心血管疾病是一个日益严重的全球性公共卫生问题^[1]。而急性心肌梗死是心血管疾病高发病率和高病死率的主要原因之一^[2]，其治疗主要是通过溶栓、扩管等药物，以及经皮冠状动脉介入来最大限度地减少心肌缺血性损伤，限制梗死面积^[3]，但恢复缺血心肌组织的血液灌注将导致比同时间单纯缺血更加严重的心肌损害，这一矛盾的现象被称为心肌缺血再灌注损伤（MIRI）。MIRI的病理生理机制复杂^[4]，西医学用于预防和治疗MIRI的大多数药物存在一些局限性，包括靶向效率低和严重的不良反应。因此，针对MIRI寻找更安全有效的药物和先进的治疗模式显得尤为重要。缺氧诱导因子（HIF）-1α在MIRI过程中可以通过调节氧化应激、炎症反应、血管生成、细胞凋亡和自噬等途径促进细胞的存活和恢复，降低心肌损伤程度，在MIRI中发挥重要作用。目前中医药相关研究表明通过调控HIF-1α信号通路来减轻MIRI是一种有效的治疗方式。故笔者总结了HIF-1α信号通路与MIRI发病机制之间的联系，并概述了中医药在调节HIF-1α信号通路以治疗MIRI方面的研究进展，以期为中医药防治MIRI提供新思路。

1 HIF-1α概述

HIF-1是由氧敏感性的HIF-1α和氧不依赖性的HIF-1β两个亚基组成，在氧稳态中具有高度特异性的调节作用^[5]。在常氧条件下，HIF-1α亚基会被脯氨酸羟化酶（PDH）水解，从而使HIF-1α被泛素化并迅速降解^[6]。在低氧环境中，HIF-1α亚基不会被氧依赖性泛素蛋白酶体系降解，从而在细胞中保持稳定表达并能够转移至细胞核，与HIF-1β亚基结合形成有活性的HIF-1异二聚体，并与缺氧反应元件（HRE）结合，促进多种低氧敏感基因如血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和血红素加氧酶1（HO-1）等表达上调，进而调控细胞增殖、分化、凋亡、血管生成和能量代谢等一系列生理过程^[7-8]。因此，这种氧依赖性的HIF调节机制使得细胞能够根据氧气水平的变化来调节基因表达，以适应不同的环境条件。

2 HIF-1α通路在MIRI中的作用

HIF-1α作为细胞内低氧反应过程中的核心转录因子，可以通过调节氧化应激、炎症反应、血管生成、细胞凋亡、线粒体自噬及铁死亡等机制，在MIRI的病理生理过程中发挥关键作用。

2.1 调节氧化应激

在急性缺血再灌注（I/R）过程中，活性氧（ROS）大量产生并积累，导致机体氧化与抗氧化作用失衡，从而发生氧化应激反应^[9]。在心肌I/R期间，HIF-1α响应低氧环境而被稳定激活，能够调节心肌细胞中ROS的产生发挥对心肌细胞的保护作用^[10]。一方面，HIF-1α可以促进抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等的表达，从而增加细胞对氧化应激的抵抗能力；另一方面，HIF-1α可以通过调节细胞内氧化还原平衡的关键因子，如核因子E2相关因子2（Nrf2）等，进而增强内在ROS清除率来激活抗氧化酶以减轻氧化应激损伤^[11-12]。由此可见，HIF-1α的激活可以通过抑制氧化应激来减轻MIRI。

2.2 调节炎症反应

心肌再灌注过程中突然恢复血液供应触发中性粒细胞从循环血液进入缺血组织，引发急性炎症反应^[4]。激活的中性粒细胞诱导多种病理性刺激炎性因子的表达与释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等，进而导致严重的心肌损害。在缺血时，受损的心肌组织释放一系列损伤相关分子模式（DAMPs）能够激活Toll受体4（TLR4），TLR4活化后，进一步激活其下游的核转录因子-кB（NF-кB），NF-кB能够促进炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α等表达，从而加重心肌损伤^[13]。研究发现HIF-1α能够通过抑制TLR4/NF-κB级联信号通路，逆转大鼠心肌I/R损伤引起的髓过氧化物酶（MPO）活性升高、炎性细胞浸润和炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平增加，表明HIF-1α可能通过抑制炎症反应来减轻MIRI^[14]。因此，激活HIF-1α信号通路能够通过抑制炎症反应发挥保护MIRI的作用。

