血脂异常是脂肪代谢紊乱引发的一种病理状态，又称高脂血症^[1]，以三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）含量升高或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量降低为主要临床表现^[2]。血脂异常通常合并高血压或Ⅱ型糖尿病，且是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危险因素^[3-5]。2016年中国成人血脂异常的总体患病率高达40%。2018年全国血脂调查数据显示，中国18岁以上的成人血清TC、HDL-C、TG平均含量较2015年显著升高^[1-2]。血清TC水平升高将成为未来20年间中国心血管病事件增加的重要因素^[6]。降低血脂可以有效逆转早期心室功能障碍并提供心脏保护^[7]，进行血脂健康管理，防止高脂血症的发生，有利于预防和控制心血管疾病的发生发展^[8]。因此，中国人群的血脂管理工作刻不容缓。

高脂血症的治疗方法多样，如联合治疗、药物治疗、运动疗法及生活方式干预等方法^[9]。他汀类、贝特类、烟酸类以及肠道胆固醇吸收抑制剂等西药治疗方法是降低血脂的主要方法^[10-12]。然而长期服用此类西药易引发糖尿病和肝肾功能异常等不良反应^[13-14]。研究显示，有75.1%的超高危心血管疾病人群在入院时的LDL-C达标率仅为6.6%，对出院人群的调查显示，有超过90%的血脂异常人群在出院时仍接受他汀类药物治疗^[15]。中国ASCVD患者的血脂异常治疗策略需要优化，联合降脂在临床实践中应用仍较为局限^[16]。

高脂血症隶属于中医的“血浊”“痰湿”“膏”范畴，运用中医辨证论治思想对血脂异常能够起到更好的疗效^[9]。中药复方治疗、中成药治疗、针灸埋线治疗等中医药治疗方法已被越来越多的患者认可^[8]。其中，中成药治疗高脂血症以其精准控制血脂、用药方便、联合治疗的安全性较单用西药高等独特优势成为应用较多的治疗方法。目前，临床上虽然已经发表了一定数量的中成药治疗高脂血症的随机对照试验（RCT），但缺乏对相关临床证据的整体分析与总结，临床研究的规范性、科学性以及方法学质量均有待进一步评估^[17]。本研究旨在对中成药治疗高脂血症的临床证据进行全面汇总并加以可视化分析，形成全面的中成药治疗高脂血症的证据总结，以期为临床合理用药、优化治疗方案及后续研究的开展提供参考。

1 资料与方法 1.1 资料来源

本研究检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、万方数据库（Wanfang Database）、维普（VIP）、PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library 8个数据库；检索时限为建库至2023年11月5日。将检索结果纳入中医药循证研究证据库系统（EVDS）旗下智能化中成药临床证据数据库（AICED-CPM）中，进行文献数据录入及分析。检索内容为所有公开发表的中医药治疗高脂血症的随机对照试验（RCT）文献。

1.2 检索策略

中文检索词包括高脂血症、高血脂、血脂异常等。英文检索词包括“Hyperlipidemia” “dyslipidemia” “traditional Chinese medicine” “Chinese patent drugs” “randomized controlled trial” “RCT”。

1.3 纳入标准

1）纳入研究类型：随机对照试验，语种为中文或英文。2）纳入的研究对象：明确诊断为高脂血症的患者。3）纳入干预措施：试验组或对照组是中成药，且研究可凸显中成药疗效。干预/对照设计包括：A vs. B（A或B为中成药）；A+B vs. B（A为中成药，且设计需凸显中成药疗效）。中成药查询方法包括但不限于：国家药监局官网查询、互联网公开资料查询、药品专利查询、纳入的原始文献等。

1.4 排除标准

1）排除诊断不明确的临床研究。2）排除非中成药对高脂血症的疗效或作用的研究（虽然以中成药为对照，但研究目的、结果及推广均围绕中药汤剂或西药等）。3）排除回顾性研究、综述、系统评价、动物实验等。

