2025, Vol. 42文章信息
- 张燕燕, 秦灏学, 叶麟晰, 等.
- ZHANG Yanyan, QIN Haoxue, YE Linxi, et al.
- 通脉养心丸的研究进展及质量标志物（Q-marker）预测分析
- Research progress of Tongmai Yangxin Pill and prediction analysis of quality marker(Q-marker)
- 天津中医药, 2025, 42(3): 387-396
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(3): 387-396
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.03.18
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文章历史
- 收稿日期: 2024-11-13
2. 中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室, 长沙 410208;
3. 湖南省中药粉体与创新药物研究省部共建国家重点实验室培育基地, 长沙 410208;
4. 省部共建组分中药国家重点实验室, 天津中医药大学, 天津 301617
通脉养心丸最早来源于张仲景《伤寒论》, 由经典方剂"炙甘草汤"和"生脉散"加减而成[1]。其组方包括: 君药(地黄、甘草), 臣药(党参、制何首乌、麦冬、五味子), 佐药(鸡血藤、醋龟甲、阿胶), 使药(桂枝、大枣), 共11味中药[2]。全方具有益气养阴、通脉止痛的功效, 临床上广泛应用于冠心病、心绞痛和心律失常等心血管疾病的治疗。
通脉养心丸具有舒张血管、抗炎、保护血管内皮、抑制钙离子超载等多种药理作用[3-4], 所含化学成分众多, 但对其药效物质基础和复方质量标准控制的研究仍存在不足。中药质量标志物(Q-marker)对中药的药效发挥具有重要作用, 能够为中药及复方制剂的质量控制提供有力支撑。通过对通脉养心丸的化学成分、药理作用和临床应用进行综述, 并从质量传递与溯源、成分有效性、成分特有性、复方配伍环境及成分可测性5个方面对通脉养心丸的Q-marker进行预测分析, 旨在为通脉养心丸的质量控制体系的建立提供参考依据, 并为推动其临床应用提供理论依据。
1 化学成分 1.1 单味药材化学成分中药的化学成分是其发挥药效作用的物质基础, 通脉养心丸各单味药材主要化学成分可分为7类, 黄酮类(除地黄、制何首乌、醋龟甲、阿胶和桂枝, 其他6味药都有), 苷类(地黄苷、甘草三萜皂苷、党参皂苷、麦冬甾体皂苷、桂枝糖苷、大枣糖苷、大枣皂苷), 多糖类(地黄多糖、甘草多糖、党参多糖、麦冬多糖、五味子多糖、阿胶多糖), 蒽醌类(制何首乌蒽醌、鸡血藤蒽醌), 蛋白质类(醋龟甲蛋白质、阿胶蛋白质、大枣蛋白质), 氨基酸类(地黄氨基酸、阿胶氨基酸、醋龟甲氨基酸), 其他类如鞣质类、萜类、甾体类、有机酸类等[5-16]。
1.2 复方化学成分通脉养心丸的组方化学成分相比单方更为复杂, 潜在有效成分也更多。通脉养心丸中共有80种化合物, 包括黄酮类23种, 苯乙醇苷类6种, 三萜皂苷类20种, 木脂素类15种和其他类16种[17], 其中包含40种生物活性成分, 主要来自甘草、党参、制何首乌等中药[18]。
综上, 通脉养心丸中单味中药包含多种化学成分, 与单味中药相比复方化学成分的种类更多。
