2025, Vol. 42文章信息
- 黄慧, 许嘉慧, 陆灏, 等.
- HUANG Hui, XU Jiahui, LU Hao, et al.
- 健脾清化方通过抑制脂肪组织炎症改善肥胖的多模型验证研究
- Mechanistic study of Jianpi Qinghua Formula in improving obesity by suppressing adipose tissue inflammation
- 天津中医药, 2025, 42(5): 647-655
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(5): 647-655
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.05.16
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文章历史
- 收稿日期: 2025-02-18
2. 武汉大学人民医院中医科, 武汉 430060
过去50年间，全球肥胖患病率不断攀升，已达到流行病水平[1-2]。肥胖不仅增加了多种代谢性疾病的风险[3]，还会通过加剧全身慢性低度炎症进一步推动代谢紊乱的发生发展[4-6]。研究表明，脂肪组织炎症是肥胖相关代谢紊乱的关键驱动因素，而核因子-κB抑制蛋白激酶ε（IKKε）作为脂肪组织炎症中的重要分子，其异常高表达被认为是肥胖和代谢紊乱的重要病理机制[7-8]。探索能够抑制脂肪组织炎症并降低IKKε表达的治疗干预措施，对于缓解肥胖及其相关代谢疾病具有重要意义。
中医药在改善肥胖及其相关代谢紊乱展现出独特优势并已形成相关诊疗方案[9-11]，“脾虚”常被认为是肥胖的主要病因之一。健脾清化方（JPQH）是基于李东垣“从脾论治”理论组方而成，旨在通过健脾益气，养阴清热来调理脾胃功能。该复方由上海中医药大学附属曙光医院内分泌科研发并已长期应用于治疗临床上与肥胖相关的代谢紊乱。前期研究已证实其在改善糖脂代谢紊乱（如胰岛素抵抗、血糖异常等）方面疗效显著[12-14]。然而，JPQH通过抑制脂肪组织炎症改善肥胖的疗效及作用机制尚未得到系统研究与验证。该研究首先通过基因表达综合（GEO）数据库分析，明确肥胖与脂肪组织炎症及IKKε表达异常的相关性。随后采用饮食诱导肥胖（DIO）小鼠和瘦素受体缺陷（db/db）小鼠模型，模拟高脂饮食诱导和遗传性肥胖的病理状态。系统评估JPQH对整体代谢表型、炎症因子转录水平以及IKKε蛋白表达的影响，探讨其在不同肥胖模型中的作用效果及作用机制，为中医药干预肥胖及其代谢紊乱提供实验依据和理论支持。
1 材料与方法 1.1 实验材料 1.1.1 动物6周龄SPF级的雄性C57BL/6小鼠，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，5周龄SPF级的雄性db/m和db/db小鼠，购自江苏集萃药康生物科技股份有限责任公司，许可证号：SYXK（沪）2022-0004。实验动物饲养于上海中医药大学实验动物中心，可自由进食和饮水，有12 h的昼夜明暗交替时间。所有动物实验程序均经过上海中医药大学实验动物伦理委员会的审查并批准（C57BL/6小鼠伦理批准号：PZSHUTCM220808023；db/m和db/db小鼠伦理批准号：PZSHUTCM2305180003）。
1.1.2 药物与试剂JPQH组成：黄芪15 g，山药15 g，党参15 g，黄连3 g，黄芩9 g，葛根15 g，黄精15 g，鬼箭羽15 g。制备工艺包括：选取黄芪、山药、党参、黄连、黄芩、葛根、黄精和鬼箭羽，按照配方比例称取药材，进行两次水提，收集提取液后过滤去渣；随后将提取液减压浓缩至流浸膏状态，并与适量粉状辅料混合均匀；最终通过喷雾干燥技术将混合物干燥成粉末状，过程参数如喷雾温度和压力严格控制。成品须符合《中华人民共和国药典》（2020版）质量标准，确保有效成分含量，并在良好生产规范（GMP）条件下完成包装与储存，保证质量和安全性。过程由上海雷允上药业有限公司加工处理。阳性对照药IKKε抑制剂氨来呫诺（Amlexanox），规格：500 mg，批号：HY-B0713，购于美国MedChemexpress公司。
无水葡萄糖粉（批号：20181123），上海曙光医院；精蛋白锌重组人胰岛素（批号：D134876A），美国礼来公司。RNA提取试剂盒（批号：RC112-01），反转录试剂盒（批号：R223），SYBR qPCR Master Mix（批号：Q711-03），南京诺唯赞生物科技有限公司。引物设计：上海生工生物工程股份有限公司，具体序列见表 1。IKKε抗体（批号：3416），β-actin抗体（批号：4970），美国Cell Signaling Technology公司。