1.5 文献筛选和资料提取

本研究由2名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选与资料提取。如遇分歧则与第3名研究者讨论决定。将检索题录导入AICED-CPM已收录文献，由系统导出相关文献题录和结构化数据，并按所需条目进行梳理。将补充检索获得的数据库题录与AICED-CPM导出题录合并进行查重，新增文献由2名研究者使用NoteExpress，按预先设定的纳入、排除标准进行筛选，最终与AICED-CPM系统导出的数据合并分析。

用Excel对纳入研究进行信息提取，提取内容包括：1）纳入研究的基本信息：作者、发文时间、发文地区、期刊名称等。2）研究干预措施：用药、疗程等。3）基线信息：样本量、患者分组情况。患者年龄、病程等。4）结局指标。5）偏倚风险评估：随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚。6）纳入文献质量评价。

1.6 纳入文献质量评价（CONSORT）

纳入文献质量评价由2名研究员采用RCT报告规范CONSORT报告声明标准（2010）^[18]评价报告的质量，以完全报告、部分报告、未报告3种结果予以评估。受试者和研究将纳入的文献对比CONSORT报告声明的37个条目进行逐条分析。AICED-CPM已收录文献的评价结果直接由系统导出，补充文献的评价由人工在统一标准下完成。质量评估由2名研究员进行并交叉核对，如遇评估分歧需与第3位研究员讨论判定。

1.7 偏倚风险评估（RoB）

偏倚风险由2名研究员采用Cochrane推荐的风险偏倚评估工具（RoB）^[19]评估文献的方法学质量，应用AICED-CPM的智能评价模块对纳入RCT从随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面进行评估。

1.8 统计方法

本研究从AICED-CPM中导出结构化数据和补充检索文献共同采用Excel进行数据录入整理。数据可视化分析使用Excel、Word进行描述性统计分析。

2 结果 2.1 文献筛选结果

从AICED-CPM中导出结构化数据文献1 057篇，各开源数据库补充检索获取文献1 916篇。利用Note Express查找重复文献732篇。根据纳入与排除标准剔除研究目的不符的文献913篇，剔除高脂血症合并（伴）其他疾病的研究691篇，最终纳入文献637篇。文献筛选流程见图 1。

2.2 年发文量

在中成药治疗高脂血症RCTs年发文量方面，相关RCT研究的热度在2010—2015年达到峰值，其中2012年发表 51篇（8.01%），2013年发表 46篇（7.22%），2010年、2011年均发表 42篇（6.59%）。总体发文量较高，但近年发文量有所下降。中成药治疗高脂血症RCT发文量趋势见图 2。

2.3 文献地域分布

文献地域分布涉及30个省市，其中北京（66篇）、河南（55篇）、广东（55篇）、山东（54篇）的发文量较多，表明以上几个地区对于中成药治疗高脂血症的研究热度较高。各省发文量分布情况，见表 1。

2.4 样本量分布

637项RCT中，共纳入受试者71 684例，其中65项RCT的样本量≥200例，占研究总量的10.20%，涉及39个品种。多中心研究方面，16项多中心研究，仅占全部研究数量的2.51%；大样本研究方面，以血脂康胶囊（7例）、蒲参胶囊（3例）、降脂灵冲剂/片/胶囊（3例）、步长脑心通胶囊（3例）、黄连素（3例）等品种为研究对象开展的研究较多。研究样本量≥500例的中成药包括：绞股兰总苷片、松龄血脉康胶囊、保利尔胶囊、黄连素、月见草油丸、复方大蒜油胶囊，研究样本量≥500例的中成药，见表 2；样本量分布，见表 3。

2.5 中成药品种统计

637项RCTs涉及196个品种，包括口服175种，注射21种。中成药品种较多，以口服药为主，表明中成药在高脂血症治疗方面进行了较为广泛的探索；在国家药品监督管理局官网备案的中成药124种，包括口服107种，注射17种。应用数量在前10位的中成药涉及口服药9种，注射剂1种，包括：血脂康胶囊/片、脂必妥片、绞股蓝总苷胶囊/片/口服液、荷丹片、通心络胶囊、银杏叶片/胶囊/口服液、复方丹参滴丸、松龄血脉康胶囊、降脂灵片/胶囊/颗粒、丹红注射液等。其中，血脂康胶囊/片、脂必妥片的应用数量占比较大，从RCT研究数量来看，较其他中成药品种已形成较明显的循证优势。中成药应用数量分布，见表 4。