2 药理作用 2.1 舒张血管周小娟等[19]通过离体大鼠肠系膜动脉环模型的研究发现, 通脉养心丸提取物能够浓度依赖性地舒张肾上腺素预收缩的血管环, 对肠系膜动脉具有显著的舒张作用; 此外, Chen等[1-2, 20]的研究表明, 通脉养心丸通过激活环腺苷单磷酸(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)、一氧化氮(NO)/环磷酸鸟苷(CGMP)及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路、调节细胞凋亡, 从而上调NO活性, 进一步舒张冠状微血管, 最终改善心肌无复流现象。因此, 通脉养心丸在舒张血管和肠系膜血管方面具有显著药理作用。
2.2 抑制动脉斑块与抗炎炎症反应是心血管疾病发生发展的关键环节, 持续低度炎症可诱发动脉粥样硬化、心肌损伤等心肌病变[21-23]。因此, 抗炎是心血管疾病治疗的重要靶点之一。肖扬等[24]研究表明, 通脉养心丸能够抑制主动脉粥样斑块的形成和管腔狭窄, 显示出一定的抗动脉粥样硬化作用。同时, 通脉养心丸能够显著降低小鼠血浆中核因子-κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β等促炎因子的水平, 发挥抗炎作用。王怡等[4]进一步发现, 剂量4 g/kg的通脉养心丸含药血清可以降低IL-6、IL-1β水平, 其机制可能与抑制NF-κB等炎症信号通路的激活有关。
2.3 保护血管内皮血管内皮细胞在冠心病的发生和发展中发挥着重要作用, 通过调节血管舒缩、血栓形成和炎症反应等机制, 保护血管内皮细胞的完整性和功能, 有助于减少动脉粥样硬化的形成、斑块的破裂以及血栓的形成, 从而降低冠心病的风险。孟繁军等[25]在一项评估通脉养心丸治疗冠心病心绞痛效果的临床试验中, 探讨了通脉养心丸对血管内皮功能的影响。结果显示, 通脉养心丸联合常规西药治疗能够有效减轻心绞痛发作频率和持续时间, 提高血管内皮生长因子(VEGF)和NO水平, 表现出良好的血管内皮保护作用, 且治疗期间未见明显不良反应, 表明其具有良好的临床疗效和安全性。
2.4 调节机体铁调素水平研究表明, 铁代谢异常与慢性病贫血的发病密切相关[26-27], 铁调素是一种调节细胞铁代谢的蛋白质, 通过调控细胞内铁的吸收、转运、储存和利用, 维持心脏细胞中的铁平衡, 在心脏代谢中扮演着重要的角色[28]。李雯妮等[29]的研究表明, 经过8周的通脉养心丸治疗后, 患者血中铁调素水平显著下降, 血红蛋白水平明显提高, 提示通脉养心丸能有效改善患者慢性贫血情况。进一步对比分析显示, 接受通脉养心丸治疗的患者在血液指标和症状改善方面优于仅接受常规冠心病药物治疗的患者, 表明通脉养心丸在慢性冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性贫血患者中具有降低铁调素水平和改善贫血症状的潜力。
2.5 抑制钙离子超载钙超载是众多心血管疾病(如心肌梗死、心肌肥大和心力衰竭等)的重要病理生理基础, 是指心肌细胞内钙离子水平超过正常范围, 导致钙调节失衡并引发一系列有害生物学效应的生理状态。这些效应会导致心肌细胞功能障碍和结构损伤, 最终导致心肌细胞凋亡或坏死[30-31]。肖扬等[3]从钙超载角度探讨了通脉养心丸对缺氧条件下心肌细胞保护作用及其机制。结果显示, 通脉养心丸在不同剂量下均能显著提高缺氧损伤心肌细胞活力, 降低细胞内钙离子浓度, 并减少细胞的凋亡率。这表明通脉养心丸具有通过抑制心肌细胞内钙离子超载实现抗细胞凋亡和保护心肌的作用。
3 临床应用 3.1 对心律失常的作用心律失常是多种心血管疾病中的常见表现, 包括窦性心动过缓、室性期前收缩、心房颤动、室上性心动过速、房室传导阻滞、室性心动过速等类型。心律失常属于中医"心悸""怔忡"等范畴。与常规抗心律失常药物、手术治疗相比较, 通脉养心丸具有无明显心律失常风险和价格低等优势[32]。
