2024年国家癌症中心最新发表的流行病学数据显示^[1]，中国新发肝癌约36.77万例，为中国癌症发病第4位，肝癌死亡约31.65万例，为中国癌症死亡第2位，每年肝癌总发病和死亡例数约占全球一半，中国肝癌防治形势严峻^[2]。且肝癌恶性度高，进展迅速，易发生复发转移，患者总体5年生存率仅为14.1%^[2]。肝癌患者早期多无典型症状，晚期可出现黄疸、胸腹腔积液、肝性脑病、上消化道出血等^[3]。西医治疗多以手术切除、肝移植、血管介入、射频消融为主，但肝癌多起病隐匿，部分患者发现疾病时已无最佳手术指征，且术后仍有很高的复发率^[3]。中医药参与治疗肝癌在控制肿瘤、减毒增效、改善症状、延缓复发转移、延长生存期等方面具一定作用^[4]。恶性肿瘤“五期演变”^[5]规律是李杰教授在传承中国中医科学院广安门医院肿瘤科学术源流及国内名家学术经验并结合临床实践，反复凝练的恶性肿瘤发生、发展、转归全周期衍变规律。其中，“闭”是肿瘤邪聚毒闭疾病渐坏的状态，高度凝练了晚期肝癌便闭、水积、黄聚等五脏不通、全身气机闭塞的特点。本研究基于五期演变“闭”之阶段，结合名医传承及临床实践，试从豁闭通腑法论治晚期肝癌，丰富晚期肝癌治疗理论。

1 晚期肝癌与恶性肿瘤五期演变“闭”之阶段

晚期肝癌无统一中医病名，属中医“肥气”“肝积”“癖黄”“鼓胀”“积聚”等范畴。《灵枢·邪气藏府病形》记载：“肝脉微急为肥气，在胁下。若覆杯，微缓为水瘕痹。”首提肥气一词。《难经·五十六难》载：“肝之积名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足。”肥气、肝积明确提出肝癌发病部位在胁下，并指出癌毒积聚、瘤体生长覆如杯状的恶性特征。针对其核心病机，因其发病复杂，症状多样，目前尚未明确，综观历代医家发挥^[6-10]，其病因病机基本可概括为正虚邪实、本虚标实。正虚多与肝脾肾三脏虚损、气血羸弱有关；邪实多与气郁、痰阻、瘀滞、湿积、毒闭有关^[4]。晚期肝癌因脏腑功能闭阻，常见黄疸、腹水、静脉曲张、便秘、肝性脑病等，与五期演变“闭”之阶段密切相关。《中藏经》载：“夫痈疽疮肿之所作也，皆五脏六府蓄毒不流则生矣。”肝癌之邪毒阴形暗长，至晚期直闭脏腑经脉，多发脏腑传舍则五脏不通，闭于胆则可见身目小便俱黄、皮肤瘙痒，闭于肠可见恶心、呕吐、大便难解或泄泻，若浊毒闭聚，从肠腑上传脑络，闭于脑，则见神志失常、嗜睡昏迷，闭于三焦则见腹胀如鼓、水液积聚、便闭难解。

针对晚期肝癌“闭”之阶段生物学基础，本团队前期研究发现^[11]，其可能与现代生物学中肿瘤增殖加速引起的血管新生、淋巴管受阻有关。恶性肿瘤属新生血管依赖性疾病，进展中伴有大量结构异常及血流行为紊乱的新生血管形成^[12]。肝主藏血，其本身血管丰富，存在两套独立而完整的血液供应系统。生理情况下，完善的供血系统及丰富的肝血窦正常发挥功能，使肝脏达到“富血、富养、富氧”状态。病理情况下，因炎症损伤、免疫调控，引起肝细胞微环境改变，出现“缺血、缺养、缺氧”的血运状态^[13]。肝癌的发生发展与肿瘤新生血管形成密不可分，此类血管完整性及屏障功能被破坏，血管内物质易渗漏进入肿瘤组织，且难以从淋巴管回流，导致肿瘤强渗透长滞留(EPR)效应^[14]，进一步出现闭塞之征，故综合“闭”之现代科学内涵而言，本团队重视瘀血闭阻脉络在肝癌晚期脏腑闭阻不通中发挥的重要作用。

