2025, Vol. 42文章信息
- 荣晓婷, 刘筠, 庄庭怡, 等.
- RONG Xiaoting, LIU Jun, ZHUANG Tingyi, et al.
- 灯盏生脉胶囊治疗缺血性卒中后认知障碍的疗效观察
- Clinical observation of Dengzhan Shengmai Capsule in the treatment of cognitive impairment after ischemic stroke
- 天津中医药, 2025, 42(3): 283-288
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(3): 283-288
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.03.03
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文章历史
- 收稿日期: 2024-12-10
2. 天津市人民医院放射科, 天津 300121;
3. 天津市第四中心医院放射科, 天津 300142;
4. 天津市中医药研究院附属医院治未病科, 天津 300120
卒中后认知障碍(PSCI)是指卒中后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，是血管性认知障碍的一种亚型，脑卒中后认知功能障碍包括脑卒中后非痴呆认知障碍和脑卒中后痴呆[1]。研究显示，大约30%非痴呆认知障碍患者最终进展为脑卒中后痴呆，卒中患者中约60%的患者会发生PSCI，不仅严重影响患者的日常活动和社会功能，同时也增加其病死率[2]。PSCI与其他退行性神经病变导致的认知障碍相比具有可预防和早期可治疗的特点。以往对卒中的研究集中在肢体障碍方面，对认知障碍的研究较少。因此，探索PSCI的发病机制，寻找有效的治疗药物尤为重要。
盐酸多奈哌齐属于胆碱酯酶抑制剂，临床多用于阿尔茨海默病的治疗。其具有抑制脑内乙酰胆碱酯酶活性，促进乙酰胆碱水平升高，增强胆碱功能，从而改善患者的认知水平。灯盏生脉胶囊是治疗缺血性卒中最常用的中成药，也常用于PSCI的治疗。灯盏生脉胶囊由灯盏细辛、人参、麦冬、五味子组成，共同起到益气养阴、活血健脑的作用。以灯盏细辛活血舒筋为君药，旨在化瘀以治标；配伍人参、麦冬、五味子组成著名的益气养阴方“生脉散”，三药一收一补一敛共奏补气养阴之功效。益气养阴，盖气健则血行，阴足则脑肾相济，脑神功能正常，中风后健忘、智力下降等神智功能得以改善及恢复。现代药理学研究表明，灯盏生脉胶囊主要活性成分黄酮类、酚酸类、皂苷类和木脂素类等具有抗炎、抗血小板聚集等作用，从而减轻炎症介质反应及改善脑梗死局部缺血-再灌注损伤[3]。临床对于灯盏生脉胶囊联合盐酸多奈哌齐治疗PSCI的报道较少。本研究分析了灯盏生脉胶囊联合盐酸多奈哌齐治疗PSCI的临床效果。
1 资料与方法 1.1 样本量估算本研究根据非劣性试验公式n=2×(Uα+Uβ)2×P(1-P)/δ2，根据以往文献报道[3]，灯盏生脉胶囊加多奈哌齐组(试验组)的有效率为84%，多奈哌齐组(对照组)治疗有效率为66%，P=75%；取α=0.05，β=0.20，δ=0.25，代入公式，最后计算得出每组最低样本量为38例，考虑20%的脱失率，计算公式为N/(1-脱落率)，即共需100例，每组需要50例。
1.2 一般资料自2019年6月-2023年6月收集天津市人民医院神经内科缺血性卒中后认知障碍患者100例。研究对象按照随机数字表法随机分为试验组和对照组，每组50例。其中试验组应用多奈哌齐加用灯盏生脉进行治疗，对照组应用多奈哌齐治疗。经天津市人民医院医学伦理委员会的伦理审批(2021)年快审第(B03)号。诊断标准：缺血性卒中诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]中的诊断标准，并经头颅计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)证实。卒中后认知障碍诊断参照2017年《卒中后认知障碍管理专家共识》[1]中拟定的PSCI诊断标准。纳入标准：1)年龄40~80岁。2)认知功能障碍蒙特利尔认知评估量表(MoCA)＜26分(教育年限＜12年加1分)[5]。3)日常生活能力正常或轻微损害[改良Barthel指数(MBI)≥40分且小于100分]。4)意识清楚，有足够的视觉、听觉能力，能配合神经心理学测评。排除标准：1)CT/MRI显示除责任病灶外还伴有其他与本次病变无关的病灶或有严重的脑萎缩或脑白质疏松者。2)1个月内使用任何可能影响认知功能的药物或参加过其他药物临床试验的患者。3)对两种或以上药物或食物过敏者。4)妊娠、哺乳期妇女。
详细向患者或其家属说明研究情况，并签署知情同意书。详细记录患者的年龄、性别、病程等基本情况，对数据进行统计分析。
1.3 治疗方法对照组：脑梗死常规治疗(包括降压、控制血糖、调脂、抗血小板聚集等)基础上，给予盐酸多奈哌齐(安理申，卫材药业有限公司，批号：国药准字H20050978)，口服，每晚10 mg，持续3个月；试验组：在对照组治疗基础上服用灯盏生脉胶囊(云南生物谷药业股份有限公司，批号：国药准字Z20026439)，口服，0.18 g/粒，2粒/次，3次/日，饭后30 min服用，持续3个月。
1.4 观察指标 1.4.1 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]制定疗效判定标准。所有病例于治疗前后分别记录主要临床症状(主症：智能减退、腰膝酸软，次症：倦怠思卧室、表情呆板、思维迟钝、善惊易恐、脑转耳鸣或有幻听、面颊潮红、舌红少苔、脉细数)，并评定积分：按重、中、轻、无分级，主症分别赋值6、4、2、0分，次症则赋值3、2、1、0分。采用尼莫地平法，疗效评分=[(治疗前总积分数-治疗后总积分数)/治疗前总积分数]×100%。显效：症状、体征明显改善，证候积分减少70%及以上；有效：症状及体征有一定好转，证候积分减少30%~70%；无效：症状及体征未见改善，证候积分减少30%以下。总有效率(%)=(显效+有效)例数/总例数×100%。
