2025, Vol. 42文章信息
- 安亚娟, 刘玥, 管秀菊, 等.
- AN Yajuan, LIU Yue, GUAN Xiuju, et al.
- 芪参益气滴丸通过调控IRE1/XBP1信号通路对高血压心肌损伤的保护作用
- Protective effect of Qishen Yiqi Dropping Pills on hypertensive myocardial injury by regulating IRE 1/XBP 1 signaling pathway
- 天津中医药, 2025, 42(3): 372-380
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(3): 372-380
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.03.16
-
文章历史
- 收稿日期: 2024-09-11
2. 天津市人民医院心脏科, 天津 300192
高血压病是最常见的心血管疾病危险因素, 全球发病率和病死率逐年增加。全球高血压疾病约占成年总人口的31.1%。控制不良的高血压会显著增加包括心、脑、肾等终末器官损伤的风险, 极大威胁人类的身体健康[1-3]。其中心脏损伤主要病理特征为心室重塑, 心肌纤维化为其重要的一部分[4]。内质网应激参与多种心血管疾病如心力衰竭、高血压等的发生和发展, 因此针对心血管疾病中纤维化的研究中, 内质网应激作为一种重要的研究靶点, 受到愈来愈多的关注。IRE1是内质网应激受体蛋白, 激活的IRE1可以将XBP1进行切割成活性转录因子sXBP1, 促进UPR相关的靶基因例如葡萄糖调节蛋白8(GRP78)、葡萄糖调节蛋白94(GRP94)的表达, 还可以激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)/核因子激活的B细胞的κ-轻链增强(NF-κB)信号通路诱导下游炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-4(IL-4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达。抑制IRE1/XBP1信号通路, 可以改善心肌重构, 减轻心肌损伤[5-6]。中医学认为, 高血压心肌纤维化的病机, 可以概括为本虚标实, 气虚血瘀为其核心病机, 治以益气通络之法。芪参益气滴丸中4味复方中药合用形成益气活血通络止痛的功效。研究表明, 芪参益气滴丸可以改善高血压患者左室肥厚, 减轻心肌纤维化、心肌炎症[7-9]。但关于芪参益气滴丸治疗高血压引起心肌损伤的具体作用机制尚未完全明确, 需要进一步研究。本研究通过动物实验观察芪参益气滴丸是否通过调控IRE1/XBP1信号通路在高血压大鼠中发挥对心肌组织的保护作用, 初步探讨其可能的作用机制。
1 材料与方法 1.1 实验动物7周龄, 雄性无特定病原体(SPF)级SD大鼠50只, 体质量180~200 g, 由北京华阜康实验动物技术有限公司提供, 动物许可证: SCXK(京)2019-0008。所有大鼠均饲养于天津中医药大学动物实验中心, 饲养条件: 室温20~25℃, 相对湿度40%~60%, 12 h昼夜循环, 大鼠自由采食饮水。动物实验获得天津中医药大学动物实验中心动物研究伦理委员会批准, 动物伦理审批编号: TCM-LAEC2022172。
1.2 试剂与仪器芪参益气滴丸(国药准字号: Z20030139)购自天士力制药集团股份有限公司; 4-苯基丁酸(货号: abs821260)购自上海优宁维生物科技股份有限公司; 血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)酶联免疫吸附实验(ELISA)试剂盒(货号: JYM0668Ra)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)ELISA试剂盒(货号: JYM0213Ra)、GRP78 ELISA试剂盒(货号: JYM1037Ra)购自武汉基因美科技有限公司; 大鼠可溶性瘤变抑制因子(sST2)ELISA试剂盒(货号: ELK8751)购自科鹿(武汉)生物科技有限责任公司。活性氧(ROS)监测试剂盒(货号: ES004-1-1)购自南京建成科技有限公司。兔源多克隆抗体IRE1(货号: AF7650)、兔源多克隆抗体P-IRE1(货号: DF8322)、兔源多克隆XBP1抗体(货号: AF5110)、兔源多克隆抗体GRP78(货号: AF5366)、辣根过氧化物酶(HRP)标记的山羊抗兔二抗(货号: S0001)购江苏亲科生物研究中心有限公司。无创血压测定仪(型号: BP-2000)购自美国Visitech公司; 小动物超声仪器(型号: Vevo 2100)购自维胜(中国)公司; 光学显微镜(型号: BH-2), 购自日本Olympus公司。
