骨质疏松是以骨量低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的一种进展缓慢的骨代谢性疾病，在老年人中发病率较高^[1]。随着全球人口老龄化速度加剧，骨质疏松患者不断增加，因此，治疗骨质疏松并延缓其发展进程成为全球公共卫生领域的一项重要挑战^[2]。

近年来，关于中药治疗骨质疏松的研究不断增多，涉及药物分析、临床应用、数据挖掘等多个方面。中医药领域已有多项数据挖掘及可视化分析相关研究发表^[3-7]。通过这些方法可为中药治疗骨质疏松研究的现状进行客观化总结并为未来研究方向提供有效参考。鉴于此，本研究运用CiteSpace与VOSviewer软件，利用可视化分析方法，分析中药治疗骨质疏松研究的热点领域、关键节点和潜在趋势，以期为中药治疗骨质疏松研究提供热点透视和未来研发方向建议。

1 资料和方法 1.1 数据来源

检索中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台(Wanfang Data)、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science数据库，检索时间为自建库至2024年10月。以CNKI为例，首次检索策略为：SU=(“骨质疏松”+“年龄相关骨质丢失”+“骨质软化”+“骨密度下降”+“骨质量下降”+“骨量减少”+“骨骼脆性增加”+“骨痿”+“脆性骨折”) AND SU=(“中药”+“中成药”+“草药”+“传统药物”)。

1.2 纳入与排除标准 1.2.1 纳入标准

1) 研究对象：骨质疏松。2)干预措施：中药治疗，包括但不限于单味中药、中药复方、中药提取物、中成药等，可同时包含中药与其他非药物疗法(如针灸、推拿等)的联合干预，但需明确中药的治疗作用。3)研究类型：包括但不限于基础研究、临床试验(包括随机对照试验、非随机对照试验、队列研究等)等。4)模型或样本：包括但不限于细胞模型、动物模型等。

1.2.2 排除标准

1) 重复或基于相同数据集的研究。2)综述。3)报纸、会议、科普、征稿、年鉴和硕博论文。4)数据不完整或无法获得全文的研究。

1.3 文献筛选与资料提取

按照纳入标准和排除标准进行文献筛选，并将最终纳入研究的关键词进行标准化(如：别称、不完整命名等，根据其表达的真实含义进行标准化)。将最终导出的2 525篇文献以Refworks格式和Endnote格式分别导入CiteSpace与VOSviewer软件，保存并记录发表年份、作者、机构、关键词等相关信息。

1.4 分析方法

通过CiteSpace与VOSviewer软件进行共现网络分析、聚类可视化分析和突现分析，依次对文献发文量、作者群体、研究机构、关键词等进行文献计量可视化分析，完成可视化图谱的绘制。其中，设置关键词节点为“节点1年”开展共现分析；运用软件自动聚类功能采用对数似然比算法进行关键词聚类分析；通过Timezone view进行共现时区图谱绘制及突现词检测。

1.5 指标含义与图谱判读 1.5.1 发文量趋势图

文献发表量是衡量某一领域在特定时期内发展趋势的重要指标之一，能更直观地看到研究领域的研究热度变化。

1.5.2 作者合作图谱与机构分析图谱

图谱中每个节点代表 1名作者或1个机构，节点表示该作者或机构的发文量，每条连线代表该作者或机构之间的合作关系。节点大小与发文量成正比，节点连线粗细与合作密切程度成正比。

1.5.3 关键词共现图谱

关键词是作者对文章内容的高度凝练和总结，能反映文献的核心内容。关键词共现图谱可以体现中医药治疗骨质疏松研究领域的研究热点，节点与字体越大代表该关键词出现频数越多，中心度越高表明该节点越重要，且一般认为中心度≥0.1的节点为关键节点。中心度和频数均较高的关键词是该领域学者共同关注的研究内容。