1.4.2 蒙特利尔认知量表(MoCA)评定认知水平采用MoCA评定，总分30分，并通过MoCA指数对认知域进行评价。MoCA指数包含6项，记忆指数(MoCA MIS)、执行力指数(MoCA EIS)、视空间能力指数(MoCA VIS)、语言能力指数(MoCA LIS)、注意力指数(MoCA AIS)、定向力指数(MoCA OISA)除定向力指数外，其余5项均由MoCA量表中部分分项组合相加而得[7]。
1.4.3 MBI指数评定日常生活能力采用MBI指数评定，总分100分；神经功能评分，采用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分，总分42分。
1.4.4 血液学各项指标血清同型半胱氨酸(Hcy)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)。
1.4.5 脑血流灌注情况评估采用西门子Skyro 3.0T扫描仪，标准20通道头颅线圈对所有受试者进行MRI图像采集，对脑血流灌注情况进行评估。动脉自旋标记灌注成像技术(ASL)数据经sphere olea工作站处理后，自动生成彩色的全脑血流灌注图像，由红至紫的颜色表示，红色代表高灌注，紫色代表低灌注。所得图像低灌注区域为病变范围。结合常规平扫及磁共振扩散加权成像(DWI)扫描图像，在病灶最大层面内选取感兴趣区(ROI)脑血液(CBF)参数值，尽量避开脑室，同时应用镜像法测量对侧镜像区域的CBF参数值。计算方式如下：脑血液量值(rCBF)=患侧CBF/健侧CBF参考区
1.5 统计学方法采用SPSS 26.0进行统计学分析。计数资料以例和率(%)表示，组间比较采用χ2检验。计量资料分析前先进行正态性及方差齐性检验，本研究服从正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；偏态分布的指标用中位数及四分位数表示，组间比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者基本资料比较本研究共有100例患者符合纳入标准，按随机数字表法随机分为对照组和试验组，每组各50例。其中8例患者依从性差，未规律服药；2例患者在治疗过程中新发脑血管病；3例患者在治疗8~12周时主动要求退出；7例患者在试验期间服用其他影响认知水平的药物，故共剔除20例患者。80例患者完成试验，经统计每组各剔除10例，最终每组各纳入40例。两组患者以上各方面情况比较差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。见表 1。
对照组显效6例，有效18例，无效16例，恶化0例，总有效率为60.00%；试验组显效18例，有效16例，无效6例，恶化0例，总有效率为80.00%。两组总有效率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。
治疗前两组患者MoCA评分及MoCA指数评分比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。治疗后两组患者较治疗前MoCA总分评分均有升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，同时治疗后试验组较对照组评分升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。在MoCA指数评分方面，治疗后试验组6项MoCA指数评分均较治疗前升高，差异有统计学意义(P＜0.05)；对照组在MoCA MIS、MoCA EIS、MoCA LIS、MoCA AIS方面较治疗前升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，其余指数差异无统计学意义(P＞0.05)。同时，治疗后试验组在MoCA MIS、MoCA AIS、MoCA OISA评分方面较对照组升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。
治疗前两组患者MBI评分及NIHSS评分比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。治疗后两组患者较治疗前MBI评分均升高，NIHSS评分均降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；同时试验组较对照组MBI评分升高，NIHSS评分降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 4。
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治疗前两组患者血清中Hcy及hs-CRP含量比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。治疗后试验组患者血清中Hcy、hs-CRP及对照组Hcy含量均较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；同时试验组血清中Hcy含量较对照组明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，hs-CRP含量差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 5。