1.3 高血压大鼠模型构建及分组 1.3.1 高血压模型构建采用"两肾一夹"法构建高血压大鼠模型[10]: 1)麻醉大鼠(腹腔注射2%戊巴比妥钠, 40 mg/kg)。2)采用右侧卧位, 沿左肋弓下缘平行于脊柱约1 cm处, 纵向切口1~2 cm, 暴露左肾。3)小心分离肾动静脉, 利用自制的针灸垫针(内径0.25 mm)缩窄左肾动脉。4)假手术组大鼠仅分离肾动静脉, 不结扎, 其余操作相同。5)逐层缝合, 清醒后回笼。6)术后及术后3 d后肢肌肉注射8万单位。青霉素术前和术后的每两周用BP2000血压仪测量大鼠鼠尾血压, 若收缩压较前增加20 mmHg(1 mmHg≈0.133kPa, 下同), 并且大于150 mmHg以上, 化则判断为建模成功[11]。
1.3.2 分组造模成功后, 将SD大鼠随机分为5组, 每组10只: 假手术组(Sham组)、模型组(Model组)、芪参益气滴丸低剂量(QS-L组)、芪参益气滴丸高剂量组(QS-H组)、4-苯基丁酸组(4-PBA组)。根据芪参益气滴丸临床成人剂量0.5 g/次, 3次/日, 进行人与大鼠剂量换算。QS-L组灌胃270 mg/(kg·d)芪参益气滴丸(相当于临床等效剂量2倍); QS-H组分别灌胃540 mg/(kg·d)芪参益气滴丸(相当于QS-L的2倍剂量); 4-PBA组灌胃500 mg/(kg·d)4-PBA; Sham组和Model组灌胃等量生理盐水。每日1次, 连续干预8周。
1.4 鼠尾血压测量用BP2000无创血压测量仪分别测量基础血压, 并每2周监测血压及心率, 测量时保持大鼠尾部温度适宜, 连续20次, 其中6次有效数据取平均值为实测血压值及心率。
1.5 超声心动图检测气体麻醉(异氟烷)大鼠, 胸部使用脱毛膏脱毛备皮后, 采用超声成像系统Vevo2100小动物超声仪, 经胸骨左心室长轴切面连续测量3个不同心动周期左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩窄率(LVFS)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)。取平均值, 评估心脏收缩功能。
1.6 标本采集给药8周后, 用戊巴比妥钠麻醉大鼠, 取腹腔主动脉血5 mL于离心管中, 静置1 h后, 于4℃、3 000 r/min离心15 min(最大离心半径为10.7 cm, 最小离心半径为5.6 cm), 取上清液储存在-80℃冰箱中待测。取血后, 充分暴露大鼠心脏, 在其右心耳处减一小口, 从心尖处灌流预冷的磷酸盐缓冲液(PBS)至肝脏变白, 分离出左心室, 用于提取蛋白, 储存在-80℃冰箱中备用, 剩余组织用4%多聚甲醛溶液固定, 做常规石蜡切片, 备用。
1.7 血清Ang-Ⅱ、sST2、NT-proBNP、GRP78含量检测用ELISA试剂盒检测心肌损伤指标sST2、NT-proBNP, 内质网应激标志物GRP78, 以及Ang-Ⅱ含量, 具体操作步骤参考其说明书。
1.8 心肌组织ROS水平检测取新鲜的心肌组织, 制备心脏组织单细胞悬液, 离心后用制备好的探针重悬细胞, 37℃恒温孵育细胞, 离心孵育的细胞, 取上清液用聚丁二酸丁二醇酯(PBS)清洗1~2次, 离心收集细胞沉淀。将收集好的细胞沉淀用PBS重悬, 按照荧光素异硫氰酸酯(FITC)荧光检测条件检测, 以荧光度值呈现结果。
1.9 左心室组织病理形态观察将左心室组织切片脱蜡至水化, HE染色观察各组大鼠左心室内膜下区心肌细胞形态变化, Masson染色观察心肌胶原变化, 并通过Image J软件进行半定量分析, 计算心肌胶原容积分数(CVF): CVF=心肌间质胶原面积/视野总面积×100%。
1.10 左心室组织P-IRE1/IRE1、XBP1、GRP78蛋白表达水平检测1) 提取大鼠左心室组织蛋白。2)蛋白定量(BCA)法检测蛋白浓度, 调整上样蛋白至50 μg。3)十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)制备。4)蛋白上样及电泳。5)转膜及封闭。6)孵育一抗: P-IRE1、IRE1、XBP1、GRP78、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)抗体(1:1 000), 4℃孵育过夜。7)洗膜。8)孵育二抗: 次日加二抗(1:5 000), 室温孵育1.5 h。9)洗膜。10)曝光: 配置蛋白免疫印迹发光液(ECL), 立即用曝光仪中自动曝光, 采用生命科学研究领域图像处理和分析(Image J)软件进行结果分析。