3.1.1 缓解室性期前收缩室性期前收缩是指心室异位起搏点(心室肌或心室肌内浦肯野纤维)提前出现的异常电活动, 属于中医的"心悸病"范畴。研究表明, 常规西医联合通脉养心丸治疗能够显著改善室性期前收缩患者的症状[33], 减少心律失常发作频率, 并增强心脏功能。具体而言, 通脉养心丸联合西药如美托洛尔的治疗效果优于单药治疗, 更有效地降低室性期前收缩发作频率、改善症状和心脏功能[34]。此外, 通脉养心丸还可增加缺血心肌的供血供氧, 从而保护室性期前收缩患者的心功能[35]。
3.1.2 调节窦性心动过缓窦性心动过缓是指心脏窦房结起搏的心律低于每分钟60次, 常伴有心悸、胸闷等症状, 是常见的缓慢性心律失常。在中医理论中, 当气血阴阳失衡, 气虚血亏无力运行时, 可引发窦性心动过缓。周岩等[36]通过临床研究显示, 通脉养心丸能够提高气阴两虚型窦性心动过缓患者的平均心率, 改善动态心电图和中医证候的疗效。
3.1.3 改善心房颤动心房颤动是由于心房异常电活动引起的心房收缩与舒张功能紊乱, 导致心房无序颤动, 是一种常见的快速性心律失常。心房颤动属于中医"心悸"范畴。研究表明, 通脉养心丸能够通过抑制交感神经兴奋, 改善心血供、提升心功能、降低血浆N末端脑钠肽前体水平, 并提高左室射血分数, 减小左房内径, 且通脉养心丸与西药联合应用治疗心房颤动优于单独应用西药效果[37]。岳远林[38]研究进一步表明, 通脉养心丸对长期持续性和永久性心房颤动的治疗效果显著, 能够有效控制心室率并改善心功能。
3.2 减轻心力衰竭心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征, 主要表现为呼吸困难、乏力及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。中医范畴上是一种以心悸、气喘、肢体水肿为主证的病证。研究显示, 通脉养心丸联合心理干预治疗心力衰竭恢复期患者能够增加心输出量和射血分数, 显著减轻心悸和气促等症状, 改善临床表现[39]。此外, 通脉养心丸在治疗慢性充血性心力衰竭方面也表现出良好效果[40]。进一步研究表明, 在常规西药基础上加用通脉养心丸可以改善冠心病心力衰竭气阴两虚型患者的心功能, 通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统, 降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平, 从而增强心功能[41-42]。
3.3 改善经皮冠状动脉介入(PCI)术后并发症PCI是一种常用于治疗心绞痛和急性心肌梗死的手术, 通过经皮穿刺技术消除冠状动脉狭窄或梗阻, 恢复血流。然而, PCI术后的并发症限制了其应用。研究表明, 通脉养心丸可以抑制PIK3R2基因, 预防PCI术后微血管型冠心病形成, 并减轻冠心病合并糖尿病患者的不良反应。
3.3.1 减轻PCI术后心肌无复流现象PCI术后约48%的急性心肌梗死患者可能出现心肌无复流现象, 严重影响患者的预后[43-44]。研究表明, 通脉养心丸能显著改善无复流模型大鼠的心脏结构和功能, 减少心肌无复流面积和缺血面积, 降低心肌细胞损伤, 并改善心肌肌钙蛋白Ⅰ的水平。通脉养心丸治疗心肌无复流的作用机制可能与低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、NF-κB和TNF-α信号通路有关。实验显示, 通脉养心丸可降低髓过氧化物酶(MPO)、NF-κB和TNF-α的表达, 增加G蛋白偶联雌激素受体(GPER)、磷酸化的细胞外调节蛋白激酶(p-ERK)和HIF-1α的表达, 并增强冠状微血管细胞的舒张功能, 这可能与调节细胞凋亡、激活PI3K/AKT/eNOS通路及cAMP/PKA通路有关[1-2, 20]。
