安宫牛黄丸（ANP）出自清代吴鞠通所著《温病条辨》，是上市后经典名方。《中国药典》已收载ANP，并且对其有严格的质量控制^[1]。当下国内有多个企业生产ANP，生产历史悠久^[2]。ANP属辛凉大寒之剂，是“凉开三宝”之首，具有清热解毒、镇惊开窍的功效，现广泛应用于急性脑病及各种原因引起的高热昏迷等^[3]。药理学研究也已经证明该方具有脑保护、解热、镇静、抗惊厥、抗炎、心肌保护、保肝和抗肿瘤等作用，通过多成分、多靶点、多途径发挥以上功能^[4-6]。

临床上，无论中医院还是西医院对于因神经系统或呼吸系统等疾病出现高热和/或昏迷等的患者常予ANP合并西药使用。为了解真实环境下中、西医院ANP临床应用特征差异，该研究提取“ANP真实世界疗效前瞻性临床注册登记系统”相关数据，比较中、西医院两组患者人口统计学信息和部分医疗信息差异，为后期临床实践和进一步研究提供参考。

1 资料与方法 1.1 临床资料

该研究前瞻性连续性筛选2021年12月—2023年7月来自全国106家公立医院并且临床确诊为急性缺血性脑卒中（AIS）、脑出血（ICH）及颅脑外伤等疾病的患者。同时在中国中医科学院中医临床基础医学研究所（批件号：P21015/PJ15）和所有临床分中心获得了伦理委员会批准，所有患者均提供了书面知情同意。

1.1.1 诊断标准

1）西医诊断标准：符合AIS^[7]、ICH^[8]及颅脑外伤^[9]等指南或标准要求的诊断标准。2）中医证候诊断标准：参照国家中医药管理局2021年发布的《中医临床诊疗术语（2021年修订版）》^[10]中“痰热内闭证”的标准。痰热内闭证：痰热内蕴，阻闭心神，以胸胁胀闷、灼痛，咳嗽气喘，咯痰黄稠，或有哮鸣，发热口渴，或神志昏迷，谵语狂乱，或昏仆喉中痰鸣，舌红苔黄腻，脉滑数等为常见症的证候。

1.1.2 纳入标准

1）符合上述疾病诊断标准的患者；2）自愿或家属同意参与该试验的患者，并签署知情同意书者。

1.1.3 排除标准

1）符合脑死亡标准，入院时双侧瞳孔散大、眼球固定、无自主呼吸者；2）妊娠、哺乳期妇女；3）中医诊断属于脱证者。

1.1.4 数据提取与纳入

研究数据来源于ANP（北京同仁堂制药）真实世界疗效前瞻性临床注册登记系统，提取106家医院3 573例病例，根据就诊医院性质分为中医院组（38家，1 463例）和西医院组（68家，2 110例）。

1.2 登记研究的具体内容和观察指标

于固定访视点在患者住院期间进行现场数据采集。每例患者均需在首次服ANP前、末次服ANP后以及出院前进行现场数据采集。随访阶段为提高患者依从性，研究采用现场或电话随访两种形式于末次服ANP后3个月进行数据采集。ANP用药期间，随时记录不良事件。

1.2.1 一般情况资料

包括年龄、性别、身高、体质量、民族、职业、婚姻状况、个人史（吸烟史、饮酒史）、既往史、家族史、手术史、过敏史、现病史（发病时间、入院时间、发病时症状、意识状态、用药指征、西医诊断等）、就诊科室、接诊医师职称等。

1.2.2 临床治疗情况

ANP使用情况（不同使用时点、时机、方式、剂量、使用疗程、每日用药频次等）、合并西药情况、手术治疗情况以及针灸、物理治疗情况等。

1.2.3 观察指标

包括改良Rankin量表（mRS）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、Barthel指数（BI）、格拉斯哥昏迷量表（GCS）、简易精神状态量表（MMSE）、体温以及不良事件等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料采用频数、百分比进行描述。计量资料的描述符合正态分布采用均数±标准差（x±s）表示，非正态分布资料采用中位数和四分位数进行统计描述。计数资料采用卡方检验。组内比较，计量资料符合正态时采用配对t检验，非正态时采用符号秩和检验。组间比较，计量资料符合正态分布使用t检验，非正态分布采用Wicoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 研究结果 2.1 患者一般资料 2.1.1 临床特征

