2025, Vol. 42文章信息
- 范立荣, 李雪, 潘保朝, 等.
- FAN Lirong, LI Xue, PAN Baochao, et al.
- 中药单体及复方调控TGF-β1/Smad信号通路改善糖尿病肾病中足细胞损伤的研究进展
- Research progress of Chinese herbal monomer and compound regulating TGF-β1/Smad signaling pathway to improve podocyte injury in diabetic nephropathy
- 天津中医药, 2025, 42(4): 532-538
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(4): 532-538
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.04.19
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文章历史
- 收稿日期: 2024-12-25
2. 沧州市第三医院, 沧州 061001;
3. 河北省沧州中西医结合医院, 沧州 061001
全球2型糖尿病的患病率在过去30年中迅速增加[1]，这表明其微血管并发症糖尿病肾病（DKD）的发病率也迅速增加[2]。糖尿病肾病作为终末期肾病的主要病因[3]，给社会和国家带来了沉重的经济负担。西医治疗DKD的主要手段是通过药物控制血压、血脂和葡萄糖水平，但是也会产生胃肠道不良事件、低血糖、胰腺炎等副作用[4-5]。中医药因其多靶点、多组分、多环节、低毒副作用的优势，已经成为改善DKD患者肾功能，阻止疾病进展的重要治疗手段。
足细胞作为终末分化细胞，是肾小球中重要的功能细胞，受损伤后不能再生。足细胞损伤（包括足细胞肥大、上皮间质转化、脱离和凋亡）会导致蛋白尿、肾小球硬化和肾功能衰竭，是诱发DKD的关键所在[6-8]。大量的研究证实，中医药能够有效减少足细胞损伤，本文主要综述了转化生长因子（TGF）-β1/Smad信号通路的基本结构及其与DKD的关系，中医药调控该信号通路改善足细胞损伤保护肾脏功能的研究现状，以期为该领域的研究人员提供一定的研究思路和方向。
1 TGF-β1/Smad信号通路概述研究表明虽然在正常人肾中TGF-β1的表达可以忽略不计，但在病理情况下，它由许多肾细胞合成，并促使肾小球滤过屏障改变，足细胞损伤，纤维化和肾小管的变性[9]。许多因素，如高水平的葡萄糖、氧化应激和细胞因子可以刺激TGF-β1基因的转录。此外，活化的T和B细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，未成熟的造血细胞和树突状细胞也会对TGF-β1基因的转录产生影响[10]。
TGF-β它主要包括3个类别TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[11]。其中最重要的TGF-β1是一种具有多种生物学特性的因子，能够促进细胞分化、增殖、迁移、凋亡、细胞外基质（ECM）的产生等。TGF-β拥有两种结构相关的跨膜蛋白，这两种跨膜蛋白充分的发挥了其细胞功能，即Ⅰ型（ALK）和Ⅱ型受体，它们拥有内在的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域[12]。配体诱导的Ⅰ型和Ⅱ型受体寡聚化促进Ⅰ型受体在富含甘氨酸和丝氨酸残基的近膜结构域区域中的Ⅱ型受体磷酸化，从而导致其激酶的激活，随后磷酸化细胞质效应子以启动细胞内信号级联，例如Smad信号通路[13]。当TGF-β1和TβR2结合时会激活TGF-β1/Smad信号的传递，进而TβR2能够激活同时磷酸化TβR1，被激活的TβR1在C端丝氨酸促使Smad2、Smad3磷酸化，活化的Smad2、Smad3与Smad4形成复合物，从而进一步将信号从胞质异位到细胞核中，并调控与足细胞损伤相关的靶基因的转录，从而发挥TGF-β1/Smad信号通路的生物学效应[14]。
2 足细胞损伤中TGF-β1/Smad信号通路的作用足细胞是高度特化的肾小球上皮细胞，与开窗内皮和肾小球基底膜（GBM）一起形成肾小球滤过屏障（GFB）[15-16]。足细胞体凸入泌尿腔，产生长原发突，分支为足突（FP），包裹肾小球毛细血管[17]。相邻足细胞的FP叉指相扣，在它们之间留下长长的过滤狭缝，这些狭缝由称为狭缝隔膜（SD）的结桥接。肾素、肾小球滤过屏障关键组成部分蛋白（NEPH1）、脂肪酸转运蛋白（FAT）、足臼素和麻黄素B1形成SD的跨膜/细胞外部分，连接相邻的FP，而这些蛋白的细胞质尾部与支架蛋白、适配器和信号分子相互作用，调节足细胞细胞骨架[18]。FP包含肌动蛋白丝的致密细胞骨架网络，与一系列接头蛋白相连，不仅与SD相连，还与GBM锚定蛋白（如α3β1整合素）相连。这些相互作用对于维持FP的高度有序结构至关重要。SD被认为是蛋白质过滤的主要限制位点；然而，覆盖面向GBM的足细胞铝表面的带负电荷的嶾液酸蛋白也通过排斥血浆阴离子蛋白来促进GFB。此外，流动介导的GBM对FP的压缩改变了GBM的物理性质，增强了GBM的渗透选择性[19-20]。同时，足细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）会影响肾小球内皮的通透性。