3.3.2 预防PCI术后微血管型冠心病PCI术后微血管病变是指患者在PCI术后出现冠状动脉微血管功能障碍或结构异常, 导致心肌灌注受限并引发心肌缺血, 表现为心绞痛、心肌梗死等症状[45]。通脉养心丸通过改善心肌能量供应紊乱、减轻氧化应激和炎症, 在治疗冠心病中发挥作用[46]。研究表明, 通脉养心丸能够正向调控miRNA-126的含量, 抑制基因PIK3R2的表达, 从而预防PCI术后微血管型冠心病的形成, 并改善患者的预后[47]。
3.3.3 干预PCI术后心脏重塑与心功能障碍PCI术后心脏可能出现结构和功能改变, 导致左心室重塑和功能障碍, 从而引发心力衰竭等并发症的发生, 严重影响患者的预后。Wang等[48]通过多中心双盲临床试验发现, 在传统治疗基础上加入通脉养心丸可以有效干预心脏重塑和心功能障碍的发展, 试验通过统计左心室舒张末期容积指数等指标, 证实了通脉养心丸的干预效果。
3.4 减轻药物所致心脏毒性阿霉素(DOX)是一种常用的抗肿瘤药物, 但长期使用会导致心脏毒性, 这一不良反应限制其临床应用[49]。研究表明, 通脉养心丸可以改善DOX引起的心脏损伤, 提升心功能, 显著减轻心肌损害, 并有效缓解患者的胸痛、胸闷等症状, 提高临床疗效[50-51]。
3.5 缓解心绞痛心绞痛是一种由高血脂、内皮功能障碍、氧化应激反应等多种因素引发的缺血性心脏病的常见症状, 主要表现为胸痛, 属于中医"胸痹""心痛"范畴[52]。通脉养心丸在缓解心绞痛方面有一定优势。庞建中等[53]通过给予心绞痛患者通脉养心丸治疗, 发现其能够通过抑制炎性因子、抑制白细胞介素水平、抑制钙离子超载、清除氧自由基, 进而保护心肌组织和心血管内皮功能。庞稳泰等[54]研究发现通脉养心丸可以通过抑制炎性因子, 保护心血管内皮功能, 调节激素水平, 抑制钙离子超载等多种机制保护心肌细胞, 同时可以恢复血流动力学正常状态。李云鹏[55]通过在常规药物治疗基础上增加通脉养心丸, 发现其能够显著减少冠心病合并糖尿病患者心绞痛发作次数和持续时间, 并能减轻PCI术后不良反应。陈婷等[56]基于整合药理学研究提出, 通脉养心丸可以通过离子通道、线粒体途径、三磷酸腺苷能量代谢、神经系统等途径来治疗冠心病心绞痛及心律不齐。
综上, 通脉养心丸具有舒张血管、抑制动脉斑块与抗炎、保护血管内皮、调节机体铁调素水平以及抑制钙离子超载等药理作用, 在临床上广泛应用于心律失常、心力衰竭、PCI术后不良反应、心绞痛以及药物所致心脏毒性等疾病。见图 1。
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| 注：本图使用BioRender绘图。eNOS，一氧化氮合酶；NO，一氧化氮；VEGF，血管内皮生长因子；ATP，三磷酸腺苷；AngⅡ，血管紧张素Ⅱ；ALD，醛固酮；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；PCI，经皮冠状动脉介入治疗。 图 1 通脉养心丸主要药理作用机制 Fig. 1 Main pharmacological mechanism of Tongmai Yangxin Pill |
Q-marker是中药质量控制和评价的重要指标。本研究从质量传递与溯源性、成分特有性、成分有效性、可测性、复方配伍环境Q-maker"五原则"方面对通脉养心丸的Q-marker进行预测, 以期为通脉养心丸的质量控制和评价提供参考。