1.11 统计学方法采用统计学软件SPSS 27.0进行统计学分析, 实验数据计量数据符合正态分布的以均数±标准差(x±s)表示, 重复测量数据采用重复测量数据方差分析, 多组间比较采用单因素方差分析, 组间两两比较采用SNK-q检验, 以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 大鼠基础血压及高血压模型建立情况对所有大鼠术前及术后2、4周分别进行血压监测, 评估"两肾一夹"高血压大鼠模型成模情况。Sham组与"两肾一夹"造模大鼠各自的手术前后比较显示, Sham组在术前、术后2周、术后4周的收缩压比较, 差异无统计学意义(P>0.05);"两肾一夹"造模大鼠各组的收缩压, 与术前比较, 术后2周开始收缩压显著升高, 且术后4周的血压较术后2周继续逐渐升高, 差异均有统计学意义(P < 0.01), 表明高血压模型已经形成, 造模成功。Sham组与行"两肾一夹"造模大鼠间同一时期收缩压比较结果显示, 术前Sham组与"两肾一夹"造模大鼠的收缩压比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 术后2周及4周, 行"两肾一夹"造模的大鼠的收缩压均较Sham组升高, 差异均有统计学意义(P < 0.01)。见图 1。
|
| 注：Sham组与行“两肾一夹”造模大鼠各组的手术前后比较，**P<0.01；Sham组与行“两肾一夹”造模大鼠间同一时期收缩压比较，##P<0.01。 图 1 高血压大鼠模型建立情况 Fig. 1 Establishment of the hypertensive rat model |
造模成功后开始给予药物干预, 每2周监测血压及心率情况。结果显示: 与Sham组相比, Model组的收缩压、舒张压显著升高(P < 0.01), 高血压模型稳定。与Model组相比, 芪参益气各组收缩压、舒张压差异无统计学意义(P>0.05), 4-PBA组的收缩压及舒张压降低, 差异有统计学意义(P < 0.01)。各组心率差异无统计学意义(P>0.05)。见图 2。
|
| 注：图A，各组大鼠收缩压比较；图B，各组大鼠舒张压比较；图C，各组大鼠心率比较。与Sham组比较，**P<0.01，与Model组比较，#P<0.05，##P<0.01。 图 2 各组大鼠血压及心率变化比较 Fig. 2 Comparison of changes in blood pressure and heart rate of the rats in each group |
给药8周后, 各组大鼠的心脏体质指数比较, 结果显示: 与Sham组相比, Model组大鼠的心脏体质指数增高(P < 0.01);与Model组相比, 芪参益气低剂量组、4-PBA组的大鼠的心脏体质指数均降低(P < 0.01)。见图 3。
|
| 注：与Sham组比较，**P<0.01，与Model组比较，##P<0.01。 图 3 各组大鼠的心脏体质指数比较 Fig. 3 Comparison of the cardiac constitution index of the rats in each group |
给药8周后, 各组大鼠的心肌组织HE染色结果提示, 与Sham组相比, Model组大鼠的心肌细胞排列紊乱, 分支走向不规则, 心肌纤维肿胀甚至断裂, 肌束内可见纤维性组织增生。与Model组相比, QS-L、QS-H及4-PBA各治疗组的病理变化改善。见图 4。
|
| 注：图A，Sham组；图B，Model组；图C，QS-L组；图D，QS-H组；图E，4-PBA组。 图 4 各组大鼠心肌组织HE染色（×200） Fig. 4 HE staining of myocardial tissue of the rats in each group(×200) |
给药8周后, 各组大鼠心肌组织Masson染色提示, 与Sham组相比, Model组心肌组织内胶原纤维的数量明显增加, 排列紊乱, 同时胶原纤维较为粗大, 呈网状围绕在心肌细胞周围, CVF升高(P < 0.01)。与Model组相比, 各治疗组的心肌胶原纤维含量得到一定的改善, CVF降低(P < 0.01)。见图 5, 图 6。
|
| 注：图A，Sham组；图B，Model组；图C，QS-L组；图D，QS-H组；图E，4-PBA组。 图 5 各组大鼠心肌组织Masson染色（×200） Fig. 5 Masson staining of myocardial tissue of the rats in each group(×200) |
|
| 注：与Sham组比较，**P<0.01，与Model组比较，##P<0.01。 图 6 各组大鼠心肌胶原蛋白容积分数比较 Fig. 6 Comparison of myocardial collagen volume fraction of the rats in each group |