足细胞损伤模式包括足细胞肥大、上皮间质转化、GBM的异常、脱离和凋亡[21-24]。TGF-β作为一种多功能细胞因子，能够介导DKD的发生发展，并且与足细胞的损伤息息相关。研究证实，TGF-β的过度表达能够诱发足细胞肥大[25]。此外，有研究表明细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）激活与肾小球足细胞肥大有关，而TGF-β能够激活ERK信号通路[26-27]。研究表明，TGF-β1是控制EMT发生的主要调节因子[28]。在EMT过程之后，足细胞足突被消除，这导致裂隙隔膜的缺失，与此同时由于肾病蛋白（nephrin）、足突蛋白（podocin）、胚胎型钙粘蛋白（P-cadherin）和紧密连接蛋白（ZO-1）的表达下调，肌动蛋白细胞骨架重新排列，足细胞无法限制尿蛋白的丢失。EMT的过程最终会导致足细胞损伤进而导致DKD的发生与发展[29]。足细胞和GBM紧密相连，通过维持肾小球滤过屏障来防止蛋白的漏出。足细胞通过许多分子受体锚定在GBM上。其中，整合素α3β1是一种重要的受体，可以将足细胞与GBM紧密连接起来[30]。有研究表明TGF-β1是整合素表达的强调节剂[31]。体外实验中，TGF-β1显著降低了α3β1整合素的表达，进而下降了足细胞的粘附功能，从而诱导了足细胞的脱离和凋亡[32]。在另一项研究中证实TGF-β1能够抑制肾病大鼠肾小球中α3-整合素的表达，进而导致了足细胞与GBM的脱离[33]。高糖状态下，TGF-β1通路处于活跃状态，能够通过介导Smads、mTOR等信号通路参与足细胞凋亡。Das等[34]的实验研究发现，TGF-β1能够通过激活Smad-ERK1/2-mTORC1信号轴促进ROS大量产生和诱导线粒体功能障碍，进而导致足细胞凋亡。Gremlin是一种发育基因，与足细胞的损伤密切关联[35]。Li等[36]发现高糖激活TGF-β/Smad2/3信号通路后，能够诱导gremlin表达增加，加速足细胞凋亡。此外，TGF-β1能够通过诱导足细胞线粒体NADPH氧化酶的增加，抑制了足细胞线粒体的功能，进而诱导足细胞凋亡[37]。见图 1。
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| 注：AGEs，晚期糖基化终末产物；RAGE，晚期糖基化终产物受体；ERK，细胞外调节蛋白激酶；EMT，上皮间质转化；TGF-β，转化生长因子-β；TGFBR，转化生长因子β受体；TNF，肿瘤坏死因子；TNFR，肿瘤坏死因子受体；P50，NF-κB亚基50；P65，NF-κB亚基65；IKBα，人核因子κB抑制蛋白α；IL-1，白细胞介素-1。 图 1 TGF-β1/Smad信号通路在足细胞损伤中的部分作用机制 Fig. 1 Partial mechanism of action of TGF-β1/Smad signaling pathway in podocyte injury |
中医药因其具有多组分、多靶点协同作用的优势，在改善肾功能，延缓慢性肾脏疾病的进程发挥了重要作用[38]。现代病理学研究证实足细胞损伤是DKD发生发展的关键因素[39]。基于此中医药对其的干预和调节对DKD的预防和治疗具有重要意义。
3.1 中药单体及提取物苷类化合物：橙皮苷是提取自中药陈皮的苷类化合物，研究证实，橙皮苷[40]在DKD早期可以通过抑制TGF-β1及其下游效应子整合素连接激酶（ILK）和Akt的表达，从而抑制足细胞EMT及足细胞脱离，对DKD小鼠产生保护作用。
酯类化合物：在一项关于雷公藤内酯醇治疗中期DKD的研究中，在经过雷公藤内酯[41]2治疗后，糖尿病肾脏中TGF-β1、p-Smad3和粘着斑蛋白（kindlin）-2的蛋白质和mRNA表达降低，其机制是使kindlin-2失活并结合TGF-β/Smad信号通路中P-Smad3的下调来抑制足细胞EMT从而保护DKD期间的足细胞。
酚类化合物：白藜芦醇是提取自中药虎杖的酚类化合物，体外实验证明给药白藜芦醇[42]后糖尿病肾病小鼠的足细胞P-cadherin、ZO-1、NEPH1表达明显升高，α-SMA表达显著降低，其作用机制可能是通过抑制TGF-β1信号通路的表达来减轻足细胞上皮间质的转化。大黄酚是来源于大黄的酚类化合物，研究证实在高糖诱导的AB8/13细胞中，大黄酚[43]逆转了AB8/13细胞的迁移，并且通过抑制TGF-β信号通路，显著缓解了足细胞的EMT过程，进而改善了肾脏功能。牡丹皮苷来源于中药牡丹皮，其主要化学成分为酚类，具有抗炎、抗菌、对心血管系统的调节作用、中枢抑制作用、影响免疫功能等作用。研究表明牡丹皮苷[44]能够有效拮抗TGF-β1的活性，降低纤连蛋白（FN）和Ⅳ型胶原细胞外基质（ECM）的表达，进而减轻足细胞EMT。
酮类化合物：在早期糖尿病肾病小鼠模型中，给药羽扇豆酮后显著改善了模型小鼠的肾损伤指标，其作用机制可能与调节TGF-β1/Smad/CTGF通路相关纤维化来保护2型糖尿病肾病肾脏相关[45]。水飞蓟素是一种天然酮类化合物，来源于中药水飞蓟。在高糖培养的小鼠足细胞MPC-5中，经过水飞蓟素[46]的治疗显著抑制炎症相关蛋白以及IL-6和ICAM-1的表达水平，其作用机制可能是抑制JAK2/STAT3/SOCS1和TGF-β/Smad信号通路的传导。