FreeStyle Libre型血糖仪，上海雅培贸易有限公司；471932型血糖试纸，瑞士罗氏公司；MIKRO 22R型离心机（离心半径6 cm），德国Hettich科学仪器有限公司；9902型反转录仪，Quantstudio DX型实时荧光定量PCR系统，中国赛默飞世尔科技公司；ELX800型全自动酶标仪，美国BioTek仪器有限公司；Mini型蛋白电泳系统型Western blot电泳和电转系统，美国Bio-rad仪器有限公司；5200型全自动化学发光图像分析系统，上海天能科技有限公司。
1.2 药物配制葡萄糖水：取12.5 g无水葡萄糖粉溶解于生理盐水中，定容至25 mL，配成50%葡萄糖液，按照每10 g体质量给药0.04 mL灌胃使用。
胰岛素溶液：取50 μL短效胰岛素（相当于5 IU）溶于50 mL生理盐水中，配成浓度为0.1 IU/mL的胰岛素液，小鼠腹腔注射浓度按照每10 g体质量给药0.05 mL。
JPQH：将其浸膏干燥粉溶解于60 ℃水中，持续搅拌直至药粉充分溶解，药液煮沸后使用量筒定容冷却，最后分装保存于-20 ℃冰冻环境中。全方生药总量102 g，根据小鼠与人体表面积换算公式[15]得到等效剂量灌胃给药的生药量按照每10 g体质量给药0.21 g。
阳性对照药氨来呫诺：溶解于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）中，超声辅助溶解后灌胃用。灌胃浓度为2.5 mg/mL，剂量按照每10 g小鼠体质量给药0.1 mL。
1.3 分组、造模与干预C57BL/6小鼠35只，适应性喂养7 d后，随机分为正常对照组（8只）和高脂饮食组（27只）。高脂饲料（D12492，60%脂肪+20%碳水化合物+20%蛋白质）高脂饮食造模成功被定义为：高脂饮食组中小鼠的体质量≥正常饮食组中小鼠体质量的1.2倍[16-17]。在造模阶段，每周监测小鼠的体质量、摄食量和饮水量，并观察其行为活动、毛发和皮肤状况。此外，笔者结合健康评分和日常健康观察，全面评估小鼠的健康状况，以确保造模过程的成功和动物福利的保障。同时，通过严格的健康监测，排除因健康问题可能对实验结果产生的干扰，为后续研究提供可靠的实验基础。喂养12周后，采用SPSS 24.0软件将造模成功的24只小鼠按体质量随机分为3组，每组8只，具体分组：正常对照（NC）组；高脂饮食（HFD）组；HFD+Amlexanox组；HFD+JPQH组。其中，NC组与HFD组同时给予等量的生理盐水，每日1次，连续灌胃6周。HFD+Amlexanox组按文献报道剂量25 mg/kg，每日1次，连续灌胃6周。HFD+JPQH组按照每10 g体质量给药给予JPQH 0.15 mL（成人常规10倍用量），连续灌胃6周。
将8只db/m小鼠纳入正常对照（Control）组，16只db/db小鼠随机分为模型（Model）组和JPQH组，每组8只。JPQH组照每10 g体质量给药给予JPQH 0.15 mL（成人常规10倍用量），连续灌胃6周。Control组与Model组给予等量生理盐水，连续灌胃6周。
1.4 指标检测与方法 1.4.1 质量检测体质量：在造模12周期间及药物干预6周期间，每周三上午10：00使用同一体质量秤对每只小鼠称质量并记录。称量内脏脂肪（简称内脂）质量、皮下脂肪（简称皮脂）质量，于观察终点处死小鼠，解剖分离小鼠内脂、皮脂，使用同一体质量秤进行称质量并记录。
1.4.2 糖代谢评估口服葡萄糖耐量实验（OGTT）：在药物干预5周后，各组小鼠禁食12 h，次日清晨称质量并计算葡萄糖灌胃剂量。测量空腹血糖（FPG）后，依次灌胃50%葡萄糖水，于灌胃后30、60、90、120 min测量并记录血糖，最后整理血糖数据，绘制曲线图，依据近似梯形方法计算OGTT曲线下面积（AUC）。腹腔注射胰岛素耐受实验（IPITT）：在药物干预6周后，各组小鼠禁食4 h后称质量，计算注射用胰岛素剂量。小鼠尾尖采血完成FPG测量后，腹腔注射胰岛素后于15、30、60、90、120 min测量并记录小鼠血糖，整理数据并绘制曲线图，计算AUC。
1.4.3 内脂组织促炎细胞因子转录水平肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）转录水平：使用RNA提取试剂盒以及反转录试剂盒进行内脂组织的RNA提取及反转录。按照操作说明进行定量聚合酶链式反应（qPCR）操作检测TNF-α、IL-6转录水平。
1.4.4 IKKε蛋白表达蛋白免疫印记法（Western blot）分别进行内脂组织的总蛋白提取、定量以及SDS-PAGE凝胶电泳以检测IKKε蛋白表达。