给药8周后, 各组大鼠心脏功能比较, 结果显示: 与Sham组相比, Model组左心室射血分数(EF)、左心室短轴缩短率(FS)均显著降低, LVESD、LVEDD均升高(P < 0.01);与Model组相比, QS-H组、4-PBA组EF、FS显著升高(P < 0.01), LVEDD下降(P < 0.05);QS-L组的LVESD下降(P < 0.05), QS-H组、4-PBA组的LVESD显著下降(P < 0.01)。见图 7。
|
| 注：与Sham组比较，**P<0.01，与Model组相比，#P<0.05，##P<0.01。 图 7 各组大鼠心脏功能比较 Fig. 7 Comparison of cardiac function of the rats in each group |
给药8周后, 各组大鼠血清Ang-Ⅱ水平比较, 结果显示: 与Sham组相比, Model组血清Ang-Ⅱ水平上升(P < 0.01), 与Model组相比, QS-H组的Ang-Ⅱ水平下降(P < 0.01), 4-PBA组的Ang-Ⅱ水平下降(P < 0.05)。见图 8。
|
| 注：与Sham组比较，**P<0.01，与Model组比较，#P<0.05，##P<0.01。 图 8 各组大鼠的血清Ang-Ⅱ水平比较 Fig. 8 Comparison of serum Ang-Ⅱlevels of the rats in each group |
给药8周后, 各组大鼠血清NT-proBNP、sST2水平比较, 结果显示: 与Sham组相比, Model组的血清NT-proBNP、sST2水平上升(P < 0.01), 与Model组相比, QS-L组、QS-H组、4-PBA组的NT-proBNP、sST2水平下降(P < 0.01)。QS-H的NT-proBNP、sST2下降水平较QS-L显著, 差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 9。
|
| 注：与Sham组比较，**P<0.01；与Model组比较，#P<0.05，##P<0.01。 图 9 各组大鼠血清NT-proBNP、sST2水平比较 Fig. 9 Comparison of serum NT-proBNP and sST 2 levels of the rats in each group |
给药8周后, 各组大鼠心肌组织ROS水平比较, 结果显示: 与Sham组相比, Model组心肌组织ROS水平上升(P < 0.05), 与Model组相比, QS-L组、QS-H组、4-PBA组的ROS水平下降(P < 0.05)。见图 10。
|
| 注：与Sham组相比，**P<0.01；与Model组相比，##P<0.01。 图 10 各组大鼠心肌ROS水平比较 Fig. 10 Comparison of ROS levels of the myocardial tissues of rats in each group |
给药8周后, 各组大鼠血清GRP78水平比较, 结果显示: 与Sham组相比, Model组血清GRP78水平上升(P < 0.01), 与Model组相比, QS-L组、QS-H组、4-PBA组的GRP78水平下降(P < 0.01), QS-H的GRP78下降水平较QS-L显著, 差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 11。
|
| 注：与Sham组相比，**P<0.01；与Model组相比，##P<0.01。 图 11 各组大鼠血清GRP78水平比较 Fig. 11 Comparison of serum GRP 78 levels of the rats in each group |
给药8周后, 各组大鼠心肌组织IRE1、XBP1、GRP78蛋白水平比较, 结果显示: 与Sham组相比, Model组大鼠心肌组织中P-IRE1、XBP1、GRP78蛋白表达均显著升高(P < 0.01);与Model组相比, QS-L、QS-H、4-PBA组的大鼠心肌组织中P-IRE1/IRE1、XBP1、GRP78蛋白表达均显著降低(P < 0.05)。见图 12。
|
| 注：与Sham组相比，**P<0.01；与Model组相比，#P<0.05，##P<0.01。 图 12 各组大鼠心肌组织IRE1、XBP1、GRP78蛋白表达水平比较 Fig. 12 Comparison of protein expression levels of IRE1, XBP1 and GRP78 in myocardial tissues of rats in each group |
高血压是一种慢性疾病, 可以出现广泛的靶器官损伤, 治疗的主要目的是控制血压以减轻靶器官损害[12]。心脏是高血压损伤的主要靶器官之一, 高血压导致的心脏损伤以左室肥厚为主要表现, 高血压病患者血压持续增高, 心脏负荷增加, 心肌受到牵拉, 逐渐导致以心肌纤维化为主要表现的左室肥厚, 引起心肌的顺应性下降, 早期影响心脏舒张功能, 并且逐渐影响到心脏收缩功能。长期的高血压引起左心室重构是造成高血压病患者心力衰竭的关键环节。左心室肥厚是高血压心脏病不良事件发生的独立危险因素[12], 改善高血压患者的左心室重构可以提高患者的远期生存率。因此, 早期针对高血压病患者应用心血管获益的药物可以延缓心力衰竭的发生发展。