1.5.4 关键词聚类图谱

关键词聚类图谱反映该领域主要研究方向。聚类编号与聚类规模呈负相关，即聚类编号越小，聚类规模越大。通过聚类平均轮廓值(S)与聚类模块值(Q)共同判读聚类结果是否合理可信。

1.5.5 关键词聚类时序图

关键词聚类时序图可反映不同聚类的发展历程及相互联系。横轴代表关键词，纵轴代表类别。

1.5.6 关键词突现图

关键词突现即1个关键词的使用频数在较短时间内显著增加，通过突现词的词频分布及其时间变化趋势可理解本研究领域未来的研究前沿。关键词突现图谱中strength表示突变强度，数值越大，突变强度越高。

2 结果 2.1 纳入研究基本信息

从6个数据库中检索获得10 492项相关研究，阅读标题和摘要，排除明显不符合纳入标准、无法获得全文及形式为硕士或博士论文、报纸、综述等研究7 811项，初筛后获得2 681项研究，去重后最终共纳入2 525项研究(中文2 328项，英文197项)。文献筛选流程图见图 1。

2.2 发文量

对国内外中药治疗骨质疏松发文量进行分析，中文文献发表始于1989年，2023年发表数量处于峰值状态，平均每年发表68篇，2023年至今发表数量略有下降。英文文献发表始于1996年，2022年发表数量处于峰值状态，平均每年发表8篇，2022年至今发表数量略有下降，但整体水平依然较稳定，可见中药治疗骨质疏松近年来持续受重视。历年来中药治疗骨质疏松的中英文文献的年发文量趋势见图 2、图 3。

2.3 作者分析

本次研究以“author”为节点，对发文作者合作网络进行可视化分析。中文文献作者合作网络图谱共形成了293个节点，502个连接。合作关系总体以郑洪新(辽宁中医药大学)、史晓林(浙江中医药大学)、葛继荣(福建中医药大学)为中心展开，总体上的合作关系形成了明显的合作网络。发文量居前5位的作者为郑洪新(辽宁中医药大学)、史晓林(浙江中医药大学)、葛继荣(福建中医药大学)、宋敏(甘肃中医药大学)、谢丽华(福建中医药大学)。发文量排名前10的作者及其文献数量见表 1。作者合作网络可视化分析见图 4。

英文文献作者合作网络图谱共形成了276个节点，460个连接。合作关系总体以B Aggarwal B为中心展开。发文量排名前6的作者为B Aggarwal B、Ling Wang、Dajin Li、Dahong Ju、Jiacan Su、Ge Zhang。发文量排名前6的作者及其文献数量见表 2。作者合作网络可视化分析见图 5。

2.4 研究机构分析

中文文献统计发文量机构，绘制出含250个节点，174个连接的合作网络图谱。可见，研究机构之间联系较为密切，主要形成了以辽宁中医药大学、广州中医药大学为核心的合作网络。就发表文献数量而言，辽宁中医药大学(40篇)、甘肃中医药大学(36篇)、甘肃省中医院(20篇)排名前3位。研究机构合作网络图谱见图 6。

英文文献按发文量统计机构，绘制出含131个节点，23个连接的合作网络图谱。就发表文献数量而言，中国机构排名第1。研究机构合作网络图谱见图 7。

2.5 关键词分析

由于英文文献作者团队均不相同，且文章数量偏少，以至暂无相关英文文献核心贡献结果，故将中英文文献合并后进行关键词后续分析。中英文文献中“骨质疏松”“中医中药”“中药”“中医药”“骨密度”等关键词的出现频数较高，可见中药治疗骨质疏松研究的主要关注指标是骨密度，在干预措施方面，中药熏蒸以及中药复方的治疗效果是目前研究者主要关注和集中探讨的。出现频数高的排名前10的关键词，见表 3。“骨质疏松”“中医药”“中医中药”“中药”“骨密度”等关键词的中心性较强，表示这些关键词在知识图谱的网络结构中具有重要作用，是明显的研究热点，中医药治疗骨质疏松研究主要围绕着骨密度开展。中心性强排名前10的关键词见表 4。