2 晚期肝癌从通腑论治的理论依据

中国中医科学院广安门医院中西医结合肿瘤学科奠基人余桂清教授等专家提出“扶正固本”思想^[15]，强调“扶正”在中西医结合防治肿瘤中的重要地位。此后，随着本科对于恶性肿瘤认识的逐渐加深，林洪生教授等提出“固本清源”理论^[16]，在扶正之外强调祛邪以“清源”的重要性。李杰教授基于学术传承，创新性提出恶性肿瘤“五期演变”规律，对于恶性肿瘤晚期“闭”之阶段，凝练出“豁闭清源”的治法^[5]，而从通腑角度治疗晚期肝癌是“豁闭清源”疗法的重要组成部分。基于此，尝试从以下角度探索豁闭通腑论治晚期肝癌。

2.1 胆

西医及中医理论认为，肝胆关系密不可分。在解剖结构上，《黄帝内经八十一难·四十二难》载：“胆在肝之短叶间，重三两三铢，盛精汁三合。”现代解剖学表明，肝胆位置相邻，胆囊发出的胆囊管与肝内胆管汇聚成的肝总管，汇总而为胆之总管，共同调控胆汁疏泄。《东医宝鉴·卷一》云：“肝之余气，泄于胆，聚而成精。”^[17]具象化地说明了胆汁成于肝之余气，聚藏于胆腑，所以能正常排泄和发挥作用。《灵枢·本输》中提到“肝合胆”，即肝与胆互为表里。在经脉循行之中，肝胆经脉互为络属，构成表里关系。在气血流注上，中医子午流注理论中有“子胆丑肝”之说，即子时胆经当令、丑时肝经当令，气血流注由胆经入肝经，肝胆之气血功能密不可分。在脏腑功能上，胆为肝之腑，胆助肝疏泄，并可旁调中州，助中焦脾胃升降，所谓“木气动，生气达，故土体疏泄而通也”。其次，肝胆共主勇怯，肝出谋虑以达胆之决断，两者相互配合，调控人体正常情志活动。此外，《素问·六节藏象论篇》曰：“凡十一脏取决于胆也。”胆为甲木，主春生之气，升发阳气，胆气通畅则脏腑安调。综上，从胆论治肝癌，尤其是以黄疸为主要表现的肝癌，有其西医及中医依据。

2.2 胃肠

胃与肝有独特的联系，生理功能上，肝主疏泄，胃主降浊，肝胃共同调节气机升降，共奏胆汁分泌，形成“肝-胃”相关模式^[18]。《临证指南医案》曰：“阳明胃土，独挡木火之侵辱，所以制其冲逆之威也。”强调胃可制肝木冲逆。叶天士治肝病善从胃论，并提出“肝为起病之源，胃为传病之所”“厥阴顺乘阳明，胃土久伤，肝木愈横”“病由肝脏厥气，乘胃入膈，致阳明经脉失和”“厥阴之气上干，阳明之气失降”。表明肝胃在病理上的联系，足厥阴肝经“夹胃两旁”，在经络上有所联络，若肝见病，可传输胃土，肝胃畅达，精气才能如常输布。

肝肠亦密切相关，从六经开阖枢理论，可见肝肠脏腑相别通。《灵枢·阴阳离合论》曰：“太阳为开，阳明为阖，少阳为枢……太阴为开，厥阴为阖，少阴为枢。”另肝肠经脉绕行相交，功能上气血相互影响。《唐容川医学全书》云：“肝内膈膜……后连大肠……大肠传导，全赖肝疏泄之力，以理论则为金木交合，以形论则为血能润肠、肠能导滞之故。”西医学对肝肠之关系又有所探索，在胚胎发育学上，肠道与肝脏皆起源于胚胎的内胚层。在解剖上，肠道与肝脏血运通过门静脉相连，肠道菌群的产物及经肠道吸收的毒素经肝脏进行代谢，并提出“肝-肠”轴学说^[19]；而针对肠道菌群毒素积累引起肝性脑病，提出“脑-肠”轴学说^[20]，进一步网络起“肝-脑-肠”^[21]的关系。基于以上，笔者认为，当从胃肠论治肠闭不通、神志昏闷的晚期肝癌。