2.3 调节血管生成

血管生成通过增加新的微血管来改善心肌灌注，并促进心肌组织的修复和再生，在MIRI中起着关键作用。缺血缺氧条件下，HIF-1α表达上调，可以激活靶基因VEGF的转录调控^[15]。VEGF与血管生成密切相关，能够促进内皮细胞增殖、参与血管再生及侧支循环形成、提高血管通透性，具有改善心肌缺血的作用^[16-17]。研究发现HIF-1α诱导VEGF表达可以有效减轻缺血再灌注对心肌的损害^[18]。因此，HIF-1α的激活能够通过促进血管新生发挥对MIRI的保护作用。

2.4 调节细胞凋亡

细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程，在心肌缺血时被触发，再灌注过程中明显增加，会对心肌产生不可逆损伤。B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族和半胱天冬酶（Casepase）家族蛋白的激活被认为是细胞凋亡的主要机制。研究表明抑制细胞凋亡途径能够有效改善MIRI^[19-20]。研究发现黄芪甲苷能够上调抗凋亡蛋白Bcl-2和下调促凋亡蛋白Casepase-3的表达，同时激活HIF-1α通路来抑制细胞凋亡减轻心肌梗死面积和I/R损伤，使用HIF-1α抑制剂干预后黄芪甲苷的心肌保护作用被逆转^[21]。还有研究发现在MIRI大鼠模型中给予山楂提取物治疗显著上调了PDH水平进而抑制HIF-1表达来减轻心肌I/R中的凋亡发生率^[22]。因此，在MIRI中可以通过调控HIF-1α信号通路抑制心肌细胞凋亡。

2.5 调节线粒体自噬

在MIRI期间，坏死细胞线粒体功能失调，受损的线粒体可促进氧化应激，产生大量的ROS，加重心肌细胞的损伤，进一步促进细胞死亡。线粒体自噬途径可以消除受损的线粒体，维持细胞内环境稳态和心肌细胞功能。因此，通过线粒体自噬途径清除受损的线粒体对保护心肌细胞具有重要作用。Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3（BNIP3）是线粒体外膜蛋白，参与受损线粒体的自噬清除^[23]。MIRI期间BNIP3表达上调通过释放自噬蛋白来激活自噬过程，使用siRNA敲低BNIP3时线粒体自噬标志物水平降低。BNIP3的启动子包含HRE，能够被HIF-1α激活，进而通过线粒体自噬促进心肌细胞存活以减轻心肌I/R损伤^[24]。因此，在MIRI中可以通过激活HIF-1α信号通路促进线粒体自噬来保护心肌细胞。

2.6 调节铁死亡

铁死亡是一种新型的细胞死亡模式，以ROS或脂质过氧化物的过度产生和异常铁代谢为特征，与细胞内铁平衡失调密切相关。研究发现铁死亡参与MIRI的发病机制，并在其发生和发展中起关键作用^[25]。在MIRI过程中，心肌细胞代谢异常，未折叠蛋白大量积累，脂质合成紊乱，线粒体能量代谢紊乱，产生大量ROS，细胞中脂质过氧化物积累，从而导致细胞铁死亡^[26]。同时，铁死亡通过增加心肌细胞中脂质ROS的产生来诱导心肌细胞死亡和MIRI^[4]。铁死亡关键相关蛋白溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达降低会降低细胞的抗氧化能力并导致铁死亡^[27]。研究表明HIF-1α的激活能够诱导SLC7A11和GPX4的表达增加进而抑制铁死亡来减轻MIRI^[28]。因此，在MIRI中可以通过激活HIF-1α信号通路抑制铁死亡来保护心肌细胞。