中药提取物：在DKD早期大鼠模型中，给药石松提取物[47]后以剂量依赖性方式消除了血糖和体质量的增加，并对肾损伤具有保护作用，石松提取物处理上调了足细胞nephrin的表达，下调了TGF-β1和Smad4的表达水平，此外在体内体外的实验中均表明石松提取物均抑制了TGF-β1诱导的Smad2/3、ERK1/2和p38磷酸化，这证明石松提取物通过抑制TGF-β信号通路进而减轻EMT改善了足细胞的损伤。在糖尿病肾病大鼠模型中，口服给药红豆杉提取物[48]后可显著改善DKD早期肾损害，其组织病理学检查表现为肾小球基底膜厚度减薄，系膜细胞和足细胞增殖及系膜基质增加减弱，其作用机制可能与下调TGF-β1和α-SMA的表达，抑制Smad2和Smad3的磷酸化有关。见表 1。
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中药复方调控TGF-β1/Smad信号通路保护足细胞的作用机制研究总结见表 2。
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积雪排毒汤1号是从包括积雪草、黄芪和龙血在内的中国传统药用植物的煎剂中获得的。研究证实积雪排毒汤1号[49]不仅有效降低了链脲佐菌素诱导的DKD早期模型小鼠的肾体质量比、24 h尿总蛋白和血糖，而且减轻了足细胞EMT，其作用机制可能与抑制TGF-β1/SGK1-LOC498759信号传导来抑制足细胞的EMT相关。糖脂清颗粒是由黄精、枸杞、番茄、家蚕、卫矛5种药物组成的中医复方，具有益气养阴，活血化瘀的功效。实验结果表明，糖脂清颗粒[50]减轻了糖尿病肾脏的结构损伤和功能改变，进一步研究证实糖脂清颗粒降低糖尿病大鼠肾足细胞EMT相关分子标志物nephrin和CD2相关蛋白的表达，并且同时降低结蛋白和α-SMA的表达。其可能的作用机制是通过抑制TGF-β/smad信号通路进而减轻足细胞EMT，从而保护糖尿病肾病大鼠足细胞。
3.2.1.2 补肾益气类方剂补肾泄浊化瘀通络方是由黄芪，土茯苓，积雪草，川芎，地龙等药物组成，具有健脾补肾、益气固表之功效。研究结果表明，补肾泄浊化瘀通络方[51]能够通过下调TGF-β1表达，抑制足细胞EMT、修复足细胞损伤进而改善肾功能。扶正祛风方由生黄芪、牛膝、穿山龙、豨莶草4种药物组成，研究表明扶正祛风方[52]通过抑制TGF-β1/Smad信号通路激活介导的足细胞EMT实现足细胞的保护作用。保肾通络方是治疗DKD的中医验方由生黄芪，熟地黄，菟丝子，鬼箭羽等药物组成。在1项临床研究中表明保肾通络方[53]对DKD患者具有较好的改善中医证候、减少蛋白尿的临床效果，其机制可能与下调TGF-β1和酸性鞘磷脂酶样磷酸二酯酶3B抗体（SMPDL3b）、上调骨形态发生蛋白（BMP）-7水平，减少尿Nephrin排泄，从而发挥对足细胞的多靶点保护作用有关。
3.2.2 中成药木丹颗粒由黄芪、延胡索、三七、赤芍、丹参等药组成，具有益气活血，通络止痛之功效。在DKD早期大鼠模型中，通过给药木丹颗粒[54]后，糖尿病大鼠一般状况得到改善，24 h尿蛋白和尿白蛋白肌酐比值降低，肾功能和血脂结果改变。大鼠肾脏的组织损伤已修复。TGF-β1/Smad相关通路蛋白在肾组织中的表达受到抑制，血清中纤维化因子CO-IV、FN和LN降低，这表明其作用机制可能与抑制TGF-β1/Smad信号通路激活有关。见表 2。
4 小结与展望综上所知，TGF-β1/Smad信号通路在足细胞损伤中占据着重要位置。
本文综述了中医药通过调控TGF-β1/Smad信号通路对足细胞损伤的保护作用。中药单体及提取物中橙皮苷、雷公藤内酯、白藜芦醇等活性成分，复方中积雪排毒汤1号、糖脂清颗粒、补肾泄浊化瘀通络方等均通过调控TGF-β1/Smad信号通路进而调节自噬、拮抗炎症及氧化应激、减轻EMT等多个方面保护足细胞。中医药调控TGF-β1/Smad信号通路改善足细胞损伤不仅是当下的研究热点，也会是一条探索治疗DKD的新的有效途径。
但现今的研究仍然存在一定的局限性：1）足细胞损伤需要长期用药。应考虑中药对代谢和排泄器官的潜在累积毒性，包括肝毒性和肾毒性。2）研究深度不足，在对多数中药及中药复方的研究中，可以得出中药、复方或提取物通过足细胞损伤相关信号通路发挥作用，但大多数仅仅发现相关性，而没有充分的证据落实到某一靶点。3）大多数研究停留于动物体内实验，体外细胞实验寥寥无几，体内实验得出的结果虽然能够在一定程度上表明问题，但更深入的研究作用靶点和机制需要体外细胞实验。4）文章报道的单个体外细胞模型或体内模型不能准确模拟足细胞损伤的复杂生理病理机制。因此，临床投入使用之前，必须进行精心设计的RCT以确认疗效和安全性。5）中药复方在研究过程中并未分析出其具体的作用成分。究其原因可能是具有多个活性成分，通过多组分、多靶点协同作用实现疾病的诊治与调节。现在生物信息学、代谢组学和高通量质谱等新型生物技术有希望探究复方的具体作用成分。6）非药物治疗应引起重视。例如，适当的疗法结合针灸和各种传统运动，可以提高疗效，避免蓄积性中毒，需要进一步研究。
| [1] |
RUZE R, LIU T T, ZOU X, et al. Obesity and type 2 diabetes mellitus: connections in epidemiology, pathogenesis, and treatments[J]. Frontiers in Endocrinology, 2023, 14: 1161521. DOI:10.3389/fendo.2023.1161521 |
| [2] |