将中英文文献中涉及疾病类型、中医证候分型、干预措施的关键词进行整理，得出相关数据表格。可见，原发性骨质疏松症(60篇)、绝经后骨质疏松症(40篇)为骨质疏松主要研究类型；中医证型肾虚血瘀证(15篇)在该研究领域出现频数相对较多；淫羊藿(40篇)、仙灵骨葆胶囊(20篇)分别为出现频数最多的治疗骨质疏松的中成药及单味中药。疾病类型高频关键词见表 5。中医证型高频关键词见表 6。干预措施高频关键词见表 7。

2.6 关键词共现分析

使用CiteSpace软件对关键词进行共现分析，中英文文献可视化图谱中网络节点数为300个，连线数754条。可视化图谱中排名前10位的关键词分别为骨质疏松(291篇)、中医中药(131篇)、中药(110篇)、中医药(97篇)、骨密度(69篇)、中药熏蒸(34篇)、骨代谢(34篇)、中药疗法(26篇)、临床疗效(24篇)、中药复方(21篇)。中药治疗骨质疏松主要分析其药理作用，突出中药成分影响骨密度、骨代谢的作用，临床治疗方式主要包括中药熏蒸、中药复方等。基于CiteSpace软件的关键词共现图谱见图 8。

使用VOSviewer软件对关键词进行共现分析，设置中文文献关键词最小共现阈值为4，纳入关键词3 492个，关键词共现网络主要包含了366个核心词。

通过色彩共现分析获得信息如下：1)黄色关联节点共现中，多种中药如仙灵骨葆、骨疏灵、骨康口服液成为研究热点，其研究从药效学、药理学角度出发，与骨量、雌激素等相关，且与维甲酸的药理机制可能存在联系，以探索对骨质疏松的治疗作用。2)红色关联节点共现中，在骨质疏松尤其是老年性骨质疏松症的研究领域，中药治疗成为热点；壮骨汤、补肾健骨汤、补肾活血中药等被广泛关注，其临床疗效在改善腰背痛方面可能具有积极意义；同时，加入针灸、中药封包、中药熏蒸、中药熏洗等中医治法的治疗方案也备受重视；在涉及胸腰椎压缩性骨折、脊柱骨折(包括小夹板固定、经皮椎体形成术等治疗手段)的情况下，中药治疗与骨代谢指标的关联研究为研究热点，这些研究旨在探索中药在骨质疏松治疗中的综合作用机制和临床效果。3)紫色关联节点共现中，绝经后女性及去势大鼠为常用研究模型，其激素水平变化与骨质疏松相关，地塞米松是诱导骨质疏松因素之一；在肾虚血瘀等中医证型框架下，补肾中药如六味地黄丸，遵循补肾活血、补肾健脾等治法，被广泛研究用于治疗骨质疏松。此外，研究关注补肾中药对骨代谢指标的影响，且通过去势大鼠等模型研究其对股骨等骨骼部位骨密度、骨矿含量的改善情况，这是当前中药治疗骨质疏松研究的现状与热点。4)蓝色关联节点共现中，单味或复方中草药的作用均在预防骨质疏松方面开展了深入探究，单味中药如杜仲、骨碎补、淫羊藿、鹿茸对骨质疏松的疗效受到关注；多种补肾中药组成的复方药，如密骨胶囊为研究热点之一；有相关研究考虑到类风湿关节炎与骨质疏松可能存在的关联，也着眼于研究补肾中药对患有类风湿关节炎患者骨质疏松的预防效果。5)绿色关联节点共现中，从中医理论探究病因病机并予以辨证分型，补肾、健脾、活血等治法成为研究重点，基于辨证施治，多种单味或复方中药进入研究者视野。此外，循证医学方法被研究者引入，以评估其临床疗效。基于VOSviewer软件的关键词共现图谱见图 9。各中心高频关键词列举见表 8。