2.3 三焦

肝与三焦之联系主要体现在气机通行与水液运行方面。《素问·灵兰秘典论》曰：“三焦者，决渎之官，水道出焉。”王冰注：“引导阴阳，开通闭塞，故官司决渎。”而肝之疏泄功能一方面体现在水液代谢的作用上^[22]，肝脏可调畅三焦之气机，疏利上下之水道，使津液运行流畅。《难经·六十六难》言：“三焦者，原气之别使也，主通行三气，经历五脏六腑。”三焦通行元气于全身，是人体之气升降出入的通道，亦是气化的场所，故称三焦有主持诸气，总司全身气机和气化的功能，其通行元气之意义，有赖于肝之疏泄。陈潮祖教授基于肝与三焦之关系创立“膜腠三焦”学术思想^[23]，提出“三焦根源于肝”的观点。正如《黄帝内经灵枢集注》所言：“三焦乃初阳之气。”且三焦-膜腠是水液气血运行的通道，三焦水液、气血宣达不畅，可导致肿瘤的发生发展^[24]。基于肝与三焦以上的特点，认为当从三焦论治水液闭聚、胸腹积液的肝癌。

3 豁闭通腑法治疗晚期肝癌 3.1 疏肝利胆、解毒消滞以豁黄闭

晚期肝癌临床表现独具特征，部分患者可并发黄疸，对于临床见胁肋肿块、胀痛，口苦纳呆，目身小便俱黄，或色鲜明如桔子，或色黯淡如烟熏，舌苔黄腻者，为黄闭。临床治疗当重视通胆腑，需掌握“病在肝，殃及胆，主攻在胆，收效在肝”的指导思路并掌握“宜泄勿补，宜降勿升，宜通勿塞，宜疏勿壅”的治疗原则^[25]。

针对以黄闭为主要特征的肝癌晚期患者，根据阳黄及阴黄的临床特征，前者可选用茵陈蒿汤，后者可选用茵陈术附汤辨证加减。茵陈清热利湿、利胆退黄，为疏肝利胆之要药，现代研究亦发现加味茵陈蒿汤可能通过活化线粒体诱导肿瘤细胞凋亡从而抑制人肝癌裸鼠皮下移植瘤生长^[26]。此外，肿瘤为非常之病，当用非常之药，在清疏胆腑之外，当重视利胆解毒，临床可选用白花蛇舌草、半枝莲、夏枯草、龙葵、山慈菇、藤梨根、虎杖、蛇莓等药物。对于肝失疏泄偏重者，可选用兼具疏肝利胆双重作用的药物，如柴胡、郁金、香附、片姜黄、枳实、木香、金钱草等。

3.2 调胃畅肠、导滞通腑以豁肠闭、脑闭

若临床见胁肋肿块，胁腹胀痛，恶心甚则呕吐，大便或闭阻不通，或热结旁流者，为肠闭，若加神志不清，或狂躁不休，或沉默嗜睡者，则为脑闭，即肝癌晚期并发肝性脑病患者。临床治疗当重视通胃及肠腑，正如《临证指南医案·木乘土》提出“治肝不应，当取阳明”。