2.6 干预vs.对照设置

在637项RCT中，针对目标中成药疗效的对比设计有435项，加载设计203项；其中安慰剂对照28项，健康对照1项，空白对照1项。在637项研究中，双臂研究606项，多臂研究31项。从表中可见，应用数量较多的干预/对照设计为：中成药vs.西药（165项）、中成药1 vs.中成药2（144项）、中成药+西药vs.西药（120项）、中成药vs.中药方剂（61项）、中成药+常规治疗vs.常规治疗（17项）。可见当前中成药治疗高脂血症的RCT研究主要以中成药与西药的疗效比较、在西药治疗基础上中成药的增效作用、不同中成药之间的疗效比较、中成药与中药方剂之间的疗效比较等为主，以上四类设计的研究数量已占总研究数量的76.92%。干预/对照设计，见表 5。

2.7 疗程统计

报告了具体疗程的研究中，最长疗程730 d，最短疗程10 d，被应用最多的疗程时间为两个月（56 d、60 d），共246项RCT（38.62%）。疗程设计的分布上，疗程≤14 d，共18项RCT（2.83%）；疗程为15~30 d，共174项RCT（27.32%）；疗程为30~90 d，共392项RCT（61.54%）；疗程＞90 d，共29项RCT（4.55%）；另有24项RCT（3.77%）未报告具体疗程。

2.8 结局指标

报告结局指标共计197种，包括计数指标26种，计量指标171种。计数指标中涉及5类核心结局指标域，分别为：症状/体征类（520次）、理化检测类（287次）、中医证候类（87次）、安全性事件类（7次）、远期预后类（2次）；其中，症状/体征类和理化检测类结局指标的应用频次最高，具体的高频指标包括：总有效率（未报告具体测量标准）、TG、TC、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。计量指标中涉及4类核心结局指标域，分别为：理化检测类（2 876次）、症状/体征类（72次）、中医证候类（47次）、生活质量类（5次）；其中，理化检测类结局指标的应用频次最高，具体的高频指标包括：TC、TG、HDL-C、LDL-C等。计数指标分类统计，见图 3；计量指标分类统计，见图 4。

单项RCT纳入指标数量的情况，计数指标方面，93项研究选用了3个及以上的计数指标，占研究总量的14.60%，其中心血宁片的一项研究最多测量了28个计数指标，其次为绞股蓝总皂苷胶囊的一项研究，测量了16个计数指标，及消脂通脉颗粒的一项研究，测量了13个计数指标；计量指标方面，509项研究选用了3个及以上的计量指标，占研究总量的79.91%，其中黄芪注射液的一项研究最多测量了19个计量指标，其次为银杏叶片的两项研究，分别测量了18个计量指标。

2.9 关键环节执行与报告

637项研究中，108项研究报告了患者知情同意，占比16.95%；69项报告了基金资助情况，占比10.83%；仅33项研究报告了伦理审批情况，占比5.18%；此外，纳入研究均未报告试验注册情况、注册号及样本量估算情况。在16项多中心研究中，仅7项研究报告了知情同意情况，其中仅1项研究同时报告了伦理审批和知情同意的相关情况。

3 中成药治疗高脂血症RCT的方法学质量及报告规范评价 3.1 方法学质量评价

应用AICED-CPM的智能评价模块对纳入的637项中成药治疗高脂血症RCT的方法学质量进行评价。系统参考Cochrane推荐的风险偏倚评估工具（RoB）量表，从随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面进行评估。结果显示：1）15.72%的研究详细介绍了随机方法，如随机数字表法等。78.15%的研究仅报告了采用随机方法，并未对其产生随机序列的具体方法，被评为中风险，总体质量欠佳。2）仅2.52%的研究报告实施了“分配隐藏”，95.91%的研究未提及分配是否隐藏，其总体质量欠佳。3）仅2.36%的研究报告实施了“受试者盲法”，有91.98%的研究因为未对受试者实施盲法而被评为高风险，总体质量欠佳。4）有91.82%的研究报告了完整的结果数据，总体质量较好。5）有86.48%的研究对应报告了预测量的结局指标，总体质量较好。6）88.99%的研究存在“其他偏倚”，主要原因是未报告资金来源或方案注册，总体质量欠佳。见图 5。