2.7 关键词聚类分析

中英文文献关键词聚类网络图谱可见，图谱聚类模块值(Q值)为0.444 7＞0.3，表明聚类结构显著。聚类平均轮廓值(S值)为0.767 1＞0.5，表明网络聚类显著，每个聚类主题内文献一致性较好。聚类分析可见，从疾病角度分析，本领域的主要研究现状及热点是围绕“成骨细胞”“骨密度(骨代谢)”“腰背痛”“骨痿”展开；从治疗角度分析，聚焦于“中医药”的“用药规律”方面。排名前10的核心关键词聚类见图 10。

2.8 关键词聚类时序分析

由中文文献时序及聚类特点分析可见，疾病种类“骨质疏松”的聚类演化过程最为丰富，对各聚类影响程度最深。当以“骨质疏松”“中医中药”“成骨细胞”等为关键词进行时序串联时，分析发现：动物实验(2014、2016-2019年)是早期普遍选择的疗效验证方案之一，骨质疏松的中医病因被归为“肾虚”(2015年)范畴，而西医病因则认为与“成骨细胞”“破骨细胞”(2015年)相关；疾病多与“糖尿病(消渴)”“骨痹”“骨痿”(2015-2020年)最相关；中医治法治则以“补肾、活血、健脾”(2016-2019年)为主；中成药以“左归丸”(2014年)为代表；近年来，“代谢组学”“转录组学”等被更多应用于该主题研究中；最新的西医研究则聚焦探究“线粒体”“血管生成”(2024年)等对骨质疏松的影响，最新的中医研究则聚焦于从“阴平阳秘”中医养生角度探讨患者生活质量的改善。中药治疗骨质疏松关键词聚类时序图，见图 11。

2.9 关键词突现分析

由中英文文献关键词突现可见，中药治疗骨质疏松的研究热点大致可分为3个阶段。第1阶段2016-2019年，突现词分别为：补肾中药、补肾等，可见中药治疗骨质疏松主要以补肾为主。第2阶段2019-2021年，突现词分别为：大鼠、骨痹等，其在第1阶段研究的基础上围绕骨痹进行了深入研究，并在研究对象(大鼠)选择中出现了更多尝试。第3阶段2022-2024年，突现词分别为：破骨细胞、成骨细胞、自噬、腰背痛等，发现中药治疗骨质疏松相关临床症状(腰背痛)的疗效可能成为未来研究的热点。本研究选取前11个突现词进行展示，关键词突现分析，见图 12。

3 讨论

本次研究运用CiteSpace与VOSviewer软件，利用可视化分析方法，对中药治疗骨质疏松研究的2 525篇文献进行了计量统计和可视化分析，展现了中药治疗骨质疏松研究的文献数量变化、发文作者及机构分布、研究重点等内容。通过可视化分析，总结中药治疗骨质疏松相关研究领域的研究现状、趋势和热点透视。

3.1 发文量、作者与研究机构分析

中药治疗骨质疏松相关研究的发文量总体呈增长趋势，但2022年至今发文量有所下降。在中文文献中医治疗骨质疏松的研究中，初步形成了以郑洪新(辽宁中医药大学)、史晓林(浙江中医药大学)、葛继荣(福建中医药大学)为中心的合作关系；英文文献研究合作关系总体以B Aggarwal B为中心展开，但总体上的合作关系较为分散并未形成明显的合作网络。研究国家主要集中在中国，机构之间联系较为密切，形成了以辽宁中医药大学、广州中医药大学为核心的合作网络，跨地域合作、交流相对较少。此外，根据地理特点分析可知广东、福建为骨质疏松高发地区，科研人员对其关注度更大。

