有毒中药是中医中药的重要组成部分，在治疗危急重症、疑难杂病方面颇有奇效^[1-3]，然安全性问题致使其临床应用受限。小儿属稚阴稚阳之体，组织器官结构及功能尚未发育完善，且市面上大多中成药并未标明儿童用量^[4]，更易出现不良反应，致使有毒中药在小儿疾病治疗中大为受限，亟需科学有效的方法指导有毒中药在儿科的应用。《活幼心书》由元代儿科名医曾世荣所撰写，书中大量使用巴豆、斑蝥等有毒中药治疗小儿疾病，因此，对《活幼心书》中有毒中药的应用及减毒方法加以归纳分析，以探讨曾氏运用有毒药物的特点和规律，为小儿安全高效使用有毒中药提供思路。

1 有毒中药统计

《活幼心书》全书载方230首，涉及221味中药，根据2020年《中华人民共和国药典》记载的83味有毒中药对书中药物进行统计，发现所载方药中，有毒中药共30味，有大毒者4味，有小毒者7味，有毒者19味。见表 1。含有毒中药的方剂104首，占总方剂的45.21%，对含有有毒中药的方剂主治功能等进行统计，发现其主要应用于心肝、脾胃和肺脏病证，其次应用于肾脏病症、皮肤病症、五官病以及其他杂病等。见表 2。

2 合理用毒 2.1 辨明虚实，攻补得当

曾世荣善用攻法，极力批判时下庸医治病纯用补虚，不敢治其实，恶攻喜补的做法，认为应把握表里虚实，当攻则攻，攻补得当。有毒中药药性峻烈、性猛力强，对于一些病理因素多样、病情复杂顽固的疾病，在辨明虚实的条件下，使用有毒中药可实现重剂起沉疴的效果。如使用含有有毒中药牵牛、芫花、大戟的浚川丸以理气消积，逐水退肿治疗水肿、单腹满涨；现代药理学研究表明，牵牛子的多糖组分、树脂苷组分分别有利尿和泻上焦水饮作用^[5-6]，芫花具有利尿排钠作用^[7]，大戟中的萜类成分可促进小肠蠕动^[8]，发挥泻下作用。又如应用含有白附子、天南星、川乌等的白附饮以化痰息风、温中止呕来治疗肝风克脾土，痰涎和饮食吐出的症状。同时，曾世荣也应用含有有毒中药的方剂治疗虚证，吴绶曰“附子乃阴症要药……有退阴回阳之力，起死回生之功”^[9]。他使用含有附子的固真汤治疗“痰多唇白……此虚慢之极”^[10]的慢惊病人，发挥附子回阳救逆之功。现代药理学显示，附子具有强心、抗心律失常及降压作用^[11]。此外，曾世荣对前贤提出的“隆暑戒用附子，隆寒戒用大黄”^[10]观点提出质疑，提出要善于变通，举出自己在盛夏用附子治疗一小儿虚证泄泻的案例，说明辨明虚实前提下盛夏也可使用附子，不必拘泥于前贤说法。

由此可见，辨证得当情况下，使用有毒中药当攻则攻、当补则补，往往能起到事半功倍效果。

2.2 对证用药，药证相应

对证用药是有毒中药安全有效使用的前提与基础，有故无殒作为临证用毒指导原则，提出药证相应情况下，药虽有毒，病先受之，不会损害机体本身^[12]，曾世荣在有毒中药的应用中曾多次强调对证用药的必要性。如治疗小儿惊风、抽掣时，极力反对妄投金石、蜈蚣、全蝎等有毒之品治疗惊风、抽掣，认为药不对证，非徒无益，反激他证，提出“有因惊风而搐，有因气郁而搐者”^[10]，当蓄气而成搐，忌用金石之类大寒搜风之剂耗伤真气，独创宽气饮一方治疗气郁抽搐。又如治疗痫证时，将痫证分为阴阳痫、胎痫、六畜痫、食痫、狂痫等，要分别使用含有有毒中药的固真汤加日生汤、水晶丹或半夏丸以及琥珀抱龙丸等服用，强调对证用药，切忌妄投汤剂。再如在治疗小儿热证时，将其分为伤寒热、变蒸热、积热等，指出“有热虽同，名则异”，不能不明辨标本以施治，须辨证正确后以对证用药。