LIYANAGE T, NINOMIYA T, JHA V, et al. Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease: A systematic review[J]. The Lancet, 2015, 385(9981): 1975-1982. DOI:10.1016/S0140-6736(14)61601-9 |
| [3] |
LEOW K, SZULC P, SCHOUSBOE J T, et al. Prognostic value of abdominal aortic calcification: A systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. Journal of the American Heart Association, 2021, 10(2): e017205. DOI:10.1161/JAHA.120.017205 |
| [4] |
JENNIFER TRUJILLO. Safety and tolerability of once-weekly GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes[J]. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2020, 45: 43-60. DOI:10.1111/jcpt.13225 |
| [5] |
HAN J R, PANG X X, SHI X J, et al. Ginkgo biloba extract EGB761 ameliorates the extracellular matrix accumulation and mesenchymal transformation of renal tubules in diabetic kidney disease by inhibiting endoplasmic reticulum stress[J]. BioMed Research International, 2021, 2021(1): 6657206. DOI:10.1155/2021/6657206 |
| [6] |
DALLA VESTRA M, MASIERO A, ROITER A M, et al. Is podocyte injury relevant in diabetic nephropathy? studies in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2003, 52(4): 1031-1035. DOI:10.2337/diabetes.52.4.1031 |
| [7] |
MAEZAWA Y, TAKEMOTO M, YOKOTE K. Cell biology of diabetic nephropathy: Roles of endothelial cells, tubulointerstitial cells and podocytes[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2015, 6(1): 3-15. DOI:10.1111/jdi.12255 |
| [8] |
ASSADY S, WANNER N, SKORECKI K L, et al. New insights into podocyte biology in glomerular health and disease[J]. Journal of the American Society of Nephrology, 2017, 28(6): 1707-1715. DOI:10.1681/ASN.2017010027 |
| [9] |
王一帆, 郭建波, 邵宝仪, 等. TGF-β1/SMAD在糖尿病肾病中的作用机制与研究进展[J]. 四川大学学报(医学版), 2023, 54(06): 1065-1073. DOI:10.12182/20231160108 |
| [10] |
ZHU D J, ZHAO J J, LOU A J, et al. Transforming growth factor β1 promotes fibroblast-like synoviocyte migration and invasion via TGF-β1/Smad signaling in rheumatoid arthritis[J]. Molecular and Cellular Biochemistry, 2019, 459(1/2): 141-150. |
| [11] |
ROBERTS A B, ANZANO M A, LAMB L C, et al. A new class of transforming growth factors potentiated by epidermal growth factor: Isolation from non-neoplastic tissues[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1981, 78(9): 5339-5343. |
| [12] |