4.1 基于质量传递与溯源的Q-maker预测基于中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)中分别以通脉养心丸中的11味中药进行关键词检索, 并以口服生物利用度(OB) ≥ 30%, 以及类药性(DL) ≥ 0.18为限定值进行筛选, 共检测177种活性成分, 其中包括熟地黄2种, 甘草92种, 党参21种, 五味子8种, 鸡血藤18种, 桂枝7种, 大枣29种。考虑到中药的药效成分主要是其进入血液后产生的化学成分以及代谢产物, 因此血清药物化学研究在确定中药质量标志物时扮演着重要角色。Shen等[17]利用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法, 从大鼠血清中发现了大黄素、大黄酚、二苯乙烯苷、芒柄花苷、毛蕊花糖苷、没食子酸、五味子素、甘草次酸、甘草酸和异甘草次酸11种入血成分。
4.2 基于成分特有性的Q-maker预测 4.2.1 地黄成分的特有性分析现有研究已从地黄中发现了200多种化学成分[57], 环烯醚萜、苯乙醇及糖等类成分是地黄发挥药效的主要活性物质[58], 其中地黄的特性成分为梓醇、毛蕊花糖苷、地黄苷A、地黄苷D等环烯醚萜类和苯乙醇类化学成分[59]。
4.2.2 甘草成分的特有性分析甘草含有三萜皂苷类、黄酮类、香豆素类、氨基酸类及挥发油类等成分[60], 主要化学成分以三萜皂苷类和黄酮类为主[61], 常见药用成分为甘草黄酮、甘草酸、甘草多糖、甘草次酸等[62], 甘草苷、甘草酸是甘草质量评价的指标成分, 甘草次酸是甘草酸的代谢产物。因此, 甘草苷、甘草酸、甘草次酸是甘草的特性成分。
4.2.3 党参成分的特有性分析党参的主要化学成分为黄酮类、糖类、皂苷类和聚炔类等, 其中总皂苷类、黄酮类和糖类是党参中的重要活性物质, 具有免疫调节、抗肿瘤、抗菌、降血糖等多种作用[63]。党参炔苷、党参苷Ⅰ、管花党参碱A、党参低聚糖可作为党参的特有性成分[64]。
4.2.4 制何首乌成分的特有性分析制何首乌主要化学成分包括蒽醌类、二苯乙烯类和鞣质类等, 二苯乙烯类和蒽醌类化合物是制何首乌中的标志性成分, 具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤和降低血脂等药理活性[65-67]。二苯乙烯类中的二苯乙烯苷、蒽醌类中的大黄素和大黄素甲醚是制何首乌特异性成分[68]。
4.2.5 麦冬成分的特有性分析麦冬主要含有甾体皂苷类、多糖类、高异黄酮类化合物和挥发油等化学成分, 其中麦冬皂苷B、D含量较高且具有多种药理作用, 可作为特有性成分[69]。
4.2.6 五味子成分的特有性分析五味子主要包括木脂素类、三萜类、挥发油类、多糖类、萜类等化学成分[9]。木脂素是五味子的主要活性成分, 其中五味子醇甲、五味子醇乙、五味子乙素是五味子的特有性成分[70]。
4.2.7 鸡血藤成分的特有性分析鸡血藤主要包括黄酮类、苯丙素类、酚酸类等化学成分, 具有调节血液系统、抗氧化、抗肿瘤及抗病毒等活性, 其中儿茶素、表儿茶素、芒柄花素、甘草查耳酮A、毛蕊异黄酮、牛角花酮、木犀草素、柚皮素、异甘草素、染料木素、甘草素、紫铆素、芦荟大黄素、3-羟基豆甾-5-烯-7-酮、白芷内酯、没食子酸可以作为鸡血藤的特有性成分[11]。
4.2.8 阿胶成分的特有性分析阿胶主要包含蛋白质及其降解产物、糖类物质、微量元素、脂肪酸[71], 目前对于阿胶的质量评估主要是运用色谱、质谱等方法检测氨基酸的含量, 如甘氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等[72]。
4.2.9 桂枝成分特有性分析桂枝主要含有挥发油、有机酸、香豆素类、β-谷甾醇、糖苷和无机盐等。其中, 挥发油和有机酸类是其含量较丰富的成分, 其中肉桂酸、桂皮醛可作为桂枝的特有性成分[73]。
4.2.10 醋龟甲的特有性分析醋龟甲化学成分包括动物胶、角质、蛋白质、维生素、氨基酸、脂肪、微量元素等[12], 其质量控制以钙及轻脯氨酸含量为标准[74], 可作为醋龟甲的特有性成分。
4.2.11 大枣的特有性分析大枣主要含有三萜类、皂苷类、生物碱类、黄酮类、糖苷类、核苷类和蛋白质等化学类成分, 其中齐墩果酸和白桦脂酸是大枣在《中国药典》2020年版的含量检测指标。