总之，HIF-1α信号通路通过促进血管生成和线粒体自噬、抑制氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和铁死亡等途径在减轻MIRI中发挥着重要作用，且这些机制之间相互影响。在I/R期间氧自由基和ROS的增加会激活炎症介质的产生，这些炎症介质会促进炎症细胞的浸润和激活，进而导致炎症反应的加剧，炎症反应进一步诱导凋亡和自噬的发生。自噬和凋亡也可以通过铁死亡等机制相互影响，并最终导致心肌细胞的死亡和损伤^[29]。

3 中医药调控HIF-1α通路治疗MIRI

中医药以整体观念和辨证论治为指导思想，其多途径、多靶点和不良反应小的独特优势，在治疗MIRI方面积累了丰富的临床经验。目前已有多项研究证明中药能通过调控HIF-1α信号通路进而调节相关靶基因的表达来发挥MIRI的保护作用。

3.1 中药复方及单味中药 3.1.1 柴胡三参胶囊

柴胡三参胶囊由柴胡、法半夏、黄连、党参、丹参、苦参、青蒿、甘草组成，具有益气活血，清热化痰之功。曹蛟等^[30]应用柴胡三参胶囊干预MIRI大鼠模型，发现该方能够降低血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）、乳酸脱氢酶（LDH）的生成，并促进HIF-1α及自噬相关蛋白BNIP3表达，上调微管相关蛋白1轻链3（LC3）-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，升高线粒体膜电位水平，诱导心肌细胞发生线粒体自噬反应，清除损伤的线粒体，发挥心肌保护作用，而HIF-1α抑制剂的应用逆转了柴胡三参胶囊诱导的心肌细胞线粒体自噬反应的发生，这表明柴胡三参胶囊能通过激活HIF-1α通路促进线粒体自噬，以此来保护心肌免受I/R损伤。

3.1.2 红景天颗粒

红景天颗粒主要由中药红景天制成，具有益气活血的功效，在临床上对心血管疾病表现出广泛的药理活性。Xing等^[31]通过建立MIRI大鼠模型，发现红景天颗粒处理后可显著减少心肌梗死面积，增加SOD、一氧化氮（NO）水平，下调HIF-1α及促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bax）和裂解型Caspase3表达，降低血清炎症因子TNF-α、IL-6水平，上调Bcl-2、血管内皮生长因子A（VEGFA）、磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）和磷酸化信号传导及转录激活因子3（STAT3）的蛋白表达水平，提示其作用机制可能与通过调控HIF-1/VEGF/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-Akt信号通路抑制氧化应激及细胞凋亡、减轻炎症损伤有关。

3.1.3 附子干姜药对

附子干姜药对具有温阳通脉的功效，目前研究证明其对缺氧心肌细胞具有保护作用。为了进一步探寻附子干姜药对在MIRI中的作用机制，谢锋等^[32]在MIRI大鼠中给予附子干姜汤治疗后，显著增加了血管组织中的HIF-α、VEGF、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）等蛋白表达水平，减轻了血管组织病理损伤。这表明附子干姜药对可通过激活HIF-α信号通路增加VEGF、eNOS蛋白的表达，以促进血管内皮细胞增殖和血管舒张发挥抗MIRI的作用。

3.1.4 藏红花

藏红花是具有活血通络、散瘀止痛功效的常见中药，李玲等^[33]研究发现，MIRI大鼠给予藏红花水煎剂治疗后，心肌组织HIF-1α表达的光密度降低，心肌梗死面积减少，HIF-1α的下游因子VEGF表达增加，进而改善了心肌供血，促进了心肌I/R后的血管生成。中药复方及单味中药调控HIF-1α信号通路治疗MIRI的详细机制见表 1。