HELDIN C H, MOUSTAKAS A. Signaling receptors for TGF-β family members[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2016, 8(8): a022053. DOI:10.1101/cshperspect.a022053 |
| [13] |
HATA A, CHEN Y G. TGF-β signaling from receptors to smads[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2016, 8(9): a022061. DOI:10.1101/cshperspect.a022061 |
| [14] |
NICKEL J, TEN DIJKE P, MUELLER T D. TGF-β family co-receptor function and signaling[J]. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2018, 50(1): 12-36. DOI:10.1093/abbs/gmx126 |
| [15] |
SCOTT R P, QUAGGIN S E. Review series: The cell biology of renal filtration[J]. The Journal of Cell Biology, 2015, 209(2): 199-210. DOI:10.1083/jcb.201410017 |
| [16] |
GARG P. A review of podocyte biology[J]. American Journal of Nephrology, 2018, 47(Suppl 1): 3-13. |
| [17] |
MUNDEL P, SHANKLAND S J. Podocyte biology and response to injury[J]. Journal of the American Society of Nephrology, 2002, 13(12): 3005-3015. DOI:10.1097/01.ASN.0000039661.06947.FD |
| [18] |
GRAHAMMER F, SCHELL C, HUBER T B. The podocyte slit diaphragm: From a thin grey line to a complex signaling hub[J]. Nature Reviews Nephrology, 2013, 9(10): 587-598. DOI:10.1038/nrneph.2013.169 |
| [19] |
BUTT L, UNNERSJÖ-JESS D, HÖHNE M, et al. A molecular mechanism explaining albuminuria in kidney disease[J]. Nature Metabolism, 2020, 2(5): 461-474. DOI:10.1038/s42255-020-0204-y |
| [20] |
FISSELL W H. Reconsidering Garth Robinson: Fluid flow and the glomerular filtration barrier[J]. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2020, 29(3): 273-279. DOI:10.1097/MNH.0000000000000606 |
| [21] |
KRIZ W, ENDLICH K. Podocytes and disease: Introduction[J]. Seminars in Nephrology, 2012, 32(4): 305-306. DOI:10.1016/j.semnephrol.2012.06.001 |
| [22] |
HAYEK S S, KOH K H, GRAMS M E, et al. A tripartite complex of suPAR, APOL1 risk variants and αvβ3 integrin on podocytes mediates chronic kidney disease[J]. Nature Medicine, 2017, 23(8): 945-953. DOI:10.1038/nm.4362 |
| [23] |
WHARRAM B L, GOYAL M, WIGGINS J E, et al. Podocyte depletion causes glomerulosclerosis: Diphtheria toxin-induced podocyte depletion in rats expressing human diphtheria toxin receptor transgene[J]. Journal of the American Society of Nephrology, 2005, 16(10): 2941-2952. DOI:10.1681/ASN.2005010055 |
| [24] |