芪参益气滴丸是由黄芪、丹参、三七及降香4味药组成的现代复方中成药。黄芪补气升阳, 气旺则血行瘀祛, 益卫固表, 则津行而不伤正, 具有诸药之帅的功效, 为君药。现代药理学发现, 黄芪可以清除氧自由基, 减轻炎症反应, 降低心肌耗氧量; 还可以增强心肌细胞的抗缺血能力、扩张血管, 从而提高心脏左室射血分数[13]。丹参、三七具有活血化瘀、通络止痛之功, 为臣药。丹参具有通过扩张冠状动脉增加其血流量的作用, 此外还可以通过降低血液黏度, 促进纤维蛋白降解的作用防止血栓形成, 体现其活血化瘀的功效[14]。三七可以抗血小板聚集, 具有抗凝、改善血液循环的作用, 与丹参协同可以活血化瘀通脉增加心肌细胞的血供[15]。降香活血散瘀, 温通而行滞。研究发现, 降香具有促进血管再生的作用[16]。4味复方中药合用形成益气活血、通络止痛的功效。故有研究显示芪参益气滴丸可显著改善缺血性心肌病心力衰竭患者的心脏功能, 提高患者的运动耐量及生活质量, 改善心室重构, 且安全性良好[17]。
有研究表明, 芪参益气滴丸中共检测和鉴定了48种化合物为可吸收化合物, 如丹酚酸B、黄酮类、异黄酮、三七总皂苷、人参皂苷和挥发油等, 以及8种代谢产物[18]。丹酚酸B具有抗氧化应激、抑制炎症反应等药理作用[19]; 黄酮类具有抑制成纤维细胞分化、炎症反应等作用[20], 经常摄入含有黄酮类化合物的食物可以减少慢性炎症和氧化应激, 还可以通过抑制内质网应激对高血压、心力衰竭等心血管相关疾病发挥保护作用[21]。黄芪甲苷联合葛根素可通过降低IRE1α和XBP1表达, 抑制内质网应激凋亡减轻高糖引起的大鼠心肌细胞损伤[22]。丹参可以通过内质网环节, 降低异丙肾上腺素诱导的心肌损伤[23]。三七皂苷R1通过抑制内质网应激及其相关凋亡信号通路发挥心肌保护作用[24]。人参皂苷可以抑制炎症反应、氧化应激, 保护心肌损伤[25]。挥发油抗炎、抗氧化、改善心肌功能、调节心血管活性[26-27]。临床研究表明, 芪参益气滴丸可能通过阻断TLR4/NF-κB信号通路抑制高血压小鼠心肌肥厚和心肌纤维化[7]。可见, 芪参益气滴丸在防治高血压心室重构方面具有充分的优势, 主要体现在抑制氧化应激、内质网应激等方面, 但具体的作用机制尚需进一步探究。
本研究发现, 芪参益气滴丸对"两肾一夹"高血压模型大鼠的降压效果不显著, 但能有效抑制Ang-Ⅱ水平升高, 改善心肌组织病生理的内环境, 减轻心肌组织重塑, 这将有利于遏制高血压性心室重构的进程, 表明芪参益气滴丸可通过非降压途径改善高血压心室重构, 其具体的作用机制需深入研究。
高血压主要引起左心室肥大、纤维增生等病理变化。本研究中的高血压模型大鼠心脏收缩功能相较假手术组显著下降, 表现为EF值降低, LVEDD增大, 血清NT-proBNP、sST2水平显著升高, 出现心室重构和射血分数保留的心功能障碍, 符合高血压心脏损伤的病生理变化的表型改变。芪参益气滴丸治疗组, 血清NT-proBNP、sST2水平较模型组显著降低, EF、LVEDD得到显著的恢复。说明芪参益气滴丸能够改善高血压导致的心脏收缩功能的障碍。有研究认为芪参益气滴丸中的主要成分黄芪、丹参是治疗高血压心肌纤维化的潜在中药。黄芪提取物黄芪注射液具有抑制Ang-Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞的增殖作用; 黄芪甲苷通过调控TGF-β1/Smads信号通路, 改善高血压模型大鼠的心肌纤维化[28]。丹参酮ⅡA能够下调Ang-Ⅱ诱导的心肌纤维化大鼠心肌组织促纤因子PAI-1、CTGF表达, 抑制TGF-β1/Smad2/3信号通路, 呈剂量依赖性改善心肌纤维化[29]。本研究也发现芪参益气滴丸可以降低高血压模型大鼠心脏组织的CVF, 有抑制心肌组织胶原增生的作用。
氧化应激是ROS的产生与抗氧化系统作用失衡, 导致ROS过量蓄积, 氧化应激与多种疾病的发生发展密切相关。研究表明, ROS介导的氧化应激是影响高血压疾病发生发展的重要机制, 可以促进炎症、细胞凋亡等改变, 贯穿于高血压疾病的全过程[30], 并加速和加重高血压心肾靶器官的损害程度。在"两肾一夹"高血压模型中, 由于肾血流量减少, 导致肾素-血管紧张素(RAS)系统被激活, 血清和心肌组织的Ang-Ⅱ均显著增加[31], 加剧ROS水平的显著升高, 促进炎症因子的释放, 对心肌组织产生严重的不良影响, 多种因素共同导致心肌细胞凋亡和间质的纤维组织增生。本研究证实, 采用"两肾一夹"法建立高血压大鼠模型, RAS系统激活, 模型组大鼠心肌组织ROS水平显著升高, 氧化应激加剧。芪参益气滴丸干预后高血压大鼠的氧化应激水平下降, 提示芪参益气滴丸可以减轻高血压大鼠心肌组织氧化应激水平与既往的研究结果一致[32]。