4.3 基于成分与药效关联的Q-marker预测分析中药有效性的控制是质量控制的最终目的, 因此"有效"是Q-marker的核心要素。文献调研发现有关通脉养心丸复方成分与药效关联的基础性研究较少, 大多集中于临床的观察以及对于复方的基础研究。后续需要开展更多通脉养心丸具体化学成分有关药效的研究, 为通脉养心丸更好地应用于临床提供实验依据。基于成分与药效关联的Q-marker预测分析见表 1。
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通脉养心丸中已检测出包括黄酮类、木脂素类和皂苷类等近百种化学成分[18, 75], 其中许多化学成分具有雌激素活性, 包括芒柄花黄素、甘草酸、甘草次酸、槲皮素、甘草苷、毛蕊异黄酮和毛蕊花糖苷等[76]。雌激素能够减轻炎症反应和氧化应激, 提高一氧化氮利用率, 促进舒张血管从而改善内皮功能障碍[77]。刘海瑞等[78]发现, 通脉养心丸富含的芒柄花黄素具有舒张血管效应, 其机制可能与上调GPER激PI3K/AKT/eNOS信号通路有关。
4.3.2 抑制动脉斑块与抗炎现代药理学研究表明, 鸡血藤、麦冬、制何首乌、党参、五味子、甘草、桂枝中的多种化学成分都具有抗炎的作用。研究表明, 鸡血藤中富含没食子酸可抑制脂多糖诱导巨噬细胞产生炎症因子NO、降低环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的表达, 进而减少炎症介质产生[79]。元鲁斯可皂苷元是麦冬中主要皂苷, 可显著抑制细胞因子TNF-α诱导的急髓白血病HL-60细胞与人脐静脉内皮ECV304细胞之间的黏附作用, 从而发挥抗炎活性[80]。党参中的萜类化合物以及党参多糖能够通过抑制IL-6、TNF-α等炎症因子的生成以及释放来发挥其抗炎[81]。五味子中的五味子醇甲和五味子乙素等成分在多种炎症性疾病及自身免疫病中发挥着治疗作用, 其抗炎作用机制主要包括抑制NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Nrf信号通路[82]。研究表明甘草中的甘草酸、甘草多糖、甘草次酸、异甘草素均具有抗炎作用[83-86]。
4.3.3 保护血管内皮研究表明, 地黄、甘草、何首乌、麦冬和五味子中所含的多种成分能够保护血管内皮, 地黄中的地黄梓醇能够促进血管内皮的生长, 其机制可能与上调VEGF、VEGFR-2的表达进而促进血管的新生有关[87]。地黄苦苷元能够通过PI3K/AKT途径激活血管内皮细胞eNOS的表达, 提高局部组织中NO水平, 从而保护血管内皮[88]。甘草中的异甘草素能够抑制血管内皮细胞的炎症反应, 甘草次酸能够抑制血管内皮细胞的凋亡, 两者对血管内皮均具有保护作用[89]。蒋凤荣等[90]通过构建过氧化氢人脐静脉内皮细胞(HUVEC)细胞模型, 结果发现麦冬皂苷D对HUVEC细胞具有保护作用。苑天彤等[91]通过建立糖尿病肾病模型大鼠, 结果发现何首乌的提取物二苯乙烯苷能够减轻氧化应激对肾脏血管内皮的损伤。石晓雯等[92]通过构建血管紧张素诱导的HUVEC氧化应激损伤模型, 发现五味子乙素、五味子丙素可通过调控Nrf-2/Keap-1抗氧化通路缓解血管紧张素诱导的HUVEC氧化应激损伤。
4.3.4 抑制钙离子超载甘草中富含的甘草酸能够降低了钙离子通道调控蛋白STIM1和TRPC1的转录和表达水平, 从而降低细胞内钙离子的浓度, 抑制钙离子内流, 从而抑制细胞的凋亡[93]。