针对以肠闭为主要特征的肝癌晚期患者，临床可选用大柴胡汤加减。方中大黄推陈致新、攻坚破积，枳实破结气、消胀满，芍药轻柔缓下，三药合用可通解下焦之结实，同时半夏、生姜降逆止呕，合用增强柴胡梳理气机之功效。徐伟兵等^[27]应用加味大柴胡汤保留灌肠治疗原发性肝癌便秘患者，治疗组与对照组总有效率比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。乔曦等^[28]通过基础研究证实大柴胡汤可能通过调控p38 MAPK/IL-6/STAT3信号通路抑制肝癌细胞活性。

而针对以脑闭为主的肝癌患者，临床可应用星蒌承气汤。星蒌承气汤为王永炎院士所创名方，由全瓜蒌、胆南星、生大黄、芒硝组成，泻下作用猛烈，诸药共用，能承顺失降胃气，并祛风化痰，治疗窍闭神昏诸证。杨文聪等^[29]应用星蒌承气汤治疗肝性脑病，在总有效率、患者清醒时间、肝功能指标等方面，治疗组均优于对照组(P＜0.05)。

3.3 宣主三焦、分消走泄以豁水闭

临床表现以胁腹胀大如鼓，皮色苍黄，脉络暴露，水液积聚，四肢浮肿，按之如泥，甚者小便闭阻不通者，属水闭，即西医学肝癌晚期并发胸腹腔积液患者。临床治疗当重视宣通三焦，强调“通、化、调”，即以通畅三焦水液、恢复三焦气化、调理脏腑气血为主要治则^[30]，并要给邪以出路，尤以通调二便为重^[31]。

针对临床水闭为主的肝癌患者，若湿浊凝滞致使三焦运化失调，引起气机不畅诸症者，可选用己椒苈黄丸或三仁汤加减。己椒苈黄丸方中防己、椒目、葶苈子均可利水，且防己长于清湿热，椒目善除腹中水气，葶苈子可降肺气、消痰水，并能通便豁痰，大黄能泻热通便，此方药效峻猛，为治水饮积聚肠间主方。徐立军等^[32]应用己椒苈黄丸加味治疗肝硬化腹水，在疗效、腹围及肝功能改善上，治疗组均优于对照组(P＜0.05)。三仁汤功用相对更为平和，淡渗利湿、宣畅气机之效更强，临床应根据具体情况选择。此外，气机阻滞更重者，可选择升降散加减，以达到“一气周流”之目的。魏华民等^[33]应用升降散升降气机，调畅通利三焦气血以达到肿瘤化湿之目的。

3.4 益气活血豁瘀闭贯穿始终

基于五期演变“闭”阶段生物学基础与肿瘤新生血管密切相关性，瘀闭渗透于晚期肝癌各个层面，治疗晚期肝癌当重视益气活血之法。此外，肝癌晚期患者临床可见门脉高压，形成侧支循环，如食道胃底静脉、腹壁静脉曲张，瘀血闭阻严重者，可见消化道出血。因此，及早干预“瘀闭”，促瘀血活，可有效防止肝癌进展，同时必须指出，此法应用“宜早不宜晚，药量宜小不宜大，方力宜轻柔不宜竣猛”，针对晚期肝癌带瘤患者的应用需审慎，谨防消化道出血。临证可选择应用王清任五大逐瘀汤。严安等^[34]除应用单纯活血化瘀之品外，提出应重视补气养血与活血解毒药物配伍，使气血运行而不伤血破血，既可避免肿瘤细胞进展转移，又可防止破血太过而致出血。临床常以大剂量补气药(如生黄芪30~40 g，党参30~40 g等)，配伍少量行气活血药(如片姜黄6 g，地龙10 g，僵蚕10 g，蒲黄10 g)，以益气活血、通络抗癌。对于破血消癥药，尤其是胃底静脉曲张严重者，应避免使用，以防止络破血溢，如三棱、水蛭。此外，根据临床经验，莪术具有较强的理气作用，微香微辛微温，性近和平，非猛烈而建功甚速，可小量使用(＜9 g)。益气活血祛瘀之法若能在把握病机基础上审慎使用，临床或可取佳效，若用药不当，恐引起反作用，故其用当小心谨慎。