NAYLOR R W, MORAIS M R P T, LENNON R. Complexities of the glomerular basement membrane[J]. Nature Reviews Nephrology, 2021, 17(2): 112-127. DOI:10.1038/s41581-020-0329-y |
| [25] |
DAS F, GHOSH-CHOUDHURY N, LEE D Y, et al. Akt2 causes TGFβ-induced deptor downregulation facilitating mTOR to drive podocyte hypertrophy and matrix protein expression[J]. PLoS One, 2018, 13(11): e0207285. DOI:10.1371/journal.pone.0207285 |
| [26] |
WANG R M, WANG Z B, WANG Y, et al. Swiprosin-1 promotes mitochondria-dependent apoptosis of glomerular podocytes via the P38 MAPK pathway in early-stage diabetic nephropathy[J]. Cellular Physiology and Biochemistry, 2018, 45(3): 899-916. DOI:10.1159/000487285 |
| [27] |
BENEDETTI V, LAVECCHIA A M, LOCATELLI M, et al. Alteration of thyroid hormone signaling triggers the diabetes-induced pathological growth, remodeling, and dedifferentiation of podocytes[J]. JCI Insight, 2019, 4(18): e130249. DOI:10.1172/jci.insight.130249 |
| [28] |
YAMAMOTO T, NAKAMURA T, NOBLE N A, et al. Expression of transforming growth factor beta is elevated in human and experimental diabetic nephropathy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1993, 90(5): 1814-1818. |
| [29] |
HU S W, HANG X, WEI Y, et al. Crosstalk among podocytes, glomerular endothelial cells and mesangial cells in diabetic kidney disease: An updated review[J]. Cell Communication and Signaling, 2024, 22(1): 136. DOI:10.1186/s12964-024-01502-3 |
| [30] |
GONG X H, GUO X X, HUANG R, et al. Expression of ILK in renal stroma is essential for multiple aspects of renal development[J]. American Journal of Physiology Renal Physiology, 2018, 315(2): F374-F385. DOI:10.1152/ajprenal.00509.2017 |
| [31] |
OVERSTREET J M, GIFFORD C C, TANG J Q, et al. Emerging role of tumor suppressor p53 in acute and chronic kidney diseases[J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2022, 79(9): 474. DOI:10.1007/s00018-022-04505-w |
| [32] |
DESSAPT C, BARADEZ M O, HAYWARD A, et al. Mechanical forces and TGFbeta1 reduce podocyte adhesion through alpha3beta1 integrin downregulation[J]. Nephrology, Dialysis, Transplantation, 2009, 24(9): 2645-2655. DOI:10.1093/ndt/gfp204 |
| [33] |
KAGAMI S, BORDER W A, RUOSLAHTI E, et al. Coordinated expression of beta 1 integrins and transforming growth factor-beta-induced matrix proteins in glomerulonephritis[J]. Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology, 1993, 69(1): 68-76. |