氧化应激是诱导内质网应激的生理和病理因素之一[33], 会触发未折叠蛋白反应以应对内质网应激。IRE1通路是ER应激通路的3个分支之一, IRE1α可以剪接转录因子X-box结合蛋白1(Xbp1)的mRNA, 从而产生具有功能活性的Xbp1(Xbp1s)剪接形式。Xbp1反过来转位到细胞核中, 诱导其他ER伴侣和抗氧化蛋白的表达。研究表明, 抑制IRE1/XBP1信号通路, 可以减轻心肌成纤维细胞活化的病理过程[34]。本研究结果表明, 高血压模型大鼠心肌组织的IRE1/XBP1信号通路的蛋白水平增高, 提示高血压模型大鼠中的内质网应激水平的增高有可能与IRE1/XBP1信号通路的激活有关。应用芪参益气滴丸后, IRE1/XBP1信号通路相关蛋白水平下降。因此, 芪参益气滴丸改善高血压心肌重塑的作用机制有可能与抑制心肌内质网应激水平有关, 并且其具体机制可能与调控IRE1/XBP1信号通路激活调控心肌成纤维细胞活化有关。
综上所述, 芪参益气滴丸可以抑制氧化应激并通过调节IRE1/XBP1信号通路抑制内质网应激, 减轻心肌损伤的症状, 为芪参益气滴丸临床改善高血压心肌纤维化提供科学依据。
| [1] |
UNGER T, BORGHI C, CHARCHAR F, et al. 2020 international society of hypertension global hypertension practice guidelines[J]. Hypertension, 2020, 75(6): 1334-1357. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026 |
| [2] |
LI Y, SALIH IBRAHIM R M, CHI H L, et al. Altered gut microbiota is involved in the anti-hypertensive effects of vitamin C in spontaneously hypertensive rat[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2021, 65(7): e2000885. |
| [3] |
VAN DEN BORN B H, LIP G Y H, BRGULJAN-HITIJ J, et al. ESC Council on hypertension position document on the management of hypertensive emergencies[J]. European Heart Journal Cardiovascular Pharmacotherapy, 2019, 5(1): 37-46. DOI:10.1093/ehjcvp/pvy032 |
| [4] |
BRILLA C G, MAISCH B, ZHOU G, et al. Hormonal regulation of cardiac fibroblast function[J]. European Heart Journal, 1995, 16(Suppl C): 45-50. DOI:10.1093/eurheartj/16.suppl_C.45 |
| [5] |
HEINDRYCKX F, BINET F, PONTICOS M, et al. Endoplasmic reticulum stress enhances fibrosis through IRE1α-mediated degradation of miR-150 and XBP-1 splicing[J]. EMBO Molecular Medicine, 2016, 8(7): 729-744. DOI:10.15252/emmm.201505925 |
| [6] |
JI X D, YANG D, CUI X Y, et al. Mechanism of Qili Qiangxin capsule for heart failure based on miR133a-endoplasmic reticulum stress[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2024, 30(5): 398-407. DOI:10.1007/s11655-024-3654-3 |
| [7] |
赵地. 益气活血法对高血压小鼠心室重构的作用及机制研究[D]. 济南: 山东中医药大学, 2016.
|
| [8] |
WANG Z Y, ZHU Y F, ZHANG Y H, et al. Protective effects of AS-IV on diabetic cardiomyopathy by improving myocardial lipid metabolism in rat models of T2DM[J]. Biomedecine & Pharmacotherapie, 2020, 127: 110081. |