1.5 统计学方法使用SPSS 24.0统计软件完成分析。计量资料均为正态分布，采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较时，若数据资料同时满足正态分布和方差齐性使用独立样本t检验；多组间比较时，若数据资料同时满足正态性和方差齐性，采用单因素方差分析（One-way ANOVA）法进行统计，组内两两比较采用LSD法，若不满足正态性和方差齐性，使用秩和检验。检验水准α=0.05（双侧），P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 GEO数据库确认肥胖、TNF-α以及IKKε基因表达的关系GSE217007（人类内脂组织基因表达情况数据）分析显示超体质量肥胖人群内脂组织中肿瘤坏死因子（TNF）和核因子-κB抑制蛋白激酶ε亚基（Inhibitor of IKBKE）基因的表达较正常人群均显著增高（P＜0.001）。见图 1、图 2。其中adjust P＜0.05并且FC＞1为筛选差异基因的筛选标准。山东省烟台毓璜顶医院伦理委员会批准了此研究（伦理号：2022-94）。PMID：36521430。
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| 图 1 GSE217007数据集中差异基因火山图 Fig. 1 Volcano plot of differentially expressed genes in the GSE217007 dataset |
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| 注：NC组，正常对照组；OW/OB组，超体质量/肥胖；与NC组比较，***P＜0.001，n=3。 图 2 人类内脂组织中TNF与IKBKE基因的表达情况（x±s） Fig. 2 Expression of TNF and IKBKE genes in human visceral adipose tissue(x±s) |
GSE167311（HFD小鼠内脂组织基因表达情况数据）分析显示HFD小鼠内脂组织中TNF和IKBKE基因的表达较对照饮食组小鼠显著增高（P＜0.01或P＜0.001）。见图 3、图 4。日本金泽大学实验动物研究所伦理委员会批准了此研究。PMID：33765141。
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| 图 3 GSE167311数据集中差异基因火山图 Fig. 3 Volcano plot of differentially expressed genes in the GSE167311 dataset |
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| 注：Chow组，对照饮食组；HFD组，高脂饮食组；与Chow组比较，**P＜0.01，***P＜0.001，n=5。 图 4 HFD小鼠内脂组织中TNF与IKBKE基因的表达情况（x±s） Fig. 4 Expression of TNF and IKBKE in visceral adipose tissue of HFD mice(x±s) |
在药物干预6周后，与NC组相比，HFD组小鼠体质量显著增加（P＜0.001），皮脂及内脂质量占比均显著增高（P＜0.001）；与HFD组相比，HFD+Amlexanox组、HFD+JPQH组小鼠体质量均明显降低（P＜0.01或P＜0.001），皮脂及内脂质量占比均显著降低（P＜0.001）。见图 5、图 6。
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| 注：NC组，正常对照组；HFD组，高脂饮食组；HFD+Amlexanox组，高脂饮食+氨来呫诺组；HFD+JPQH组，高脂饮食+健脾清化组；与NC组比较，***P＜0.001；与HFD组比较，##P＜0.01，###P＜0.001，n=8。 图 5 JPQH对DIO小鼠体质量的影响（x±s） Fig. 5 Effects of JPQH on body weight of DIO mice(x±s) |
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| 注：NC组，正常对照组；HFD组，高脂饮食组；HFD+Amlexanox组，高脂饮食+氨来呫诺组；HFD+JPQH组，高脂饮食+健脾清化组；与NC组比较，***P＜0.001；与HFD组比较，###P＜0.001，n=8。 图 6 JPQH对DIO小鼠内脂质量/体质量、皮脂质量/体质量的影响（x±s） Fig. 6 Effect of JPQH on visceral fat mass/body weight and subcutaneous fat mass/body weight of DIO mice(x±s) |