| [34] |
DAS R, XU S H, NGUYEN T T, et al. Transforming growth factor β1-induced apoptosis in podocytes via the extracellular signal-regulated kinase-mammalian target of rapamycin complex 1-NADPH oxidase 4 axis[J]. Journal of Biological Chemistry, 2015, 290(52): 30830-30842. DOI:10.1074/jbc.M115.703116 |
| [35] |
LAPPIN D W, HENSEY C, MCMAHON R, et al. Gremlins, glomeruli, and diabetic nephropathy[J]. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2000, 9(5): 469-472. DOI:10.1097/00041552-200009000-00002 |
| [36] |
LI G Y, LI Y, LIU S X, et al. Gremlin aggravates hyperglycemia-induced podocyte injury by a TGFβ/smad-dependent signaling pathway[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2013, 114(9): 2101-2113. DOI:10.1002/jcb.24559 |
| [37] |
DAS R, XU S H, QUAN X L, et al. Upregulation of mitochondrial Nox4 mediates TGF-β-induced apoptosis in cultured mouse podocytes[J]. American Journal of Physiology Renal Physiology, 2014, 306(2): F155-F167. DOI:10.1152/ajprenal.00438.2013 |
| [38] |
ZHAO M M, YU Y, WANG R M, et al. Mechanisms and efficacy of Chinese herbal medicines in chronic kidney disease[J]. Frontiers in Pharmacology, 2021, 11: 619201. DOI:10.3389/fphar.2020.619201 |
| [39] |
AN X F, ZHANG L, YUAN Y G, et al. Hyperoside pre-treatment prevents glomerular basement membrane damage in diabetic nephro-pathy by inhibiting podocyte heparanase expression[J]. Scientific Reports, 2017, 7(1): 6413. DOI:10.1038/s41598-017-06844-2 |
| [40] |
ZHANG Y H, WANG B, GUO F, et al. Involvement of the TGFβ1-ILK-Akt signaling pathway in the effects of hesperidin in type 2 diabetic nephropathy[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2018, 105: 766-772. |
| [41] |
REN L Y, WAN R R, CHEN Z, et al. Triptolide alleviates podocyte epithelial-mesenchymal transition via kindlin-2 and EMT-related TGF-β/smad signaling pathway in diabetic kidney disease[J]. Applied Biochemistry and Biotechnology, 2022, 194(2): 1000-1012. DOI:10.1007/s12010-021-03661-2 |
| [42] |
杨汝春, 朱晓玲, 张华琴, 等. 白藜芦醇对TGF-β1诱导的肾小球足细胞转分化抑制作用研究[J]. 中国中西医结合杂志, 2013, 33(12): 1677-1682. |
| [43] |
GUO C, WANG Y R, PIAO Y L, et al. Chrysophanol inhibits the progression of diabetic nephropathy via the inactivation of the TGF-β pathway[J]. Drug Design, Development, and Therapy, 2020, 14: 4951-4962. DOI:10.2147/DDDT.S274191 |