入组的患者年龄分布情况显示，中医院组中位年龄为68岁，年龄最大101岁，最小14岁。按照不同年龄段进行分层，50岁以上人群占比最大，为88.17%。西医院组中位年龄为65岁，年龄最大97岁，最小7岁。按照不同年龄段进行分层，50岁以上人群占比亦最大，为84.31%。从性别而言，中医院组和西医院组的男性患者较多，分别占65%和62.8%。同时，两组患者99%以上均为汉族，92%以上均已婚。中医院组以非体力为主，占61.11%，西医院组则相反，以体力为主，占68.53%。在身体质量指数（BMI）方面，西医院组较高，中位数BMI为24.46 kg/m²，见表 1。

从既往病史来看，纳入的患者高血压病史最多，有1 522例，其次是中风病、糖尿病、高脂血症及心脏病史。中医院组患者排名前3是中风病、高血压病、心脏病史。西医院组患者既往病史排名前3是高血压病、糖尿病、高脂血症病史703例（33.32%）。中风家族史，西医院组稍多，有65例。吸烟史方面，两组患者均有约79%患者表示没有吸烟。饮酒方面，两组均超过80%的患者表示没有饮酒。过敏史方面，两组约2.5%有过敏史。两组共计397例患者表示有过手术史。

两组病发时症状以神经功能缺损最多，占88.05%。其次，意识障碍占第2位，西医院组偏多，有1 321例。发热两组相似，各有约10%。认知障碍中医院组偏多，占18.93%，其他还有头晕、头痛等症状。在入院意识状态方面，两组患者的昏迷状态最多，占36.75%。中医院组稍多，有564例。清醒的患者居第2位，两组各有约29%。其次是嗜睡，中医院组偏多，有228例。昏睡状态的患者最少，中医院组有128例，西医院组有161例。其他还涉及意识模糊、谵妄等意识状态。患者发病后，两组中位入院时间为0 d，即患者当天能够及时入院。最长是发病后95 d入院，最短为住院62 d后发病。影像学检查结果中，患者病变部位最多的是基底节，占39.83%。中医院组病变部位前6位依次为：基底节、额叶、颞叶、顶叶、丘脑、脑干。西医院组病变部位前6位依次为：基底节、额叶、颞叶、顶叶、丘脑、半卵圆中心。两组患者以多发病灶为主，占41.67%。多发病灶中医院组有504例，西医院组有985例。单个病灶居第2位，占26.87%。皮层和皮层下最少，均不足1%。

2.1.2 就诊科室

患者就诊科室以神经外科最多，占38.79%。中医院组患者就诊科室排名依次为重症医学科、神经内科/脑病科、神经外科、急诊科；西医院组患者就诊科室排名依次为神经外科、神经内科/脑病科、重症医学科、急诊科、中医科/中西医结合科。同时，在康复科、老年病科、肿瘤科、创伤外科、儿科及呼吸科等科室也有患者就诊。见表 2。

2.1.3 接诊医师职称

使用ANP患者的接诊医师职称以主治医师最多，占42.71%。中医院组接诊医师中主治医师最多，有788例，占53.86%，其次是副主任医师、主任医师、住院医师；西医院组接诊医师中副主任医师与主治医师占比均在30%以上，分别为672例与738例，住院医师有570例，最少的为主任医师，有130例。见表 3。

2.1.4 临床诊断

两组AIS、ICH患者的占比大致相同，约39%。其中中医院组ICH患者575例、AIS患者589例，西医院组ICH患者820例、AIS患者832例。对颅脑外伤而言相对较少，中医院组有88例，西医院组有245例。其他诊断类型涉及肝性脑病、中毒性脑炎及颅内感染等疾病，共有541例。见表 4。

2.2 临床治疗情况 2.2.1 ANP使用情况

1）ANP用法特征：从服用方式来看，两组患者主要有口服和鼻饲两种方法，鼻饲稍多，约占58%。其他还有直肠给药等方式，占比最少，不足1%。两组患者服用方式差异无统计学意义（P=0.742）。从服用时机来看，两组患者超过98%遵医嘱服用，差异无统计学意义（P=0.163）。从每日服药频次来看，两组患者每日服用ANP 1次最多，其中中医院组明显多于西医院组，差异有统计学意义（P＜0.001）。患者最多每日服用5次。见表 5。