药物干预5周后，OGTT结果显示：与NC组比较，HFD组在空腹及负荷后各时间点血糖显著升高（P＜0.001），AUC显著升高（P＜0.001）。与HFD组比较，HFD+Amlexanox组空腹及负荷后各时间点血糖均明显下降（P＜0.001）；HFD+JPQH组空腹及负荷后各时间点血糖也明显下降（P＜0.01或P＜0.001）。两组AUC较HFD组均显著降低（P＜0.001）。见图 7和开放科学OSID标识码。
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| 注：NC组，正常对照组；HFD组，高脂饮食组；HFD+Amlexanox组，高脂饮食+氨来呫诺组；HFD+JPQH组，高脂饮食+健脾清化组；与NC组比较，***P＜0.001；与HFD组比较，##P＜0.01，###P＜0.001，n=8。 图 7 JPQH对DIO小鼠OGTT的影响（x±s） Fig. 7 Effect of JPQH on OGTT of DIO mice(x±s) |
药物干预6周后，IPITT结果显示：与NC组比较，HFD组在皮下注射胰岛素后各时间点血糖值明显更高（P＜0.001），AUC明显升高（P＜0.001）。与HFD组比较，HFD+Amlexanox组小鼠各时间点血糖水平显著下降（P＜0.001）；HFD+JPQH组小鼠各时间点血糖水平也显著下降（P＜0.01或P＜0.001）。两组小鼠AUC明显降低（P＜0.001）。见图 8和开放科学OSID标识码。
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| 注：NC组，正常对照组；HFD组，高脂饮食组；HFD+Amlexanox组，高脂饮食+氨来呫诺组；HFD+JPQH组，高脂饮食+健脾清化组；与NC组比较，***P＜0.001；与HFD组比较，##P＜0.01，###P＜0.001，n=8。 图 8 JPQH对DIO小鼠IPITT的影响（x±s） Fig. 8 Effect of JPQH on IPITT of DIO mice(x±s) |
在药物干预6周后，两种脂肪组织的HE染色结果显示：与NC组比较，HFD组皮脂和内脂细胞体积增大，细胞直径显著增加（P＜0.001），而中药干预和西药干预均可改善白色脂肪组织形态（P＜0.001）。见图 9。与NC组相比，HFD组小鼠内脂组织的TNF-α与IL-6 mRNA水平均显著升高（P＜0.01）；与HFD组相比，HFD+Amlexanox组、HFD+JPQH组小鼠内脂组织的TNF-α与IL-6 mRNA水平均明显降低（P＜0.01）。见图 10。Western blot结果显示在药物干预6周后，与NC组相比，HFD组小鼠内脂组织的IKKε蛋白表达水平显著升高（P＜0.01）；与HFD组相比，HFD+ Amlexanox组、HFD+JPQH组小鼠内脂组织的IKKε蛋白表达水平均有所降低（P＜0.05）。见图 11。
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| 注：NC组，正常对照组；HFD组，高脂饮食组；HFD+Amlexanox组，高脂饮食+氨来呫诺组；HFD+JPQH组，高脂饮食+健脾清化组；iWAT，皮脂；eWAT，内脂；标尺：50 μm。 图 9 JPQH对DIO小鼠脂肪组织病理的影响 Fig. 9 Effect of JPQH on adipose tissue pathology of DIO mice |
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| 注：NC组，正常对照组；HFD组，高脂饮食组；HFD+Amlexanox组，高脂饮食+氨来呫诺组；HFD+JPQH组，高脂饮食+健脾清化组；与NC组比较，**P＜0.01；与HFD组比较，##P＜0.01，n=8。 图 10 JPQH对DIO小鼠内脂组织TNF-α以及IL-6 mRNA水平的影响（x±s） Fig. 10 Effect of JPQH on TNF-α and IL-6 mRNA levels in visceral adipose tissue of DIO mice(x±s) |
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| 注：NC组，正常对照组；HFD组，高脂饮食组；HFD+Amlexanox组，高脂饮食+氨来呫诺组；HFD+JPQH组，高脂饮食+健脾清化组；与NC组比较，**P＜0.01；与HFD组比较，#P＜0.01，n=8。 图 11 JPQH对DIO小鼠内脂组织IKKε蛋白表达的影响（x±s） Fig. 11 Effect of JPQH on IKKε protein expression in visceral adipose tissue of DIO mice(x±s) |
与DIO模型小鼠中的结果一致，在药物干预6周后，与Control组相比，Model组小鼠体质量及皮脂、内脂质量占比均显著增加（P＜0.001）；与Model组相比，JPQH干预后小鼠体质量有所降低（P＜0.05），皮脂质量与内脂质量占比也都有所降低（P＜0.05）。见图 12、图 13。