| [9] |
员小利, 井海云, 王丹. 丹参酮ⅡA通过抑制NADPH氧化酶保护心衰大鼠心肌纤维化的机制[J]. 安徽医科大学学报, 2019, 54(4): 600-604. |
| [10] |
DOGGRELL S A, BROWN L. Rat models of hypertension, cardiac hypertrophy and failure[J]. Cardiovascular Research, 1998, 39(1): 89-105. DOI:10.1016/S0008-6363(98)00076-5 |
| [11] |
朱增燕. 芹菜素对肾性高血压大鼠心肌肥厚的治疗作用及机制研究[D]. 苏州: 苏州大学, 2017.
|
| [12] |
MESSERLI F H, WILLIAMS B, RITZ E. Essential hypertension[J]. The Lancet, 2007, 370(9587): 591-603. DOI:10.1016/S0140-6736(07)61299-9 |
| [13] |
钟东. 芪参益气滴丸治疗慢性充血性心力衰竭74例的疗效观察[J]. 内科, 2010, 5(2): 135-137. |
| [14] |
燕芳芳, 刘艳, 刘运芳, 等. 芪参益气滴丸对实验性动脉粥样硬化斑块组织学的影响[J]. 南京中医药大学学报, 2007, 23(5): 295-296, 268. |
| [15] |
ZHANG Y Z, XING X W, HE B, et al. Effects of testosterone on cytokines and left ventricular remodeling following heart failure[J]. Cellular Physiology and Biochemistry, 2007, 20(6): 847-852. DOI:10.1159/000110444 |
| [16] |
朱明丹, 杜武勋, 苏金玲, 等. 芪参益气滴丸早期干预对心肌梗塞大鼠心功能的影响[J]. 时珍国医国药, 2009, 20(3): 545-547. |
| [17] |
贾海莲, 张克清. 芪参益气滴丸对缺血性心肌病心力衰竭患者心功能及NT-proBNP的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2012, 18(2): 228-230. |
| [18] |
HAN Y Q, WANG J, CUI Q X, et al. Absorption, metabolism and effect of compatibility on absorption of qishenyiqi dropping pill[J]. Biomedical Chromatography, 2014, 28(4): 554-563. DOI:10.1002/bmc.3069 |
| [19] |
GUO S S, WANG Z G. Salvianolic acid B from Salvia miltiorrhiza bunge: A potential antitumor agent[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 1042745. DOI:10.3389/fphar.2022.1042745 |
| [20] |
SONG Q Y, LIU L L, YU J, et al. Dihydromyricetin attenuated Ang Ⅱ induced cardiac fibroblasts proliferation related to inhibitory of oxidative stress[J]. European Journal of Pharmacology, 2017, 807: 159-167. DOI:10.1016/j.ejphar.2017.04.014 |
| [21] |
KEYLANI K, ARBAB M F, KHALAJI A, et al. Endoplasmic reticulum as a target in cardiovascular diseases: Is there a role for flavonoids?[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 1027633. |
| [22] |
张达. 黄芪甲苷和葛根素对高糖诱导大鼠心肌细胞ERS介导的凋亡通路的影响[D]. 北京: 北京中医药大学, 2017.