| [44] |
陈娟, 张明华, 章丽, 等. 牡丹皮苷/酚组分对糖尿病肾病大鼠肾损伤的保护作用及其机制研究[J]. 中国中药杂志, 2016, 41(11): 1990-1998. |
| [45] |
WU H M, XU F, HUANG X L, et al. Lupenone improves type 2 diabetic nephropathy by regulating NF-κB pathway-mediated inflammation and TGF-β1/Smad/CTGF-associated fibrosis[J]. Phytomedicine, 2023, 118: 154959. DOI:10.1016/j.phymed.2023.154959 |
| [46] |
CHEN Y, CHEN L, YANG T W. Silymarin nanoliposomes attenuate renal injury on diabetic nephropathy rats via co-suppressing TGF-β/Smad and JAK2/STAT3/SOCS1 pathway[J]. Life Sciences, 2021, 271: 119197. DOI:10.1016/j.lfs.2021.119197 |
| [47] |
XIE S F, GE F F, YAO Y Z, et al. The aqueous extract of Lycopus lucidus Turcz exerts protective effects on podocyte injury of diabetic nephropathy via inhibiting the TGF-β1 signal pathway[J]. American Journal of Translational Research, 2019, 11(9): 5689-5702. |
| [48] |
WENG H B, HAN W K, XIONG Y W, et al. Taxus chinensis ameliorates diabetic nephropathy through the down-regulating TGF-β1/Smad pathway[J]. Chinese Journal of Natural Medicines, 2018, 16(2): 90-96. DOI:10.1016/S1875-5364(18)30034-7 |
| [49] |
JIN J, ZHANG Z, CHEN J W, et al. Jixuepaidu Tang-1 inhibits epithelial-mesenchymal transition and alleviates renal damage in DN mice by suppressing long non-coding RNA LOC498759[J]. Cell Cycle, 2019, 18(22): 3125-3136. DOI:10.1080/15384101.2019.1669986 |
| [50] |
XU H Y, WANG X, LIU M M, et al. Tangzhiqing granules alleviate podocyte epithelial-mesenchymal transition in the kidneys of diabetic rats[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2017, 2017: 1479136. DOI:10.1155/2017/1479136 |
| [51] |
陈文军, 檀金川, 陈素枝, 等. 补肾泄浊化瘀通络方调控膜性肾病足细胞转分化保护肾功能机制研究[J]. 中药药理与临床, 2022, 38(3): 37-43. |
| [52] |
郭晓媛, 雷明, 宋子威, 等. 扶正祛风方通过TGF-β1/Smad信号通路抑制膜性肾病大鼠足细胞转分化的机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2021, 27(8): 57-65. |
| [53] |
沈存, 王悦芬, 孙雪艳, 等. 保肾通络方治疗2型糖尿病肾脏病气阴两虚兼血瘀证临床观察和足细胞保护机制研究[J]. 四川中医, 2020, 38(7): 142-146. |
| [54] |
QI M S, HU X K, ZHU W J, et al. Study on effects and relevant mechanisms of Mudan granules on renal fibrosis in streptozotocin-induced diabetes rats[J]. Renal Failure, 2024, 46(1). |
2. Third Hospital of Cangzhou City, Cangzhou 061001, China;
3. Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine of Hebei, Cangzhou 061001, China