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| 注：Control组，正常对照组；Model组，模型组；JPQH组，健脾清化组；与Control组比较，***P＜0.001；与Model组比较，#P＜0.05，n=8。 图 12 JPQH对db/db小鼠体质量的影响（x±s） Fig. 12 Effect of JPQH on body weight of db/db mice(x±s) |
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| 注：Control组，正常对照组；Model组，模型组；JPQH组，健脾清化组；与Control组比较，***P＜0.001；与Model组比较，#P＜0.05，n=8。 图 13 JPQH对db/db小鼠内脂质量/体质量、皮脂质量/体质量的影响（x±s） Fig. 13 Effect of JPQH on visceral fat mass/body weight and subcutaneous fat mass/body weight of db/db mice(x±s) |
药物干预5周后，OGTT结果显示：与Control组比较，Model组在空腹及负荷后各时间点血糖显著升高（P＜0.001），AUC显著升高（P＜0.001）。与Model组比较，JPQH组负荷后90 min与120 min血糖有所下降（P＜0.05或P＜0.01），AUC有所降低（P＜0.05）。见图 14和开放科学OSID标识码。
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| 注：Control组，正常对照组；Model组，模型组；JPQH组，健脾清化组；与Control组比较，***P＜0.001；与Model组比较，#P＜0.05，n=8。 图 14 JPQH对db/db小鼠OGTT的影响（x±s） Fig. 14 Effect of JPQH on OGTT of db/db mice(x±s) |
药物干预6周后，IPITT结果显示：与Control组比较，Model组在皮下注射胰岛素后各时间点血糖值明显更高（P＜0.001），AUC明显升高（P＜0.001）。JPQH组各时间点血糖水平及AUC与Model组比较差异没有统计学意义。见图 15和开放科学OSID标识码。
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| 注：Control组，正常对照组；Model组，模型组；JPQH组，健脾清化组；与Control组比较，***P＜0.001，n=8。 图 15 JPQH对db/db小鼠IPITT的影响（x±s） Fig. 15 Effect of JPQH on IPITT of db/db mice(x±s) |
在药物干预6周后，与NC组相比，Model组小鼠内脂组织的TNF-α与IL-6 mRNA水平均显著升高（P＜0.001）；与Model组相比，JPQH组小鼠内脂组织的TNF-α与IL-6 mRNA水平明显降低（P＜0.01或P＜0.001）。见图 16。Western blot结果显示与NC组相比，Model组小鼠内脂组织的IKKε蛋白表达水平显著升高（P＜0.001）；JPQH干预后小鼠内脂组织的IKKε蛋白表达水平明显降低（P＜0.05）。见图 17。
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| 注：Control组，正常对照组；Model组，模型组；JPQH组，健脾清化组；与Control组比较，***P＜0.001；与Model组比较，##P＜0.01，###P＜0.001，n=8。 图 16 JPQH对db/db小鼠内脂组织TNF-α以及IL-6 mRNA水平的影响（x±s） Fig. 16 Effect of JPQH on TNF-α and IL-6 mRNA levels in visceral adipose tissue of db/db mice(x±s) |
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| 注：Control组，正常对照组；Model组，模型组；JPQH组，健脾清化组；与Control组比较，***P＜0.001；与Model组比较，#P＜0.05，n=8。 图 17 JPQH对db/db小鼠内脂组织IKKε蛋白表达的影响（x±s） Fig. 17 Effect of JPQH on IKKε protein expression in visceral adipose tissue of db/db mice(x±s) |