3.2 中药有效成分 3.2.1 黄酮类

落新妇苷是从中药落新妇的根茎中提取出来的一种天然类黄酮化合物。陈兴华等^[34]通过实验验证，落新妇苷可通过调节HIF-1α/BNIP3信号通路，上调HIF-1α、BNIP3、肌球蛋白样Bcl-2结合蛋白（Beclin 1）的蛋白表达，降低心肌细胞凋亡率，减轻线粒体损伤，增强线粒体自噬，而HIF-1α抑制剂的应用显著削弱了落新妇苷对MIRI大鼠上述指标的改善作用，这证明了落新妇苷能够激活HIF-1α通路促进线粒体自噬以此来保护心肌细胞。酸枣叶总黄酮是从植物酸枣叶中提取的主要化学成分，对I/R损伤的心肌具有显著的改善作用。赵焕新等^[35]研究结果显示，酸枣叶总黄酮可显著降低MIRI大鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，降低心肌组织丙二醛（MDA）含量和Casepase-3活性，增加SOD活性，升高HIF-1α蛋白表达水平，能够有效抑制氧化应激、炎症反应及细胞凋亡，使用HIF-1α抑制剂后，酸枣叶总黄酮的心肌保护效应显著减弱，这提示酸枣叶总黄酮抗MIRI的作用机制与激活HIF-1α信号通路密切相关。二氢杨梅素是中草药藤茶中的主要活性成分，大量研究表明其具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等多种药理活性^[36-37]。Liu等^[38]研究表明在MIRI体内外模型中，用二氢杨梅素预处理能够上调Bcl-2蛋白表达，下调HIF-1α、BNIP3、Bax等蛋白表达，能够明显抑制细胞凋亡，进而对MIRI后的心肌细胞发挥保护作用，其作用机制与HIF-1α信号通路激活进而抑制细胞凋亡密切相关。乔松素是提取自蜂胶的一种天然黄酮类化合物，刘冰等^[39]研究发现乔松素可增强缺氧/复氧诱导的H9c2心肌细胞中LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、HIF-1α、BNIP3等蛋白表达水平及过氧化氢酶（CAT）、GSH-Px活性，降低细胞培养基上清液中ROS、MDA及炎性因子IL-1β等水平，而使用HIF-1α小干扰（si）RNA转染H9c2细胞抑制HIF-1α表达后，乔松素的抗炎、抗氧化及抗凋亡作用减弱，自噬体相对含量降低，提示乔松素可通过激活HIF-1α/BNIP3信号通路促进自噬，减弱缺氧/复氧诱导的氧化应激、炎症反应和细胞凋亡来减轻细胞损伤。曲克芦丁是天然生物类黄酮芦丁的三羟乙基化衍生物，具有广泛的药理活性。Yu等^[40]研究表明，在氧和葡萄糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的H9c2细胞中，曲克芦丁预处理显著增强了PI3K、p-AKT和HIF-1α的蛋白表达，降低了促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α及ROS、MDA的表达水平，而si RNA介导的HIF-1α敲低减弱了曲克芦丁对OGD/R诱导细胞损伤的保护，这提示曲克芦丁可通过激活HIF-1α信号通路抑制氧化应激和炎症反应，来减轻OGD/R诱导的H9c2心肌细胞损伤。羟基红花黄色素A是从中药红花中提取的主要活性成分，Ge等^[28]研究发现羟基红花黄色素A能够改善急性MIRI小鼠心肌组织病理学损伤，增加SLC7A11、HIF-1α和GPX4的蛋白水平，降低心肌组织中总铁积累和脂质过氧化水平，而给予HIF-1α抑制剂后，羟基红花黄色素A对上述指标的改善作用被逆转，这表明羟基红花黄色素A可以通过激活HIF-1α从而抑制铁死亡来缓解MIRI。

