慢性阻塞性肺疾病(COPD), 是常见的呼吸系统疾病, 以持续不可逆的进行性气流阻塞为发病特征, 以喘息、咳嗽、咳痰等慢性呼吸道症状为主要表现^[1], 具有高发病率、高病死率、反复发作的特点, 严重影响患者的生活质量, 同时带来巨大的经济、社会和医疗保健负担。目前临床上暂无彻底治愈COPD的有效措施, 临床多采用支气管扩张剂、糖皮质激素、茶碱、镇咳剂和抗生素等药物治疗^[2], 虽然可以缓解临床症状, 但是治标不治本, 可能导致机体产生不同程度的耐药性和不良反应^[3], 故进一步明确发病机制, 寻找新的干预手段是必要的。近几年, 针刺在COPD治疗中取得了很大进展, 2021年全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)首次明确指出针刺可明显改善COPD患者呼吸困难和生活质量, 多项Meta分析^[4-7]也证实针刺疗效显著且安全性高, 可以提高患者的肺功能、增加运动耐力, 改善生活质量, 减少急性加重次数, 已得到越来越多患者的认可。然而, 针刺治疗COPD的具体作用机制尚不明确, 故笔者试对近5年针刺治疗COPD的临床及机制研究进一步归纳总结, 以期为今后开展COPD相关研究提供研究思路并为推广针刺治疗COPD提供临床应用理论依据。

1 中医对COPD的认识

COPD属中医"肺胀""喘证""咳嗽"等疾病范畴。《灵枢·胀论》论: "肺胀者, 虚满而喘咳。"《伤寒论》云: "肺胀者, 咳而上气, 烦躁而喘。"以上古籍均形象地描述了COPD的发病症状和中医病名。中医认为本病病位在肺, 与脾、肾、心关系密切。本病病机特点为肺因外邪侵袭, 导致正气亏虚、肺失宣降, 继而影响脾、肾, 最后累及于心。正虚则气血运行不畅日久成瘀, 肺虚则累及母子二脏, 致脾肾亏虚, 继而引起水液停聚而酿生痰湿; 水饮、痰湿、血瘀互结壅塞气道, 复感外邪诱发, 终致肺气胀满, 不能敛降, 发为本病^[8]。而西医认为COPD的病理机制非常复杂, 尚未完全明确, 多认为与烟雾刺激、感染、自身免疫、炎性浸润、氧化应激反应相关^[9-10]。早有古籍记载针刺善治肺胀。《针灸大成》云: "肺壅咳嗽, 肺俞、膻中。"《针灸甲乙经》云: "肺胀, 肺俞主之, 亦取太渊。"据研究统计^[11], 目前临床针刺选取的主要经脉为足太阳膀胱经、足阳明胃经、任脉、手太阴肺经、足太阴脾经; 而各经脉中五输穴使用最为频繁, 其次为背俞穴、腹募穴、八会穴等; 其中肺俞、足三里、膻中、肾俞、丰隆是使用频率排前5位的腧穴, 且针刺具有操作简单、方便快捷、疗效确切等优势。

2 针刺治疗COPD的机制研究 2.1 抑制炎症反应

COPD的发病机制与炎性细胞浸润关系密切^[12], 多种细胞因子和炎症介质介导并参与气道的损伤、修复和重塑等病理过程, 如白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)等, 其可通过信号级联反应, 诱导多种细胞因子和趋化因子表达、募集, 诱导气道上皮杯状化生、促进平滑肌和成纤维细胞增生, 促进气道重塑, 引发气道高反应性, 导致气道黏液分泌增多, 加重肺部炎症^[13-16]。因此越来越多研究者将针刺治疗COPD的作用机制聚焦于抑制炎症层面。桂坤^[17]发现针刺治疗可以降低COPD患者痰液及血清IL-1、IL-4、IL-5、IL-18、IFN-γ、TNF-α炎症细胞因子水平, 改善肺活量(FVC)、第1秒容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1% pred)、FEV1/FVC水平。还有研究表明"三焦调气"针法可通过增加血清IL-10含量, 降低血清C反应蛋白(CRP)水平来改善COPD患者肺功能^[18]。IL-10主要作用是抑制机体的炎症反应^[19]。CRP是临床最常用炎性标志物之一, 对肺部感染程度、抗生素治疗效果等评估具有重要价值, 能反应机体的炎症水平^[20-21]。针刺可增加机体对促炎因子的拮抗作用, 抑制炎症反应, 从而提高肺功能。汪海燕等^[22]发现皮内针治疗COPD急性加重期具有明确优势, 能显著升高氧分压(PaO₂), 显著降低二氧化碳分压(PaCO₂), 降低血清炎症因子TNF-α、IL-6、超敏CRP(hs-CRP)、降钙素原(PCT), 且有效缩短无创通气时间、急诊重症监护室(EICU)平均住院时间, 降低气管插管率, PCT是监测肺部炎性反应的临床常用指标, 能够反应肺部炎症程度^[23], 证明皮内针刺治疗可以减轻机体炎症反应、改善患者通气水平。以上研究均证明针刺可能是通过抑制机体炎症反应来发挥改善COPD患者肺功能的作用。

