毒症AKI大鼠的炎症水平，且高剂量组效果更佳。见表 2。
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与假手术组相比，模型组的MDA水平显著升高，而CAT、GSH-PX、T-SOD水平显著降低，差异有统计学意义（P < 0.01）；与模型组相比，芪黄解毒化瘀饮低剂量组、中剂量组和高剂量组MDA的水平均有显著降低，差异有统计学意义（P < 0.01）；与模型组相比，芪黄解毒化瘀饮低剂量组、中剂量组和高剂量组CAT水平均有明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05，P < 0.01）；与模型组相比，芪黄解毒化瘀饮中剂量组和高剂量组GSH-PX水平明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；与模型组相比，芪黄解毒化瘀饮高剂量组T-SOD水平明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。芪黄解毒化瘀饮各剂量组间比较未见明显差异。这表明芪黄解毒化瘀饮可以一定程度上减轻脓毒症AKI大鼠氧化应激损伤，发挥抗氧化应激作用，且高剂量组效果更佳。见表 3。
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与假手术组相比，模型组TLR4、MyD88、NF-κBp65蛋白的表达水平呈升高趋势（P < 0.01，P < 0.05），使用芪黄解毒化瘀饮干预后TLR4、MyD88、NF-κBp65蛋白表达水平较模型组明显降低（P < 0.01，P < 0.05）。芪黄解毒化瘀饮各剂量组间比较未见明显差异。结果提示：芪黄解毒化瘀饮可以对TLR4/MyD88/NF-κB信号转导通路起到调控作用，进而降低脓毒症AKI的损伤程度，且高剂量组效果更佳。见图 2和图 3。
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| 注：a，假手术组；b，模型组；c，芪黄解毒化瘀饮低剂量组；d，芪黄解毒化瘀饮中剂量组；e，芪黄解毒化瘀饮高剂量组。 图 2 芪黄解毒化瘀饮对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路蛋白表达的影响 Fig. 2 The effect of Qihuang Jiedu Huayu Yin on the protein expression of TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway |
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| 注：与假手术组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。 图 3 芪黄解毒化瘀饮对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路蛋白表达的影响 Fig. 3 The effect of Qihuang Jiedu Huayu Yin on the protein expression of TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway |
AKI是脓毒症的一种极其常见的并发症，与不良预后密切相关，包括增加慢性肾病、心血管事件和死亡的风险，严重影响患者的预后和生存质量[10]。脓毒症AKI的病理生理过程复杂，其发病机制尚未完全阐明，至今仍然缺乏有效的治疗措施，进一步明确脓毒症AKI的发病机制，探索针对性的治疗手段，仍是研究工作中的重点和难点[11]。中医药已广泛应用于脓毒症AKI的治疗且取得了良好的临床效果[12-14]。中医药复方以其多功效、多靶点、个体化治疗、毒副作用小等特点在改善脓毒症AKI患者临床症状，延缓肾功能损伤方面均显示了较明显的优势。
古代医书典籍中无“脓毒症急性肾损伤”的历史记载，根据其临床症状和体征特点，“脓毒症”大致可归属于中医“伤寒”“温病”的范畴，急性肾损伤与中医的“水肿”“癃闭”和“关格”相类似，尤其与“关格”最为相似[15]。脓毒症AKI的发病是正虚和邪实的混杂交争的结果，其病因病机尚无统一的结论，学界普遍认为与“毒、瘀、虚、浊”密切相关[16]。内外因素导致机体正气亏虚，毒邪入络，络脉受损，血行不畅，产生瘀血，毒瘀互结耗伤人之正气，进一步加重脏腑功能失调，毒瘀互结深入肾络，肾脏功能受损，代谢水液的功能下降，机体水液内聚，运行不畅，则浊气内生，毒瘀浊3种病理产物相互交织，使得邪气更胜，正气更虚[17]。芪黄解毒化瘀饮中黄芪补益正气，益气固表，抵御外邪，利水消肿；熟大黄泻火通腑，清热解毒，凉血活血，两者为方中君药；金银花清热解毒和疏散外邪；丹参活血化瘀，清热除烦，凉血，两者为臣药；生地黄清热凉血，养阴生津；赤芍清热凉血，活血化瘀，两者为佐药；炙甘草益气复脉，解毒，调和药性为使药，全方共奏固本扶正，解毒化瘀之功效。
脓毒症的本质是全身炎症反应，瀑布式的炎症反应是导致多器官功能障碍综合征的主要因素之一，促炎细胞因子的过量产生被认为是脓毒症AKI的重要致病因素[18]。由TNF-α和IL-1β等早期促炎细胞因子引发并由晚期介质HMGB1维持的炎症反应失调，可能是导致脓毒症晚期组织损伤和器官功能障碍发生的重要原因[11]。笔者研究发现，经芪黄解毒化瘀饮治疗后，TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子显著减少，抗炎细胞因子IL-10显著增加，并且呈现剂量依赖性趋势。提示芪黄解毒化瘀饮对脓毒症AKI的炎症反应具有抑制作用。有研究发现，脓毒症患者的自由基反应在病理上加剧，氧化和抗氧化之间的平衡明显受到干扰[19]。笔者研究结果表明，芪黄解毒化瘀饮治疗后可以减弱脓毒症AKI的氧化物MDA的过度产生，使抗氧化系统中CAT、T-SOD和GSH-PX水平提高，表明芪黄解毒化瘀饮可以抑制脓毒症AKI的氧化应激反应，避免肾脏受到损伤。
由革兰氏阴性菌产生的脂多糖（LPS）是诱导脓毒症AKI的最常见分子之一，TLR4是LPS最重要的受体，其功能是LPS传感器，并负责脓毒症中的炎症级联反应，是炎症反应开启的钥匙，其激活会招募炎症因子并导致肾损伤[20]。此外，TLR4通过募集MyD88，随后介导IKK复合物磷酸化，诱导核NF-κB异位和激活。NF-κB通路的激活，上调促炎细胞因子分泌，同时诱导一氧化氮合酶和环加氧酶表达增加，导致肾血流量减少，细胞膜损伤，线粒体功能受到抑制，从而启动肾小管细胞凋亡过程，因此，NF-κB活化被认为是脓毒症AKI炎症和氧化应激的关键因素。NF-κB介导的炎症和氧化应激反应可以相互放大，导致不受控制的促炎信号传导的恶性循环[21]。NF-κB在S-AKI疾病进展中的核心作用使其成为药物干预的有吸引力的靶标。通过抑制NF-κB信号通路，可以减少炎症细胞活化和浸润，减少活性氧的产生，改善线粒体功能，从而发挥抗炎抗氧化失衡以保护肾脏免受脓毒性损伤[22]。在该研究中，笔者发现脓毒症AKI大鼠肾脏中TLR4和MyD88表达显著上调，NF-κB信号通路被激活，大鼠血清炎症因子水平和氧化应激相关指标明显升高。而芪黄解毒化瘀饮干预治疗后显著降低了大鼠肾组织中TLR4和MyD88的表达，抑制了NF-κB信号通路的活性，同时大鼠血清炎症因子水平下降和氧化应激减轻，这表明芪黄解毒化瘀饮可以通过TLR4/MyD88/NF-κB途径发挥抗炎和减轻氧化应激损伤而起到肾保护作用。
综上所述，芪黄解毒化瘀饮可以改善脓毒症AKI大鼠的一般状态，可以改善脓毒症AKI大鼠的肾功能障碍和肾脏病理损伤，减轻炎症水平和氧化应激反应，其作用机制可能与抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号转导通路相关。
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