2.3 剂量精确，用药谨慎

有毒药物治疗窗窄，使用剂量有严格要求，而相比于成人，小儿耐毒性更弱，对有毒中药的剂量更需严格掌控。曾世荣一般使用2种方法来表示有毒药物剂量大小，一是用形态大小类比法，如“粟谷大、芡实大、梧桐子大”等；二是用计量单位表示，如使用川乌治疗疾病时从乌白丸中的“1钱”到天麻饮中的“7钱半”不等。川乌治疗窗窄，长期服用川乌会在心、肝、肾中显著累积，且其毒性具有时间和剂量依赖性^[13]。另外，小儿年龄范围跨度大，对药物耐受量也大不相同，曾世荣充分考虑到两者关系，如琥珀抱龙丸中含有朱砂、南星等有毒药物，提出“百日内婴孩每丸分三次投，二岁以上者止一丸或二丸”。朱砂中含有大量汞，幼儿长期大量服用朱砂可引起神经功能障碍，包括记忆功能障碍、自闭症等^[14-16]。又如含有川乌、草乌、猪牙皂荚等有毒药物的黑虎丹在使用时就提出常人可服麻仁大小，儿小用栗谷大小。

总之，曾世荣对有毒药物的剂量严格要求，然囿于古今度量衡差异，且形态大小比拟法并不能对药物剂量精确估算，书中有毒药物精准剂量仍需进一步研究。

2.4 中病即止，重视善后

有毒中药应用要考虑用药疗程，防止疗程过长，产生蓄积、损伤人体正气。曾世荣在使用有毒中药时多次强调这点，如在应用方中含有大戟、芫花等峻下逐水药的浚川丸时，强调药物酌情减量以及证退即止的必要性；使用仅由1味有大毒药物斑蝥组成的内消丸时，明确提出加至5丸之外时就要逐日减1丸，更要得瘥即止，不可过投。研究发现，斑蝥素是斑蝥的主要活性和毒性成份，对人的致死量为30 mg^[17]。水晶丹中使用有毒药物南星、轻粉、巴豆、半夏，特别强调水晶丹“有顽积、惊重……乃可服，非常用之剂。及急惊后风痰未尽，免生痴疾，宜再投。”^[10]另外，曾世荣使用有毒药物时重视善后，如使用六圣丸、乌犀丸治疗小儿诸积及积滞夹风时强调使用匀气散止补，攻补兼施，又如使用由有毒药物巴豆组成的二圣丸治疗腹内诸虫时，提出见虫下尽时进食稀粥，防止有毒中药药力太过损伤脾胃。

由此可见，有毒中药应用需中病即止，避免矫枉过正，产生毒性物质蓄积，还可以采取适当手段进行善后，缓和其峻烈之性，顾护小儿正气。

3 多手段防毒 3.1 合理炮制以防毒、减毒

有毒中药的合理炮制对于增效减毒、保障安全用药至关重要^[18]，书中也非常重视有毒药物的炮制。既有如全蝎去尾尖毒、斑蝥去翅尖、附子去皮等方式祛除产生毒副作用部位的物理减毒，也有如水飞朱砂的水制法、巴豆微炒的火制法等祛除药物中毒性成分的化学减毒，更有如醋炒大戟、芫花，糯米炒斑蝥等物理化学相结合的减毒方法等。朱砂的毒性成分为可溶性汞，采用水飞法对朱砂进行炮制后，可溶性汞的含量降低^[19]。巴豆中的毒蛋白是其毒性成份，研究发现加热可降低巴豆中的毒蛋白含量^[20]。斑蝥糯米炒后较生品毒性明显降低，但去翅尖的合理性一直存在争议^[21]。大戟醋制可减毒，孙立立等^[22]对大戟醋制方法进行了优化，总结出了大戟最佳醋制工艺。