本研究揭示了JPQH通过抑制脂肪组织炎症改善肥胖及其相关代谢紊乱的潜在机制。研究表明，JPQH显著降低了内脂组织中促炎细胞因子TNF-α和IL-6的转录水平，并抑制了非典型IκB激酶IKKε的表达。这些结果提示，JPQH可能通过改善脂肪组织微环境，从而调节炎症反应并缓解代谢紊乱。
肥胖的发生伴随着脂肪组织微环境的变化，其中巨噬细胞的募集和浸润是炎症反应的重要环节[18-19]。在肥胖状态下，脂肪细胞通过分泌趋化因子吸引巨噬细胞浸润，后者通过释放TNF-α以及IL-6等促炎细胞因子引发慢性低度炎症[20]。这种炎症反应不仅阻碍脂肪细胞中的胰岛素信号传导，还进一步加剧胰岛素抵抗和代谢紊乱[21-22]。JPQH治疗后，内脂组织中TNF-α以及IL-6的转录水平显著降低，提示其可能通过减少脂肪组织中巨噬细胞的募集改善脂肪组织炎症微环境，从而缓解代谢紊乱。
此外，JPQH显著降低了IKKε蛋白表达，而IKKε与肥胖相关的脂肪组织炎症密切相关。在生理状态下，脂肪细胞通常不表达IKKε。然而，当巨噬细胞与脂肪细胞相互作用时，脂肪细胞中的IKKε mRNA水平显著增加[23]。其激活会通过抑制胰岛素受体底物1（IRS1）、蛋白激酶B（PKB）等胰岛素信号通路关键分子进一步加重胰岛素抵抗，从而恶化代谢紊乱状态。JPQH方可能通过直接抑制IKKε的表达或间接影响其上游信号（如TNF-α和IL-6），从而缓解肥胖小鼠的胰岛素抵抗。
为全面评估JPQH的干预效果，该研究采用了DIO和db/db小鼠模型。DIO小鼠通过高脂饮食诱导肥胖，能模拟饮食过量导致的代谢应激和胰岛素抵抗特征，较好地代表了与高热量饮食相关的肥胖人群；相比较之下，db/db小鼠因瘦素受体缺陷而出现严重的胰岛素抵抗和高血糖状态，更符合因遗传因素导致的代谢紊乱特征。结果显示，JPQH在两种模型中均显著降低体质量和脂肪组织占比，改善糖代谢功能。但对比发现，JPQH对DIO小鼠的体质量和血糖水平改善更为显著。这种差异可能源于以下原因：首先，DIO小鼠肥胖的主要诱因是高脂饮食引发的代谢应激，JPQH通过改善脂肪组织炎症和代谢环境能够更直接地逆转其病理变化；其次，db/db小鼠由于瘦素信号通路的遗传缺陷，胰岛素敏感性极低，其代谢紊乱更为顽固，JPQH的干预作用可能受到遗传因素的限制。此外，JPQH虽然均可降低脂肪组织中促炎细胞因子的表达，但对DIO模型小鼠可能更显著，这提示JPQH可能在调节与饮食相关的炎症机制（如通过降低脂肪堆积和改善代谢应激）上更具特异性。综上，这一发现证明JPQH通过抑制脂肪组织炎症反应改善肥胖及相关代谢功能的潜在机制可能适用于不同肥胖成因的病理背景，但在遗传性肥胖的治疗中单纯的中医药治疗效果有限，可能需探索联合干预策略以增强疗效。
《脾胃论》云：”脾胃俱旺，则能食而肥，脾胃俱虚，则不能食而瘦或少食而肥，虽肥而四肢不举。”这佐证了“从脾论治”肥胖的观点。近年来，越来越多的研究发现，健脾类方药可有效改善肥胖，其具体作用机制可能与降低肥胖状态下慢性低度炎症，尤其是脂肪组织炎症密切相关[24]。JPQH作为上海中医药大学附属曙光医院内分泌科多年临床实践中总结出的治疗代谢性疾病、改善肥胖的验方，注重从脾论治。该研究发现，JPQH通过抑制脂肪组织的炎症反应，特别是降低TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的转录以及IKKε的表达水平，能够显著改善肥胖小鼠的代谢状况。这一发现进一步验证了“从脾论治”在改善肥胖和代谢性疾病中的科学内涵。
尽管该研究揭示了JPQH通过抑制脂肪组织炎症改善肥胖的部分潜在机制，但仍存在一定局限性，如研究机制聚焦单一及具体作用靶点探索不足等问题。该研究使用了DIO和db/db两种不同肥胖背景的模型，分别代表了饮食诱导和遗传性代谢紊乱，其作用机制可能涉及多个炎症信号通路。本研究主要聚焦IKKε通路，其他参与肥胖相关炎症的信号通路并未进行深入讨论。未来的研究应结合临床试验、多组学分析和分子靶点验证，进一步明确其疗效与机制，深入探讨IKKε如何通过上游促炎细胞因子被激活，以及下游如何影响胰岛素信号通路和代谢功能，从而为优化肥胖治疗方案及精准揭示JPQH的作用机制提供全面支持。
| [1] |
BLÜHER M. Obesity: Global epidemiology and pathogenesis[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2019, 15(5): 288-298. DOI:10.1038/s41574-019-0176-8 |
| [2] |