3.2 报告规范评价

采用临床试验报告标准声明（CONSORT）对纳入文献的报告规范进行评价，以完全报告、部分报告、未报告3种结果予以评估。其中6个条目由于存在可选性（多数研究不适用），故仅呈现评价结果，不纳入报告规范的结果评估，具体包括：3b试验开始后对试验方法所作的重要改变（如合格受试者的挑选标准），并说明原因；6b试验开始后对结局指标是否有任何更改，并说明原因；7b必要时，解释中期分析和试验中止原则；12b附加分析的方法，诸如亚组分析和校正分析；14b为什么试验中断或停止；18所做的其他分析的结果，包括亚组分析和校正分析，指出预设或新设。

纳入的637项中成药治疗高脂血症RCT在报告规范方面总体质量尚可，尤其在以下17个条目执行报告较好（完全报告率大于60%），包括：1b结构式摘要；2a背景和试验理由的解释；2b具体目的或假设；3a试验设计描述；4b资料收集场所和地点；5各组干预措施的细节描述；6a完整描述预设的主要和次要结局指标；8a产生随机分配序列的方法；12a比较各主要和次要结局指标的统计学方法；13a随机分配到各组的受试者例数，接受已分配治疗的例数，以及纳入主要结局分析的例数；13b随机分组后，各组脱落和被剔除的例数，说明剔除原因；14a招募期和随访时间；16各组纳入每一种分析的受试者数目；17a各组每项主要和次要结局指标的结果，效应估计值及其精确性；17b二分类结局的相对效应值和绝对效应值；21试验结果可推广性；22结果的解释与评估等。但在以下11个条目执行报告欠佳（未报告率大于60%），包括：1a文题能识别是随机临床试验；7a样本量确定方式；8b随机方法的类型及实施细节；9用于执行随机分配序列的机制；10产生随机分配序列的人员，招募受试者的人员，为受试者分配干预措施的人员；11a盲法的实施；11b描述干预措施的相似之处；20试验的局限性；23临床试验注册号和注册机构名称；24获取完整试验方案的方式；25资助和其他支持。CONSORT量表评价结果，见图 6。

4 讨论

本研究系统检索8个中英文数据库，设立严格的纳排标准，筛选中成药治疗高脂血症的RCT共637项，并对数据进行可视化分析。研究结果显示：1）以中成药治疗高脂血症为研究主题的RCT研究热度在2010—2015年达到峰值；北京、河南、广东、山东等地对该研究主题的参与度较高。相关RCT涉及的中成药品种较多，以口服药为主，也表明中药在高脂血症治疗方面进行了较为广泛的探索，其中血脂康胶囊/片、脂必妥片的应用数量占比较大^[20]，但多数中成药应用频次较少。2）在样本量与研究中心数量方面，65项RCT的样本量≥200例（10.20%），16项RCT多中心研究（2.51%），表明中成药治疗高脂血症的大样本、多中心研究仍有较大上升空间。3）在对照组设计上，主要以中成药与西药的对比效应、西药基础上中成药的加载效应、不同中成药之间的对比效应、中成药与中药方剂之间的对比效应为主。4）在结局指标方面，报告结局指标共计197种，以计量指标为主，计数指标主要由症状/体征类和理化检测类指标构成，计量指标主要由理化检测类和中医证候类指标构成，具体的高频指标包括TC、TG、HDL-C、LDL-C等。