中医学经历几千年历史，在有毒药物的炮制减毒方面积累了丰富的经验，但因为古代检测技术的落后，对中药毒性成份、减毒效果研究不够科学深入。因此，现代有毒中药炮制减毒研究既要重视古代经验，又要借助于现代技术手段揭示药物毒性机理，阐明减毒机制，优化减毒方法。

3.2 多样剂型以防毒、减毒

《活幼心书》中剂型多样，统计发现含有有毒中药的104首方有散剂、丸剂、饮类、汤剂、丹剂、膏剂等多种剂型。《神农本草经》中提出：“药性有宜丸者、宜散者……并随药性，不得违越。”^[23]，而含有有毒中药的方剂在剂型上更要慎重，做好疗效和毒性的平衡。散剂可使可溶性及难溶性成份有效析出，也不易破坏易分解成份及挥发油^[24]，且散剂制作简便、易于携带、药效吸收快速、常用于治疗危急重症，然散剂有毒药物成份释放也快速。书中用含有川乌、草乌、雄黄的雄黄散治疗暴中急慢惊风等急证。川乌、草乌有大毒，双酯型生物碱是其毒性最强的活性成分，加热或遇水可使双酯型生物碱水解，分解为毒性更小的单酯型^[25-26]。雄黄散中的川乌、草乌在入散剂之前先经炮裂、去皮脐，又用姜汁送服以减毒，既发挥散剂使用便捷快速性，又兼顾防毒减毒。丸剂也具有作用持久的特点，有助于延缓有毒药物成份的吸收，且制作丸剂时多加入辅料起到保护胃肠道、减轻有毒药物不良反应等作用，如书中含有川乌、草乌的乌白丸以“生葱汁合面糊丸”；含有巴豆的六圣丸“煮醋面糊”，醋破结气杀毒，而面补益正气；汤剂吸收快，药效发挥迅速，如含有附子的固真汤、真武汤采用汤剂煎服，以及含有草乌的黄芩四物汤等，汤剂久煎既使有毒成分的煎出，又能快速发挥药效挽救危急重症患者。

研究表明，草乌作为毒效并存的中药^[27]，具有抗炎、镇痛、局麻、强心、抗肿瘤等药理作用^[28]，临床应用广泛，但同时也易导致心血管、神经、消化系统的毒性^[29]，当代医家主要通过湿热法、煮制、蒸制或加辅料制等方法进行草乌减毒^[30]。书中如黄芩四物汤中的草乌经加热炮制后又入煎剂，而雄黄散、乌白丸、黑虎丹中的草乌均加热至炮裂使用，从而降低毒性作用，然不同剂型中草乌的减毒措施是否合理得当，仍需进行现代科学研究验证。总之，曾世荣考虑有毒药物性质及病证特点，选择合适剂型从而达到减毒增效的做法值得借鉴。