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对照组和试验组治疗后较治疗前的脑血流(CBF)情况均有明显的改善，见图 1，试验组为左侧颞顶枕交界区脑梗死患者，治疗前显示左侧颞顶枕交界区血流灌注缺损(见图 1A)，治疗后脑血流灌注恢复(见图 1B)。对照组为右侧枕叶梗死患者，治疗前显示右侧枕叶局部脑血流灌注缺损(见图 1C)，治疗后，脑血流部分恢复(见图 1D)。治疗前，两组患者rCBF值比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗后，两组rCBF值较治疗前升高，但差异无统计学意义(P＞0.05)；两组患者rCBF值比较，试验组较对照组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 6。
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| 注：图A，试验组左侧颞顶枕交界区脑梗死患者治疗前ASL图；图B，试验组左侧颞顶枕交界区脑梗死患者治疗后ASL图；图C，对照组右侧枕叶梗死患者治疗前ASL图；图D，对照组右侧枕叶梗死患者治疗后ASL图。 图 1 两组患者治疗前后脑血流变化评估 Fig. 1 Evaluation between blood flow changes of patients between the two groups before and after treatment |
中医中无“脑卒中后认知功能障碍”专门的病名。查阅医典古籍，发现清代沈金鳌明确提出“中风后善忘”的病名，对中风后引起的智能下降、记忆力减退等症状有了较系统的认识。唐代孙思邈于《千金要方》提出风懿者，奄忽不识人。清代程钟龄在《医学心悟·中风不语辨》记述了“若心经不语，必昏瞀全不识人”的认知功能缺损的症状，将其视为“败症”，为中风幸存患者中普遍预后不良的表现，此为古代中医理论关于中风后健忘的确切论述。因此，结合PSCI的西医学表现，中医将其命名为“中风后健忘”[8]。
灯盏生脉胶囊是临床用于神经系统后遗症排名第一的中成药，是目前唯一具有A级循证医学依据的卒中二级预防用中成药[9-10]。灯盏生脉胶囊由灯盏细辛、人参、麦冬、五味子组成，共同起到益气养阴、活血健脑的作用[11]。方中灯盏草祛风除湿、活血舒筋、止痛消积以治标，配伍生脉散益气养阴。气健则血行，阴足则脑肾相济，脑神功能正常，中风后神智功能得以改善及恢复[12]。
目前PSCI的发病机制尚不明确，研究认为其发生可能与炎症、氧化应激反应有密切的关系[13-14]，或缺血后神经认知结构域异常、神经环路遭受破坏，或缺血缺氧直接导致海马功能受损，从而导致一个或多个认知域受损[15]。高龄、受教育程度、糖尿病、高血压、高脂血症、高Hcy、高hs-CRP等均为PSCI发生的高危因素[16]。有研究表明，高水平Hcy可降低人体内皮依赖性血管舒张反应及一氧化氮合成酶的免疫活性，从而导致患者发生内皮损伤并致血管内皮功能障碍，与脑缺血相互作用，激发氧化反应，共同导致基底节和Willis系统的体积降低，加重脑灌注水平的降低，最终导致PSCI的发生，故降低Hcy水平，提高脑血流灌注是控制PSCI发生发展的重要因素[17]。而超敏C-反应蛋白作为一种炎症介质对判断缺血性卒中后炎症反应的程度有着较大意义[18-19]。本研究显示，试验组总有效率优于对照组；在MoCA评分方面，试验组优于对照组，在MoCA指数评分方面，试验组在MoCA MIS、MoCA AIS、MoCA OISA方面优于对照组；在MBI评分和NIHSS评分方面，试验组在MBI评分方面优于对照组；同时试验组较对照组显著降低血清Hcy水平，并升高脑血流量。
既往对PSCI的疗效判定多以量表为主，缺乏客观指标。PSCI的发生机制虽不明，但其始发因素为脑血流量减少，同时不同阶段认知障碍均存在脑血流灌注的降低[20]。动脉自旋标记灌注成像是一种利用血液中的水质子作为示踪剂的MR成像技术，相对于传统CT和MRI检查，其优势在于可通过CBF的定性及定量图，进行CBF灌注变化对比，以显示脑组织的缺血缺氧状态，其具有安全、非侵袭、无辐射、重复性好、成像时间相对较短等优点，且全脑覆盖评估脑功能，被广泛用于中枢神经系统的研究[21]。故本研究利用磁共振灌注成像为PSCI的发生提供可视且客观的疗效判定标准。本研究结果表明灯盏生脉胶囊联合盐酸多奈哌齐能较好地改善患者脑血量，从而改善认知水平。
4 结论综上所述，在常规应用盐酸多奈哌齐的基础上予以灯盏生脉胶囊治疗PSCI可以提高疗效，改善患者的认知水平，降低神经功能受损情况，同时降低血清Hcy及hs-CRP水平，增加脑血流灌注，并且无不良反应，安全可靠，值得在临床推广应用。但本研究仍存在不足之处，样本量较少、缺乏长期随访，后期将进一步扩大样本量并增加随访时间，争取在接下来的研究中进一步完善。
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2. Imaging Department, Tianjin Union Medical Center, Tianjin 300121, China;
3. Imaging Department, Tianjin Fourth Central Hospital, Tianjin 300142, China;
4. Department of Preventive Treatment, Affiliated Hospital of Tianjin Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300120, Chian