4 典型病案

患者女性，62岁，2020年9月29日初诊。多发结节型肝癌伴肺转移3月余，肝占位最大结节约4.9 cm×4.4 cm，伴少量腹水，未行系统治疗，诉计划行肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗。刻下见：面色焦黄晦暗，巩膜轻度黄染，肝区胀痛，呃逆，纳差，口干，低热，眠可，小便色深黄，大便秘结，数日一行。舌红苔黄腻，脉弦滑。诊断：晚期肝癌，黄闭(阳黄)，治以疏肝利胆、解毒消滞，予茵陈蒿汤加减。具体用药：茵陈40 g，栀子9 g，竹茹10 g，生白术30 g，炒莱菔子20 g，黄芩10 g，煅瓦楞子15 g，煅赭石(先煎)15 g，大腹皮15 g，虎杖15 g，藤梨根15 g，麦芽30 g，甘草6 g，鸡内金15 g，白花蛇舌草15 g，田基黄15 g，凌霄花15 g。共14剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。配合中成药金龙胶囊化瘀散结。

2周后患者复诊，巩膜黄染、面色焦黄已消退，口干、低热症状好转，纳可，大便改善，约2日一行，小便黄。舌红苔薄黄，脉弦。患者近期TACE治疗，故应用金龙胶囊化瘀散结、贞芪扶正颗粒益气扶正配合治疗。

2020年11月15日3诊，患者TACE治疗结束。术后白细胞2.05×10⁹/L，血红蛋白105 g/L。刻下觉乏力，恶心，纳差，眠可，大便调，小便黄而少。舌红苔少，脉细数。辨证属气血亏虚，阴虚内热，治以益气养血，养阴清热。具体用药：生黄芪30 g，知母10 g，干石斛15 g，黄芩10 g，仙鹤草15 g，麦芽30 g，甘草6 g，鸡内金15 g，白花蛇舌草15 g，虎杖15 g，藤梨根15 g，酒黄精15 g，杭白芍15 g，柴胡9 g。配合西黄解毒胶囊清热解毒、贞芪扶正颗粒益气扶正。后患者定期随访，辨证用药，病情维持稳定1年余。

按语：患者初诊属晚期肝癌，黄闭(阳黄)，治法在于疏肝利胆、解毒消滞，方中以茵陈、栀子、黄芩、竹茹清肝胆湿热，虎杖、藤梨根、田基黄善清热利湿退黄，生白术、炒莱菔子可理气消滞助大便通畅，煅瓦楞子、煅赭石软坚散结，大腹皮化气行水，凌霄花活血祛风，麦芽、甘草、鸡内金、白花蛇舌草为李杰主任治疗恶性肿瘤常用药队，功能健脾消瘤。2诊黄闭已退，采用中成药配合患者TACE治疗以化瘀散结、益气扶正。3诊患者TACE治疗后气血亏虚、阴虚内热，故治法重心改为益气养血，养阴清热。此后定期辨证用药，收效尚佳。

5 结语

晚期肝癌的治疗是当前医学重难点课题，本课题组凝练晚期肝癌病机核心与恶性肿瘤五期演变“闭”阶段的高度相关性，梳理“豁闭清源”治法源流，并聚焦中医学理论与生物学基础，从胆腑、胃肠腑、三焦腑及瘀血闭阻角度阐明其病机，并提出疏肝利胆、调胃畅肠、宣主三焦、益气活血四大治法，尝试以豁闭通腑法论治晚期肝癌，为更高效安全地解决临床困境提供参考和借鉴。值得注意的是，目前针对晚期肝癌从“五期演变-闭”论治的临床依据尚显不足，多为病例报告或临床验案，缺乏系统、大样本的临床验证，高质量证据尚显不足，本团队计划搭建人工智能中医临床诊疗算法模型，整合名老中医诊疗思想、辨证逻辑和处方经验，在消化道恶性肿瘤领域(包括肝癌)，完成中医肿瘤临床诊疗评价研究，以期对该假说提供证据支持。