2）ANP单次用量特征：ANP单次用量有0.75，1，1.5，2，3，6 g，其中单次使用3 g最多，中医院组有1 422例，西医院组有1 995例。见表 6。

3）ANP使用疗程：ANP使用疗程最短为1 d，最长为26 d。中医院组使用疗程中位数为2 d，平均疗程（3.01±2.27）d。西医院组使用疗程中位数为3 d，平均疗程（3.39±2.01）d。见表 7。

4）ANP用药时点分析：患者使用ANP的用药时点在入院后当天的占比最高，为33.14%，其次是入院后第2天，占19.62%。中位数为1 d，最大值为入院后95 d，最小值为入院前65 d。中医院组服药距入院时间平均值5.13 d，标准差10.93 d。西医院组服药距入院时间平均值3.42 d，标准差7.01 d。见表 8。

2.2.2 其他治疗

患者使用西药种类整体排名由高到低依次是：神经保护剂、降脂药、镇静、镇痛药、止血药、降糖药、抗血小板聚集药、降压药。患者也有使用电解质、维生素补充剂等其他西药，中医院组使用率为67.60%，西医院组使用率为69.24%。在针灸、物理治疗方面，中医院组相对较多，有421例使用，西医院组299例使用。手术治疗方面，西医院组使用率相对较高，占26.68%，中医院组使用率占8.61%。

2.3 临床结局指标

在服ANP前后以及随访时两组采集了mRS评分，最终中医院组1 133例、西医院组1 625例完成采集。组内比较，结果显示随访3个月和服用ANP后，两组患者mRS评分均较服药前mRS评分降低，同时发现随访3个月时mRS。评分较服用ANP后mRS评分降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示中医院和西医院给予ANP治疗均有利于患者神经功能恢复，并且促进患者短期预后良好。在服ANP前后两组采集了NIHSS评分，最终中医院组1 238例、西医院组1 703例完成采集。结果显示，服ANP后两组患者NIHSS评分均较服药前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示中医院和西医院给予ANP治疗后患者神经功能缺损得到改善，均有效果。在服ANP前后两组采集了BI评分，最终中医院组1 177例、西医院组1 829例完成采集。结果显示，服ANP后两组患者BI评分均较服药前明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示中医院和西医院给予患者ANP治疗后日常生活能力均有改善。见表 9。

对于意识障碍的患者，本研究进行了GCS评分。中医院组964例和西医院组1 342例在服ANP前后采集了GCS评分。结果显示，服ANP后两组意识障碍患者GCS评分均较服药前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示中医院和西医院给予ANP治疗后患者昏迷程度得到改善，均有效果。对于认知障碍的患者，该研究进行了MMSE评分。中医院组784例和西医院组1 165例在服ANP前后采集了MMSE评分。结果显示，服ANP后两组认知障碍患者MMSE评分均较服药前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示中医院和西医院给予ANP治疗后患者认知障碍程度得到改善，均有效果。

对于高热（体温＞39 ℃）的患者，该研究记录了体温恢复正常的时间。中医院组108例和西医院组155例在服ANP期间记录了体温值和时间。中医院组退热时间为（5.27±3.11）d，中位数是4 d。西医院组退热时间为（5.12±4.18）d，中位数是4 d。但是由于基线特征不平衡等因素，研究无法准确评定两组的退热效果。西医院组有2例腹泻，1例胃部不适。中医院组有1例药疹，2例腹泻，2例胃部不适。在整个治疗过程中，两组患者均未出现严重不良事件。

3 讨论

该研究的性质为非干预性临床观察研究，采用前瞻性和多中心的登记研究设计，坚持开放式入组原则，不干预医生判断，研究真实情况下医生用药情况。在研究一般资料情况（包括人口学资料、就诊信息等）的同时，记录使用ANP患者的其他临床治疗情况，观察患者住院期间服ANP前后的治疗效果，并对纳入患者进行短期随访，以探讨中、西医院ANP临床实际应用情况。这是中医药领域的病例注册登记研究，研究真实世界临床环境下ANP的应用情况。