4.1 中成药治疗高脂血症随机对照试验的问题与建议 4.1.1 临床研究报告不规范

文献质量评价结果分析发现，在基于RoB的方法学质量评估中，研究整体质量欠佳，特别是在分配隐藏、双盲法、其他偏倚方面，如多数研究对分配隐藏未进行描述，难以判定研究者是否对此有所考虑和实施；忽略了盲法的应用；在其他偏倚（如：利益冲突、研究注册、基金等）方面未采取措施。并且纳入文献在原文中均表述为RCT，但部分研究并不符合RCT实施的基本规范，其研究类型的真实性可能需要额外信息予以判定。

在基于CONSORT的报告规范评估中，大部分条目报告质量较好，但仍存在一些问题，如多数研究未能详细报告随机方法、分配隐藏、盲法的实施人员分配、预先的准备和实施操作的细节等，导致读者不能根据文献描述了解该临床研究的过程与细节；试验注册、方案审批、知情同意、样本量估算4个关键环节仍未受到充分重视，试验注册号和注册机构名称、资助和其他支持等信息的报告情况均不理想，影响了读者对研究设计方案的获取和研究利益群体的追踪；多数研究的讨论部分相对简略，未能对其研究的局限性充分描述，对改进后续同类研究的参考作用有限。

4.1.2 选择评价指标随意性较大

通过深入分析可视化及质量评价的研究结果，发现中成药治疗高脂血症RCT存在选择评价指标随意性较大的问题。部分临床研究在选择评价指标方面未遵循相关指南或标准，或者参考的指南或标准不统一，定义不明确，导致其对于临床有效率的判断标准不同。其次是中医评价指标的选择较少，在所有评价指标中所应用的中医药评价指标仅有4项。大部分研究缺乏中医药特色的评价指标，影响后续证据总结效率，为中医药证据转化应用带来了一定的困难。

4.1.3 在设计对照组与安全性检测等方面有所欠缺

在对照组的设计上，绝大多数研究采用阳性对照，仅有4.24%的RCT采取了安慰剂对照，忽视了安慰剂的重要性，不利于后期相关证据链的形成。并且仍有3.77%的RCT未对中成药的疗程进行报告，影响了研究的参考价值。在安全性事件与远期预后的报告方面，仅1.1%的RCT报告了安全性检测，仅0.31%的RCT报告了远期预后，大多数研究对于安全性检测和远期预后并没有重视。

4.2 建议

针对以上问题，建议如下：1）高脂血症的结局评价指标应参考相关新版指南，以金指标和中医类指标为先，综合考虑《中医药临床试验核心指标集研制技术标准》发布的7类核心指标域^[21]。2）应在条件允许时设置安慰剂对照，优先获取中成药净效应证据，再通过与其他治疗方案的对比体现中成药的补充替代作用。可以采取加载设计体现中成药与其他治疗方案的联用效果，以提供可靠的证据链条，充分表明中成药在目标疾病中的作用和特色优势^[22]。3）高脂血症需要长期进行治疗和监测^[23]，建议在设计临床研究时重视安全性检测与远期预后，实施患者随访，细化临床治疗方案，清楚报告疗程。4）参照RoB、CONSORT等量表的要求，提升RCT设计、实施与报告的严谨性，严控分配隐藏和盲法过程，执行方案注册、审批流程，报告注册方案获取途径，充分考虑伦理原则并报告保障措施，执行样本量估算并于发表时报告。5）高脂血症、血脂异常等通用病名建议参考最新版国际疾病分类标准（ICD）报告，为临床证据转化提供便利条件。

5 总结

综上所述，本研究总结并分析了目前中成药治疗高脂血症的随机对照试验现状。整体的研究质量有一定风险，在随机方法、分配隐藏、实施盲法等方面存在一定问题。评价指标方面也存在指标选择不规范、缺少中医药特色指标等问题，在试验设计中缺少安慰剂对照，并且对远期预后与安全性检测不够重视。建议研究者在未来的临床研究中将试验设计严谨化、指标选择合理化、临床报告规范化，充分运用中成药在目标疾病中的作用和特色优势，提供更高质量的临床研究。