|
| [23] |
安琪, 徐富刚, 刘勇, 等. 丹参对异丙肾上腺素诱导的心肌损伤内质网应激的影响[J]. 牡丹江医学院学报, 2020, 41(2): 1-5. |
| [24] |
于英莉, 孙桂波, 罗云, 等. 三七皂苷R1通过抑制内质网应激介导的凋亡信号通路降低心肌缺血再灌注损伤[C]//中国中西医结合学会微循环专业委员会. 第十五届中国中西医结合学会微循环专业委员会暨第二届中国微循环学会痰瘀专业委员会学术会议, 2015: 1.
|
| [25] |
VENARDOS K M, PERKINS A, HEADRICK J, et al. Myocardial ischemia-reperfusion injury, antioxidant enzyme systems, and selenium: A review[J]. Current Medicinal Chemistry, 2007, 14(14): 1539-1549. DOI:10.2174/092986707780831078 |
| [26] |
HAMEDI A, SAKHTEMAN A, MOHEIMANI S M. An in silico approach towards investigation of possible effects of essential oils constituents on receptors involved in cardiovascular diseases(CVD) and associated risk factors(diabetes mellitus and hyperlipidemia)[J]. Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 2021, 19(1): 32-42. |
| [27] |
ALVES-SILVA J M, ZUZARTE M, MARQUES C, et al. Protective effects of phenylpropanoids and phenylpropanoid-rich essential oils on the cardiovascular system[J]. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2019, 19(17): 1459-1471. DOI:10.2174/1389557519666190620091915 |
| [28] |
阮滔, 何学华, 刘丽萍, 等. 黄芪对心肌成纤维细胞增殖及分泌转化生长因子-β1的影响[J]. 临床儿科杂志, 2015, 33(3): 284-286. |
| [29] |
马艳秋. 丹参酮ⅡA对大鼠心脏纤维化作用及机制的研究[D]. 郑州: 郑州大学, 2016.
|
| [30] |
NAREGAL G V, DEVARANAVADAGI B B, PATIL S G, et al. Elevation of oxidative stress and decline in endogenous antioxidant defense in elderly individuals with hypertension[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research, 2017, 11(7): BC09-BC12. |
| [31] |
李圆, 张昕, 马雯, 等. 基于Nrf2/HO-1通路研究肾素抑制剂SPH3127对两肾一夹高血压大鼠血压的影响及可能的机制[J]. 中国循环杂志, 2023, 38(8): 867-872. |
| [32] |
束长城, 魏万林, 张晓颖, 等. 芪参益气滴丸对肾性高血压大鼠左室肥厚及p-ERK1/2表达的影响[J]. 军事医学科学院院刊, 2010, 34(6): 569-572, 599. |
| [33] |
WU Z M, WANG H G, FANG S Y, et al. Roles of endoplasmic reticulum stress and autophagy on H2O2-induced oxidative stress injury in HepG2 cells[J]. Molecular Medicine Reports, 2018, 18(5): 4163-4174. |
| [34] |
QU J, LI M L, LI D X, et al. Stimulation of sigma-1 receptor protects against cardiac fibrosis by alleviating IRE1 pathway and autophagy impairment[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2021, 2021: 8836818. DOI:10.1155/2021/8836818 |
2. Department of Cardiology, Tianjin People's Hospital, Tianjin 300192, China