4.4 基于通脉养心丸复方配伍环境的Q-maker预测中药临床的运用中以复方为主, 配伍是复方精华之所在, 其在"四气五味""七情合和"及"君臣佐使"等药性及配伍理论指导下, 各中药饮片通过配伍发挥协同增效和/或拮抗减毒作用。据《伤寒论》的记载, "桂枝"和"甘草"是通脉养心丸中著名的中药药对。Fan等[18]研究发现通脉养心丸中近45%的吸收化合物来自甘草, 而与桂枝和用后, 增强了4种生物活性成分的吸收: 甘草素、异甘草素、甘草酸和甘草次酸。结果表明, 通脉养心丸中的桂枝与甘草的配伍表现出协同作用。复方在煎煮过程中不同药味成分间可能会产生新的药效物质, 但目前关于通脉养心丸在煎煮过程中的化学成分变化还未见报道, 后期会针对通脉养心丸煎煮过程中产生新的药效物质进行深入研究。
4.5 基于成分可测性的通脉养心丸的Q-maker预测《中华人民共和国药典》2020版中甘草、地黄、麦冬、制何首乌、阿胶、五味子、党参、大枣和桂枝规定的含量测定的成分有甘草苷、甘草酸、地黄苷D、鲁斯可皂苷元、大黄素、大黄素甲醚、驴源多肽A1-A2、五味子醇甲、党参炔苷、齐墩果酸、白桦脂酸、桂皮醛。鸡血藤的含量测定成分在《中华人民共和国药典》2020版中没有明确的规定, 通过文献调研发现儿茶素、表儿茶素、芒柄花黄素、甘草査尔酮A、毛蕊异黄酮、牛角花酮、木犀草素、柚皮素、异甘草素、梁料木素、甘草素、紫铆素、芦荟大黄素、3-羟基豆甾-5-烯-7-酮、白芷内酯、没食子酸等成分可作为鸡血藤的质量评价的参考选项[11]。
4.6 通脉养心丸Q-maker的确定综上所述, 基于Q-marker"五原则"分析可知大黄素、大黄酚、二苯乙烯苷、芒柄花苷、毛蕊花糖苷、没食子酸、五味子素、甘草次酸、甘草酸、异甘草次酸、甘草多糖、异甘草素、芒柄花黄素、槲皮素、甘草苷、毛蕊异黄酮、五味子醇甲、五味子乙素、地黄梓醇、地黄苦苷元、麦冬皂苷D、五味子丙素、儿茶素、表儿茶素、芦荟大黄素等成分是通脉养心丸发挥药效的物质基础。其中, 芒柄花黄素、甘草酸、甘草次酸、甘草苷具有舒张血管的药理作用, 没食子、五味子醇甲、五味子乙素、甘草酸、甘草多糖、甘草次酸、异甘草素具有抗炎作用, 地黄梓醇、地黄苦苷元、异甘草素、甘草次酸、麦冬皂苷D、二苯乙烯苷、五味子乙素、五味子丙素对血管内皮具有保护作用, 可作为Q-marker选择的参考。再结合以上成分的可测性, 最终选择地黄苷D、甘草苷、甘草次酸、甘草酸、二苯乙烯苷、大黄素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子乙素、麦冬皂苷D、鲁斯可皂苷元、没食子酸、芒柄花黄素作为通脉养心丸的Q-marker, 具体信息见表 2。
中药制剂由传统中药材制备而成, 具有多成分、多靶点的特点, 因此为了能够严格控制中药制剂的整体质量, 需要建立一个完整可靠的评价体系。通脉养心丸作为一种在临床中广泛应用的复方中成药, 主要用于治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病, 具有舒张血管、抗炎、保护血管内皮及抑制钙离子超载等多种药理作用。近年来, Q-marker预测分析已被广泛应用于中药及其复方的质量控制评价中。本研究旨在基于Q-marker的传递性和溯源性特征, 结合成分的有效性、可测性和特有性, 并综合考虑复方配伍的影响, 对通脉养心丸进行Q-marker预测分析, 为后续研究开发及其质量评价体系的建立提供科学依据。通过对通脉养心丸的化学成分、药理作用、临床应用进行总结, 并基于质量标志物"五原则"分析, 本研究共筛选出了13个潜在的质量标志物: 地黄苷D、甘草苷、甘草次酸、甘草酸、二苯乙烯苷、大黄素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子乙素、麦冬皂苷D、鲁斯可皂苷元、没食子酸、芒柄花黄素, 为进一步完善通脉养心丸的全程质量追溯体系及其质量评价和控制方法的开发提供了可靠的理论基础。
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