3.3 辅剂送服以防毒、减毒

药物服用合理得当是保证有毒中药减毒增效的重要环节之一，曾世荣因病不同，因药性差异而采取了不同的辅剂送服，如米汤、薄荷汤、淡盐水、淡姜汤、麦冬熟水等。大毒药物巴豆药性辛，热，《本草拾遗》言“主癥癖，痃气……痰饮吐水”^[31]，现代研究表明，巴豆总蛋白和脂肪油能够导致肠道通透性增大及肠道炎症的发生，发挥泻下作用^[32]，曾世荣用含有巴豆的化癖丸治疗癖结气块时，加入清米汤空心下以缓和巴豆峻烈之性、减轻胃肠刺激、保养胃气^[33]；半夏味辛，性温，有毒，毒性反应主要是草酸钙针晶成份及凝集素蛋白对多种黏膜的刺激性^[34]，书中在使用半夏时大多采用生姜同服起到制约半夏毒性的效果，如半夏丸、如意丸分别用淡姜汤和姜蜜汤送服。研究也发现，生姜中的姜辣素可抑制毒针晶及凝集素蛋白产生的炎症反应^[35-36]。麦冬养阴益胃生津、清心除烦，曾世荣应用有毒药物朱砂治疗小儿惊搐昏迷、吐泻后心虚烦闷等，常用麦门冬汤熟水送服。由有毒药物天南星、朱砂组成的琥珀抱龙丸为曾世荣治疗小儿诸惊、疮疹欲出发搐等的有效用方，治疗痰壅嗽甚时，用淡姜汤送服以制南星之毒、增强药物疗效；治疗心悸不安时，用灯心汤送服以清心火，引药入心经；治疗暑天迷闷时，用麦门冬煎水送服以养阴生津，防止汗出虚脱。

曾世荣根据病证和药物特性的不同，会使用不同辅剂送服，部分方法也经过了科学验证，值得应用实践。

3.4 服得其时以防毒、减毒

服药时间关系到药物疗效的发挥，清代徐灵胎提出“病之愈不愈，……而服之不得其法，则非特无功，而反有害……”^[37]。服药时间需考虑人体阴阳消长昼夜变化节律及疾病特点。书中有毒中药的服用时间方法包括空腹服、五更服、不拘时服、临睡服、未发前服等。如用有大毒中药川乌、巴豆的乌犀丸治疗积滞夹风和用有毒药物大戟、芫花的浚川丸治疗水肿单腹满胀均采用五更初空心服的方式，空腹服用既能使药液与胃肠道黏膜充分接触，帮助药物吸收利用，又能适应人体阴阳消长规律，五更时日夜交替，人体阳气随自然界阳气生发，此时服用药力峻猛的有毒中药，药力速行至病所发挥治疗效果。定吐饮、至圣散中使用半夏治疗呕逆暴吐时采用空心后少与缓服的方式以防止再次呕吐拒药，使得药物能够被吸收。又如三圣丸、祛疟丹中使用常山治疗疟疾时强调未发前用酒空心投防止疟疾再发。现代研究发现，常山中的常山碱是抗疟的有效成分，同时也是导致胃肠道不良反应的主要成分，经过酒制后常山碱含量下降，毒性和抗疟效果也都减弱^[38]，因此，书中未发前用酒空心投的做法有待商榷。

总之，选择服药时间以适应机体阴阳消长规律、促进药物吸收、增强药物疗效的思路值得思考借鉴。

4 结语

综上所述，曾世荣在用毒方面，强调要辨明表里虚实，攻补得当，还要对证用药，药证相应，更要重视应用有毒中药时的单次剂量及用药疗程，还强调中病即止，注重药后调护，重视善后。在防毒方面，对有毒中药进行多种炮制方法，应用多种剂型，采取不同服用方法，用合适辅剂送服以及设置特殊服药时间来减毒增效。以上种种用毒、防毒思想为当今临床应用有毒中药治疗小儿疾病提供了借鉴和思考，值得挖掘学习。

然因为古代科技手段的不足，书中对有毒中药疗效机制、毒性成份及减毒机制等尚未进行充分探索挖掘；且由于历史局限性，书中用毒防毒方法也存在着一些不足之处需将其剔除，如有毒中药用药剂量不够精准，一些服用方法和特殊服药时间缺乏科学支撑依据等；当代研究应用有毒中药在继承先贤用毒防毒方法时，还应采用客观可靠的毒代动力学、毒性评价指标、安全风险评估体系来促进有毒中药的深入研究挖掘，提高效益-风险比，促进有毒中药在儿科的安全有效用药。