3.2 研究类型分析

关键词分析可见，已发表研究中的实验研究对象以大鼠为主。鼠类研究主要针对影响骨质疏松的主要细胞(成骨细胞、破骨细胞)^[8]展开，实验研究内容主要包括补肾^[9]、雌激素^[10]、维甲酸^[11]等，病种主要为糖尿病。通过实验发现补肾活血方可有效抑制miR-197-3p从而上调KLF促进成骨细胞^[12]，起到缓解骨质疏松的作用。此外，也有研究发现抑制TLR4/NF-kB通路激活从而抑制炎症反应，发挥降血糖和缓解骨质疏松的作用^[13]。总体开展研究目前较少，对临床研究参考有限。

3.3 中医证型分析

目前肾虚导致骨质疏松的临床证型主要有脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、肾虚血瘀证等^[14]。将涉及证候分型的关键词进行整理分析可得，肾虚血瘀证在该领域出现频数相对较多，但肝肾阴虚证聚类情况最高，其次为肝肾阳虚证，两个证型的症状表现较为相似；肾阳虚证具有较高的中心性，在关键词联系间密切，因此认为肝肾阴虚证和肾阳虚证为该领域当前的研究热点。《素问·痿论》曰：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。” ^[15]提示病变部位主要在肾，病机为肾精亏虚。肝肾阴虚者，以腰背疼痛、腰膝酸软等为主要表现，兼有目眩、失眠不寐、潮热盗汗等阴虚内热症状。肝肾阴虚，阴不足以制阳，虚阳上扰心神，故见目眩，失眠不寐；舌红苔少，脉细数是肝肾阴虚型的典型舌脉。肾阳虚者，可见有腰部或全身酸软无力，缠绵难愈，可伴有局部发凉，四肢或全身惧冷，喜温喜按等。肾阳不足，腰府乃至全身不得温煦，无以充养骨髓，故可出现上述症状，舌质淡，脉沉细或无力为肾阳虚型的典型舌脉。

3.4 干预措施分析

可视化分析可得，中医药治疗骨质疏松的研究热点主要集中在中成药对骨质疏松治疗作用相关研究^[16-18]及中药单体活性成分调节骨质疏松相关信号通路作用研究^[19-20]两个方面。现代研究发现，仙灵骨葆胶囊(淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂、地黄)能够调节机体代谢，刺激骨形成、提高骨密度，增加骨矿物质含量、抑制破骨细胞的吸收活动，加快骨再建活动，使整体骨量和骨骼的质量得到恢复^[16]；左归丸(熟地黄、枸杞子、鹿胶、龟胶、菟丝子、山茱萸、山药、川牛膝)能够调控GPR48、ATF4、BSP的蛋白表达^[17]；右归丸(熟地黄、附子、肉桂、山药、山茱萸、菟丝子、鹿角胶、枸杞子、当归、杜仲)可干预骨髓间充质干细胞(BMSCs)向脂肪形成方向的增殖和分化，防止骨髓脂肪化，从而达到预防和治疗骨质疏松的目的^[18]。中药单体活性成分对调节骨质疏松也具有显著功效，现代研究发现，淫羊藿中的有效成分具有抑制破骨细胞分化的能力，这有助于降低骨质吸收和减少骨量流失，从而保持骨骼结构的完整性，防止骨质疏松的发生和进一步恶化^[19]；骨碎补是补肾强骨的经典药材，药理学研究显示其主要活性成分为黄酮类和二氢黄酮类柚皮苷，其在抗骨质疏松、修复骨缺损等方面发挥着积极作用^[20]。此外，有学者通过研究补骨脂-淫羊藿药对，采用雌性SD大鼠制备去卵巢骨质疏松模型，并以壮骨止痛胶囊为阳性药对照。结果表明，补骨脂与淫羊藿这两种草药具有抑制骨骼吸收的能力，能够调节成骨细胞和破骨细胞的活性^[21]。

在治疗方法方面，针刺出现频数较多且中心性较高，说明针刺为该领域治疗方法的研究热点^[22]。针灸具有见效快，疗效维持久，安全性较高等优势。有相关研究发现，针灸对人体生殖内分泌系统具有一定的调节作用，而骨质疏松的发生与人体内分泌的调节密不可分，通过开展课题研究，探寻针灸疗法或针药结合治疗骨质疏松症的有效途径能有效地推动该领域发展。