2.2 改善免疫细胞失衡

COPD的发生发展与T淋巴细胞介导的炎症免疫反应及免疫失衡密切相关。CD3⁺T淋巴细胞, 为机体总T淋巴细胞, 可有效反映机体的细胞免疫功能状态, 参与激活CD8⁺初始T细胞和CD4⁺初始T细胞。CD4⁺T淋巴细胞、CD8⁺T淋巴细胞和两者的动态平衡反馈调节控制着体内的免疫稳态^[24]。研究表明, COPD患者存在着CD4⁺T/CD8⁺T细胞比例失衡, 且与炎症程度具有相关性, 在COPD的发病机制中发挥着重要作用^[25-26]。CD4⁺T可以分化为辅助性T细胞(Th1、Th2、Th17)和调节性T细胞(Treg), Th1、Th2细胞各自分泌多种细胞因子(IL、IFN-γ等)和趋化因子对免疫反应进行调节, Th17细胞可引发炎性浸润和组织破坏, Treg细胞可抑制其他细胞的免疫应答, 发挥维持机体免疫平衡作用^[27]。CD8⁺淋巴细胞具有消除病原体的免疫应答作用, 可释放细胞毒素或诱导细胞程序性凋亡, 对肺部组织造成损害^[28]。有研究显示, 温针灸联合穴位贴敷或电针联合中成药口服治疗COPD可以显著改善患者肺功能, 提高FEV1、FVC、FEV1/FVC水平, 提高血清CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺细胞比例, 降低CD8⁺水平, 调节机体的免疫功能, 改善免疫失衡的状态^[29-30]。王鑫等^[31]通过"培土生金"针刺法治疗痰热壅肺证COPD患者, 研究显示, 患者肺功能显著改善, FVC、FEV1、最大通气量(MVV)、最大吸气压(MIP)和PaO₂均升高, 血清CD4⁺水平和CD4⁺/CD8⁺值均升高, PaCO₂和CD8⁺水平均降低。以上研究表明针刺治疗COPD与调节免疫细胞失衡有关。