ABARCA-GÓMEZ L, ABDEEN Z A, HAMID Z A, et al. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016:A pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 1289 million children, adolescents, and adults[J]. The Lancet, 2017, 390(10113): 2627-2642. DOI:10.1016/S0140-6736(17)32129-3 |
| [3] |
ANAND S, PATEL T N. Integrating the metabolic and molecular circuits in diabetes, obesity and cancer: A comprehensive review[J]. Discover Oncology, 2024, 15(1): 779. DOI:10.1007/s12672-024-01662-1 |
| [4] |
SHIMI G, SOHOULI M H, GHORBANI A, et al. The interplay between obesity, immunosenescence, and insulin resistance[J]. Immunity & Ageing, 2024, 21(1): 13. |
| [5] |
KOLB H. Obese visceral fat tissue inflammation: From protective to detrimental?[J]. BMC Medicine, 2022, 20(1): 494. DOI:10.1186/s12916-022-02672-y |
| [6] |
ZATTERALE F, LONGO M, NADERI J, et al. Chronic adipose tissue inflammation linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes[J]. Frontiers in Physiology, 2020, 10: 1607. DOI:10.3389/fphys.2019.01607 |
| [7] |
XIAO Q G, HE Q, LI L, et al. Role of IKKε in the metabolic diseases: Physiology, pathophysiology, and pharmacology[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 888588. DOI:10.3389/fphar.2022.888588 |
| [8] |
SHIN C H, CHOI D S. Essential roles for the non-canonical IκB kinases in linking inflammation to cancer, obesity, and diabetes[J]. Cells, 2019, 8(2): 178. DOI:10.3390/cells8020178 |
| [9] |
中华中医药学会《中医体重管理临床指南》专家组, 广东省针灸学会肥胖专病联盟. 肥胖症中医诊疗方案专家共识[J]. 北京中医药大学学报, 2022, 45(8): 786-794. DOI:10.3969/j.issn.1006-2157.2022.08.006 |
| [10] |
包扬, 赵亮, 韩笑, 等. 基于"痰瘀同治"理论治疗超重/肥胖糖耐量异常[J]. 长春中医药大学学报, 2024, 40(8): 869-873. |
| [11] |
阮智超, 赵进喜. 基于混合方法的赵进喜辨证论治超重/肥胖2型糖尿病经验总结[J]. 中华中医药杂志, 2024, 39(7): 3392-3396. |
| [12] |
刘亚华, 韩煦, 金燊懿, 等. 健脾清化方调控RasGRP1/P38MAPK通路影响肠道通透性对高脂饮食诱导肥胖小鼠胰岛素抵抗的改善作用[J]. 中华中医药杂志, 2021, 36(5): 2647-2651. |
| [13] |
韩煦, 姚政, 李俊燕, 等. 健脾清化方改善2型糖尿病大鼠肠道胰岛素抵抗[J]. 中华中医药杂志, 2019, 34(7): 2973-2977. |
| [14] |
李俊燕, 顾逸梦, 陈清光, 等. 健脾清化方调节肠道Th1和Th17免疫细胞型转录因子及炎症因子改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗[J]. 中华中医药杂志, 2018, 33(7): 2770-2772. |
| [15] |
黄继汉, 黄晓晖, 陈志扬, 等. 药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2004, 9(9): 1069-1072. DOI:10.3969/j.issn.1009-2501.2004.09.026 |