3.2.2 苷类

黄芪甲苷IV是补气类中药黄芪的主要活性成分之一，具有抗氧化、抗凋亡等药理作用^[41]。Si等^[21]研究表明在I/R损伤离体心脏中给予黄芪甲苷IV治疗能够显著改善心脏功能，减少心肌梗死面积，降低LDH的释放及心肌细胞凋亡数量，上调HIF-1α及其下游因子iNOS的蛋白表达水平，而使用HIF-1α抑制剂及si RNA降低HIF-1α表达处理后黄芪甲苷IV的抗凋亡作用被逆转，这表明通过激活HIF-1α/iNOS通路可以减弱心肌I/R损伤诱导的细胞凋亡进而发挥心肌保护作用。三七皂苷是一种从植物三七中提取的天然活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等药理作用^[42-43]。Liu等^[44]研究发现在MIRI大鼠中，三七皂苷能够降低血清CK、MDA、LDH、SOD水平，降低ROS浓度，显著提高大鼠心肌组织中LC3、HIF-1α、BNIP3、自噬相关蛋白5（Atg5）、盘卷肌球蛋白样Bcl-2相互作用蛋白（Beclin-1）和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达水平，调节线粒体自噬，改善心肌病理损伤，这表明三七皂苷对MIRI的保护作用主要在于其通过激活HIF-1α/BNIP3通路增强心肌组织线粒体自噬能力。

3.2.3 生物碱类

小檗碱是一种从药用植物黄连中提取的生物碱，具有抗炎、抗氧化等生物活性，已有多项研究证明其能减轻MIRI^[45]。Zhu等^[46]研究表明，小檗碱可通过调节HIF-1α/BNIP3信号通路来抑制心肌细胞凋亡，诱导线粒体自噬，进而发挥抗MIRI的作用。

3.2.4 萜类

积雪草酸是一种源自热带药用植物积雪草的天然五环三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等多种生物活性^[47-48]。Huang等^[49]研究发现，积雪草酸可预防OGD/R损伤后H9c2心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍，其作用机制与积雪草酸通过激活Akt/糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）信号通路促进HIF-1α表达，进而增强心肌细胞抗凋亡作用有关。

3.2.5 有机酸类

山楂有机酸是从中药山楂中提取的有机酸类物质，权赫秀等^[50]研究发现，山楂有机酸可以减少心肌组织HIF-1α和Bax蛋白表达水平，促进Bcl-2蛋白表达，减轻心肌损伤，其机制可能与调控HIF-1α信号通路抑制细胞凋亡有关。

3.2.6 其他

二氢丹参酮Ⅰ和原儿茶醛均是活血化瘀中药丹参的主要活性成分，研究表明两者在心血管疾病的治疗中发挥重要作用。Jiang等^[11]研究表明，二氢丹参酮I和原儿茶醛在I/R损伤模型中的顺序给药能够稳定HIF-1α水平，清除ROS，维持细胞内氧化还原平衡，从而保护心肌免受I/R损伤。山楂是一种常见的药食同源类中药，研究发现山楂提取物能够上调脯氨酰羟化酶-2水平，促进HIF-1α表达，通过激活HIF-1α信号通路抑制MIRI诱导的细胞凋亡，改善心肌I/R损伤^[22]。中药有效成分调控HIF-1α信号通路治疗MIRI的详细机制见表 2。

中药对MIRI的干预作用可以通过调节HIF-1α信号通路来实现。中药通过调节HIF-1α信号通路可以促进恢复血流灌注，减轻组织缺氧、细胞损伤等不良反应，从而对MIRI产生保护作用。因此，中药在治疗MIRI方面具有潜在的临床应用前景。

4 总结与展望

MIRI的发病机制复杂，HIF-1α信号通路在其发病机制中发挥着重要作用，靶向HIF-1α信号通路来治疗MIRI可能是一种有效手段。中医药在防治MIRI方面具有多成分、多途径、多靶点的优势，调控HIF-1α信号通路干预MIRI的研究取得了一系列进展，显示出潜在的治疗价值和应用前景。未来的研究可以进一步深入探讨中药复方、中药有效成分及中药提取物等在HIF-1α信号通路调控中的具体机制，寻找更多药物靶点，开发更有效中药制剂，为临床应用提供更多选择。然而，目前研究仍面临一些问题，如中医药对HIF-1α信号通路的调控机制尚未完全阐明、药物剂量选择和治疗时间最佳方案尚未确定、临床应用中MIRI的治疗效果和安全性需要更多实证支撑。另外，中药是否直接作用于HIF-1α信号通路的相关靶点来发挥抗MIRI作用也有待深层次研究等。