2.3 抑制氧化应激反应

氧化应激是指体内活性氧(ROS)生成增多和(或)抗氧化功能障碍而引起的氧化/抗氧化失衡, 有研究表明氧化应激是COPD的主要发病机制之一, 是病情进展的重要影响因素^[32-33]。COPD患者体内ROS来源途径分为外源性和内源性。外源性ROS指环境中吸入的有毒气体、颗粒, 包括吸烟、汽车尾气等。炎症反应和缺氧是内源性ROS产生的主要原因。一方面, 反复炎症刺激诱导免疫细胞内的多种氧化酶产生超氧化物、过氧化氢、一氧化氮、次氯酸等一系列内源性氧化剂; 另一方面, 缺氧会导致细胞线粒体损伤, 阻碍呼吸链电子传导, 最终均会导致ROS激增并累积于肺组织, 造成氧化应激反应, 引起气道上皮细胞损伤, 诱导平滑肌细胞增生, 加重肺内炎症, 引起肺功能下降, 促进COPD的发生发展^[34-35]。刘杨等^[36]采用针刺联合中药组方治疗COPD模型大鼠, 研究发现, 与正常鼠比较, 模型鼠肺功能FVC、第0.1秒用力呼气容积(FEV0.1)显著下降, 肺组织可见大量炎症细胞浸润、气道壁增厚、肺泡腔增大破裂融合, 肺病理显示肺泡平均截距(MLI)显著降低, 平均肺泡数(MAN)和支气管管壁厚度(Wt)显著升高, 肺组织氧化应激相关指标显示总超氧化物歧化酶(T-SOD)和总抗氧化能力(T-AOC)显著降低, 脂质过氧化物(LPO)显著升高, 提示肺部存在氧化应激反应, SOD可将超氧阴离子转化为氧和过氧化氢, 是一种抗氧化剂, T-AOC是指各种抗氧化物质和抗氧化酶等构成的总抗氧化水平, LPO是反应机体氧化应激的一种重要指标, ROS与生物膜发生脂质过氧化反应形成LPO, 而单独针刺及联合治疗均可改善COPD鼠肺功能, 持续提高FVC、FEV0.1水平, 改善肺部结构, 增加MLI、MAN, 降低Wt, 减轻气道周围炎症反应, 减小气道壁厚度, 升高肺组织内T-SOD、T-AOC, 降低LPO水平, 减轻肺部氧化应激反应, 表明针刺在改善氧化应激和肺功能方面具有起效早的特点, 而远后效应, 联合治疗更具优势, 且两组疗效均优于西药对照组。贺建豪^[37]通过揿针刺激COPD模型大鼠两侧肺俞穴, 研究发现, 揿针疗法可以提高大鼠血清及肺组织IL-10、SOD含量, 降低IFN-γ、丙二醛(MDA)含量, 表明揿针发挥抗炎、抗氧化的作用, 明显改善大鼠肺通气功能, 提高每分通气量水平, 维持大鼠气管黏膜完整性, 改善肺气肿, 延缓COPD的发生进展。基于上述研究, 判断针刺治疗COPD的作用机制与抑制机体氧化应激反应具有一定联系。

2.4 调节基质金属蛋白酶-9(MMP-9)/金属蛋白酶抑制剂-1水平(TIMP-1)

目前普遍认为MMP-9/TIMP-1与COPD发病密切相关^[38-39]。MMP-9及其天然抑制剂TIMP-1共同参与呼吸道的细胞外基质和基底膜的合成与降解过程。正常情况下合成与降解处于动态平衡中。若MMP-9/TIMP-1比例失衡, 则会造成气道重塑、肺泡破坏融合, 导致气流阻塞、气体潴留, 同时增加血管的不稳定性, 利于炎症细胞聚集, 加重炎症反应, 从而影响肺功能^[40]。有研究发现, 电针"尺泽穴"可有效改善COPD模型大鼠肺功能, 改善肺弹性阻力、肺顺应性、每分通气量, 改善肺组织病理学形态, 减少炎性细胞浸润, 有效降低血清、肺组织及肺泡灌洗中MMP-9、TIMP-1的水平^[41]。石贵昌等^[42]通过观察电针联合黄芪注射液治疗稳定期COPD患者发现, 单独针刺及联合治疗可有效改善患者肺功能, 提高FEV1、FVC、FEV1/FVC水平, 降低血清IL-8、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平。翟杰娜等^[43]采用针刺联合中药组方治疗COPD模型大鼠, 结果表明, 与正常组比较, 模型组大鼠肺组织MMP-9、TIMP-1水平显著升高, 而针刺组及联合治疗组均可降低肺组织MMP-9、TIMP-1水平, 得出针刺具有调节蛋白酶起效早的作用特点, 联合组具有起效早且作用时间长的研究结论。针刺治疗可降低机体MMP-9及其抑制剂TIMP-1的表达水平, 从而保护呼吸道结构, 帮助恢复肺功能, 改善COPD患者临床症状。提示针刺可通过调节MMP-9/TIMP-1水平来发挥改善肺功能的作用。