相对于RCT，真实世界研究（RWS）是在真实世界临床环境下对研究对象健康有关的数据（RWD）进行全面系统收集并分析的研究过程^[11]。RWS可通过队列研究、病例对照研究等流行病学研究方法、注册登记研究及常规的健康医疗数据如医院HIS系统等方式开展^[12-13]。国内关于RWS多以HIS系统数据为主，例如谢雁鸣团队多年来依托医院HIS系统开展了大量中成药的RWS^[14-16]。随着物联网和云计算等快速发展，大数据时代已经到来，注册登记研究是目前开展最广的RWS的一种类型^[17]。团队多年来致力于中医临床评价研究，聚焦于方法学与技术平台研究，从研究的设计到实施过程中的质量控制以及数据管理等方面积累了丰富的研究经验。基于以上研究方案，依托团队前期已建立的EDC平台，便捷、高效地采集真实、高质量的临床数据，以此探讨中、西医院ANP临床实际应用情况。同时，建立大数据平台，制定数据共享、保密等制度，为未来相关平台建设提供示范和技术支持，也为其他经典名方上市后评价提供方法学指引。

3.1 一般资料分析讨论

在患者人口学特征方面，该研究发现，患者的年龄段主要集中于50岁以上，尤其是65岁以上人群。男性居多，占60%以上。职业以非体力工作为主，占65%以上。从BMI来看，患者中位BMI为24.44 kg/m²，位于超体质量范围。由于本项研究是在中国进行，因此患者几乎为汉族，并且90%以上均已婚。在病史方面，高血压病史、中风病史、糖尿病史排名前3，高血压病史最多，占42.6%。中风家族史相对较少，约占3%，考虑原因可能为患者故意隐瞒或者就诊时病情危急未及时采集相关信息所致。有80%左右的患者表示没有吸过烟或者饮过酒。大约2%的患者表示有过敏史，11%的患者表示曾经进行过手术。这方面结果与国内流行病学调查研究类似^[18]。

患者就诊科室以神经外科和神经内科居多，尤其西医院组神经外科占49.34%，提示到西医院就诊的患者可能病情更加危重、紧急。另外，由于不同医院的科室设置不一，中医院并不存在中医科或中西医结合科，均按照疾病系统等方法进行详细划分，但西医院由于是综合性医院，可能会将中医统一划分为中医科。最后，本研究发现，在康复科、老年病科、肿瘤科、创伤外科、儿科及呼吸科等科室也有使用ANP的患者就诊，这也提示ANP的应用不仅局限于急性脑病，已经涉及临床各科的急危重症^[19]。在接诊医师职称方面，以主治医师最多，尤其在中医院组主治医师占53.86%，数量最多。纳入患者的临床诊断方面，研究记录了3类疾病名称，其中ICH和AIS占比大致相同，分别约占39%，颅脑外伤较少，占9.32%。同时，也收集了其他疾病，例如肝性脑病、中毒性脑炎、脓毒症及颅内感染等疾病，这部分相对较少，这也再次印证了ANP的适应证并不仅仅局限于药品说明书，在现代疾病谱主导下，其适宜的疾病谱不断扩大^[20]。

病发时症状方面，患者以神经功能缺损最多，占88.05%，其次是意识障碍。患者发病后，中位入院时间为0 d，即患者当天能够及时入院。入院意识状态方面，非清醒状态的患者占71.31%，以昏迷居多。这提示患者发病时病情危急，临床表现严重，应该尽早入院就诊。当然，也存在发病时病情可能相对较轻，经过休息或者服药后缓解，但是反复发作，于是存在发病后95 d入院的情况。另外，亦有患者在住院期间可能由于疾病的发生发展或者合并其他疾病，在住院62 d后发病。在影像学检查方面，患者病变部位最多的是基底节，占39.83%。患者以多发病灶为主，占41.67%。考虑原因可能与纳入患者的临床诊断以卒中为主有关，尤其是ICH，这可能与基底节病变以及多发病灶存在一定联系。

3.2 临床治疗情况讨论

在真实世界临床环境下，对于因神经系统或呼吸系统等疾病出现昏迷或高热等情况的患者的临床治疗措施多样，用药不单一，ANP单独应用并非为真实世界用药的首选治疗方案。因此，在临床治疗方面本研究记录了ANP的应用、合并西药、手术治疗以及针灸、物理治疗等情况。对于ANP的记录，着重记录其使用时点、时机、方式、剂量、使用疗程以及每日用药频次等情况，以期描述性分析ANP在中、西医院的应用情况。