基于可视化分析结果可得，中文文献以补肾中药配伍其他中药起到滋肾养肝、补益肾精效果的研究为主。英文文献提示，国外中药治疗骨质疏松研究实验设计较为严格，研究内容主要集中在组织、细胞层面，探讨中药成分作用于细胞和分子的机制，如影响蛋白的表达和介导相关分子信号传导^[23-26]。

3.5 现代研究分析

可视化结果提示，中英文文献中中药治疗骨质疏松中的热点词成骨细胞、破骨细胞、自噬、腰背痛从2022年至今始终处于热点。本研究通过中英文文献关键词聚类分析发现，中药治疗骨质疏松实验近期研究热点主要在分子对接领域，该技术可采用网络药理学方法与中药治疗骨质疏松实验结局指标建立联系^[27]，可深入探究药物成分发挥作用的机制。已有相关研究探讨中药活性成分治疗骨质疏松的作用机制。有学者发现β-谷甾醇能够促进成骨细胞中骨保护素(OPG)mRNA表达，抑制破骨细胞分化因子(ODF)的分泌，影响颗粒细胞增殖、凋亡，从而影响骨代谢^[28]。有研究发现TP53编码的p53蛋白被激活后能通过转录p21、Bax、Puma等基因调控其表达，从而促进细胞的凋亡和衰老，因此有学者推测TP53可能在未来作为靶点治疗骨质疏松症^[29-30]。此外，研究者能够通过分子对接技术的受体特征及受体和药物分子之间的相互作用设计药物，如已有研究发现的通过筛选中药药物成分可能为创新药物治疗糖尿病提供基础^[31]，表明此技术可能成为计算机辅助药物研究的重要支撑。

4 总结

本研究通过可视化分析，从研究主题、对象、方法等要素总结了中药治疗骨质疏松研究相关关键证据及热点趋势：中药治疗骨质疏松的研究由最初主要运用补肾中药配伍治疗特定疾病，到如今通过细胞分子探索中药药理作用，中药成分研究逐渐由单一化向多元化转变。基于研究结果，总结以下热点研究方向和研究建议，供临床医生与相关研究者参考。

在临床方面，1)治疗方式优化：中药单体、中药复方和中成药对骨质疏松的疗效，以及与西药联用的可扩展性。中医防治骨质疏松，除口服中药外，还有贴剂、热敷、针灸、按摩、传统功法等，且可与康复训练联合用于防治骨质疏松，提升患者生活质量。2)阶梯式(分阶段)治疗模式：临床治疗骨质疏松需明确疾病进展阶段，进行患者分类分层，基于循证证据制定阶梯式治疗方案，达成均衡治疗。

在科研方面，1)拓展研究范围：当前骨质疏松的中医研究有一定局限性，应涵盖更多患者类型、干预措施等，扩大相关研究范围。2)相关中药的作用机制探究：中医疗法对骨质疏松虽有一定疗效，但部分药物活性成分和作用机制不明。相关研究者应充分利用现代药理学方法，研究中药单体、中药复方和中成药等治疗骨质疏松的机制、有效浓度和不良反应，服务临床。3)改进研究设计：目前，相关临床研究多为中西医结合组与西医组对比，缺少安慰剂或空白对照的设置，未来需丰富和优化临床试验方案设计，验证中药单体、中药复方和中成药等的疗效，提升临床证据等级。4)疾病关系研究：重视动物实验，深入探寻骨质疏松相关靶点或通路，为疾病发展研究提供新思路，同时探索特色中医治疗方案以提升临床疗效。

从总体趋势上看，在中药对骨质疏松的疗效研究领域，微观的细胞分子机制、宏观的临床症状缓解(针对腰背痛)等研究主题将成为未来的研究热点。网络药理学、数据挖掘等研究方法的应用或将成为研究者的必备技能之一。