2.5 提升膈肌功能

膈肌是人体最主要的呼吸肌, 具有维持肺正常通气的作用。有研究发现, COPD患者存在膈肌形态学变化, 表现为膈肌萎缩、肌力下降、活动度范围缩小, 直接影响患者的呼吸效率, 导致呼吸功能下降, 进一步加重二氧化碳潴留和缺氧、加重呼吸困难, 这是导致COPD病情加重甚至发展为呼吸衰竭的重要原因^[44-45]。已有研究证实针刺治疗对COPD膈肌功能障碍的康复效果是确切的, 可有效提高膈肌力量和膈肌运动性能^[46]。多项研究发现针刺治疗可有效帮助解决COPD患者机械通气撤机困难问题: 改善肺功能FEV1%水平; 改善机械通气中的呼吸力学参数[升高肺顺应性(Cdyn), 降低呼吸做功(WOB)、气道峰压(PIP)、气道阻力(Raw)]; 改善血气分析指标[升高动脉血氧饱和度(SaO₂)、PaO₂、氧合指数(OI)及pH, 降低PaCO₂、血乳酸(Lac)含量]; 改善超声下膈肌功能[增加膈肌运动度(DE)、膈肌增厚率(DTF)、膈肌收缩速度, 增加膈肌呼吸变异度(TFdi), 降低膈肌浅快呼吸指数, DE、DTF、膈肌收缩速度、TFdi越高, 膈肌浅快呼吸指数越低, 撤机成功率越高], 证实针刺治疗可帮助患者提升膈肌功能、改善肺功能, 帮助提高脱机成功率^[47-48]。

2.6 抑制表皮生长因子受体(EGFR)-P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)信号通路介导的MUC5AC表达

气道上皮是抵御病原微生物和有毒物质的第一道物理生物屏障, 具有维持气道微环境稳定的作用。气道上皮杯状细胞可以分泌气道上皮细胞黏蛋白5AC(MUC5AC), MUC5AC是黏液中的主要黏蛋白分子, 占黏蛋白总量的95%, 是检测气道黏液高分泌的主要指标^[49]。正常情况下, MUC5AC具有细胞黏附、免疫应答等作用, 而在吸入刺激性物质及病原微生物入侵时, 黏蛋白分泌过多会导致气道阻塞, 肺通气和换气功能受限, 加重COPD患者病情。在MUC5AC的表达过程中, EGFR及其下游的P38MAPK起重要信号传导作用, 可调控杯状细胞化生, 导致气道黏液高分泌。林先刚等^[50]通过电针"足三里"治疗COPD大鼠, 研究发现, 电针治疗可有效提升大鼠肺功能, 改善肺组织病理形态, 降低血清及肺组织内TNF-α、IL-8等炎性因子含量, 降低肺组织中EGFR、P38MAPK及MUC5AC mRNA和蛋白表达水平, 提示电针可以改善气道黏液高分泌状态, 可能与抑制EGFR-P38MAPK信号通路介导的MUC5AC表达有关, 但目前该研究领域尚未被充分开发。

3 总结与展望

通过总结近几年研究发现针刺治疗COPD临床疗效确切, 可以通过抑制炎症反应, 改善免疫细胞失衡, 抑制氧化应激反应, 调节MMP-9/TIMP-1水平, 提升膈肌功能, 抑制EGFR-P38MAPK信号通路介导的MUC5AC表达等多层面来改善患者的肺功能及生活质量, 减轻患者呼吸困难等全身症状, 提高机体免疫力, 起到治疗COPD的目的, 并且临床上不良反应发生率较低, 适合于临床推广应用。虽然目前针刺治疗COPD具有自身独特优势, 但相关临床研究仍存在许多不足之处: 1)多数临床研究通常采用针刺联合治疗, 这会影响针刺疗效的判定, 不能充分体现针刺治疗优势, 因此单独使用针刺治疗的研究有待进一步开展。2)大多动物实验以电针作为干预措施, 选穴单一、重复。3)缺乏多中心大样本高质量临床随机对照(RCT)试验, 循证医学证据缺乏说服力。4)对针刺腧穴、针刺深度和方向、操作手法、留针时间、针具选择、针刺疗程等缺乏规范性, 缺乏针对针刺刺激量对疗效影响的评判意识。5)研究机制多数停留在炎症水平, 缺乏免疫、氧化应激、蛋白酶、组织学、信号通路等方面的研究, 缺乏各系统机制间相互关联的研究。总之, 应在现有研究基础上深入开展临床与动物实验, 充分挖掘针刺治疗COPD的可靠性证据, 为今后能更好地将其运用于临床治疗中提供依据。