该研究发现，ANP用法特征显示口服和鼻饲为两种主要的服药方式，当然还有直肠给药等方式，但使用率很低，中医院和西医院的患者在服药方式上无差异。服用时机结果显示，中医院组和西医院组患者几乎都遵医嘱服用，此方面亦无差异。每日服药频次结果显示，两组患者每日服用1次居多，其中中医院组最多。此外，患者最多每日服用能够达到5次，这可能与当时患者病情以及治疗方案等情况有关。

在ANP用量方面，研究发现，ANP单次用量有0.75，1，1.5，2，3，6 g，其中单次使用3 g最多，即每次1丸，占95%以上。在ANP使用疗程方面，研究发现，ANP最短使用1 d，最长为26 d。ANP使用疗程的中位数中医院组为2 d，西医院组为3 d。ANP用药时点分析结果显示，超过一半的患者在入院后的前两天服用，最长是入院后第95天服药，最短是在入院前65 d服药。究其原因，对于院前服用的这部分人群来说，可能认为ANP具有保健身体、益寿延年的作用，尤其是在节气时服用。因此，可能就存在部分人群屯购并随意使用ANP，这严重限制了该方的合理、安全应用^[21]。入院后中医院组患者平均（5.13±10.93）d服药，西医院组较短，平均为（3.42±7.01）d。

合并西药方面，研究发现神经保护剂、降脂药和镇静、镇痛药是排名前3位的西药种类，这主要与患者既往病史、病情等有关。此外，亦使用其他西药，例如电解质、维生素补充剂等西药，可以维持新陈代谢和基本生命活动。在其他治疗方面，各有约20%的患者进行针灸、物理治疗和手术治疗。其中中医院组进行针灸、物理治疗较多，约占28.78%。这可能与中医院更加倡导中医治疗，针灸在脑保护、镇痛等方面疗效亦独特有关。西医院进行手术治疗较多，约占26.68%，造成这个原因可能与西医院患者病情更重、更危急有关，尤其在急危重症方面西医院的收治能力可能更强。

3.3 临床结局指标结果讨论

该研究作为1项RWS，中医院组与西医院组在入组患者基线特征上存在偏倚以致基线不平衡。因此，该研究仅仅对两组治疗前后的结局指标进行了组内评估，未进行两组间的比较。研究在服ANP前后采集到的结局指标包括mRS评分、NIHSS评分、BI评分、GCS评分、MMSE评分以及体温，并且记录不良事件。结果发现，服用ANP后mRS评分、NIHSS评分以及体温降低，BI评分、GCS评分和MMSE评分提高，表明ANP能够改善患者神经功能缺损、意识障碍以及认知障碍，可以提高日常生活能力，恢复神经功能，短期预后良好。对于高热或者昏迷的患者有促醒退热的作用。

纳入的患者均未出现严重不良事件，共有8例发生不良事件，其中西医院组有3例，中医院组有5例，考虑原因可能与个别医生用药经验不足或者患者病情危重有关。这与此前研究的报道一致，发生的不良事件包括恶心呕吐、腹泻以及皮疹等情况^[22-23]。此外，有文献报道，此领域的不良反应有消化道出血、感染、肾功能损伤以及便秘等^[24-25]，但在该研究中均未出现类似事件，后期需要重点关注并检测肝肾功能变化。

3.4 需进一步明确的问题及解决办法

目前，该领域多为散在的小样本研究^[26]，缺乏真实世界下系统性的临床评价证据，并且证据的发表情况严重不足^[27-28]。同时，参与本研究的西医院相对较多，使得相关指标（例如中医证候）的收集欠规范、准确。本研究纳入病例数据均属RWD，能较好地反映ANP临床实际应用情况。尽管本研究依托EDC平台简便、高效地收集真实、高质量的临床数据，但由于RWD分析过程中混杂因素众多，对于疾病的疗效评价缺乏说服力，研究结果的代表性和外推性较差。因此，可进一步结合RWD统计分析方法，如Logistic回归、分层分析和PS等方法控制观察到的混杂因素，以评价ANP对中风病的真实世界临床疗效。