| [16] |
XU C H, LIU J H, GAO J W, et al. Combined soluble fiber-mediated intestinal microbiota improve insulin sensitivity of obese mice[J]. Nutrients, 2020, 12(2): 351. DOI:10.3390/nu12020351 |
| [17] |
HONG C P, PARK A, YANG B G, et al. Gut-specific delivery of T-helper 17 cells reduces obesity and insulin resistance in mice[J]. Gastroenterology, 2017, 152(8): 1998-2010. DOI:10.1053/j.gastro.2017.02.016 |
| [18] |
MICHAUD A, DROLET R, NOËL S, et al. Visceral fat accumulation is an indicator of adipose tissue macrophage infiltration in women[J]. Metabolism, 2012, 61(5): 689-698. DOI:10.1016/j.metabol.2011.10.004 |
| [19] |
MURANO I, BARBATELLI G, PARISANI V, et al. Dead adipocytes, detected as crown-like structures, are prevalent in visceral fat depots of genetically obese mice[J]. Journal of Lipid Research, 2008, 49(7): 1562-1568. DOI:10.1194/jlr.M800019-JLR200 |
| [20] |
PERMANA P A, MENGE C, REAVEN P D. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006, 341(2): 507-514. DOI:10.1016/j.bbrc.2006.01.012 |
| [21] |
GAO D, MADI M, DING C, et al. Interleukin -1β mediates macrophage-induced impairment of insulin signaling in human primary adipocytes[J]. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 2014, 307(3): E289-E304. DOI:10.1152/ajpendo.00430.2013 |
| [22] |
MAEDA T, NOGE I, KAGAWA Y. Infiltration of M1 macrophages into adipose tissue of ddY-H mice preceding spontaneous appearances of insulin resistance[J]. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2013, 36(5): 825-832. |
| [23] |
SANADA Y, KUMOTO T, SUEHIRO H, et al. IκB kinase Epsilon expression in adipocytes is upregulated by interaction with macrophages[J]. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2014, 78(8): 1357-1362. DOI:10.1080/09168451.2014.925776 |
| [24] |
LEE S M, LEE J, KANG E, et al. Lipidomic analysis reveals therapeutic effects of Yijin-Tang on high-fat/high-cholesterol diet-induced obese mice[J]. Phytomedicine, 2020, 74: 152936. DOI:10.1016/j.phymed.2019.152936 |
2. Department of Traditional Chinese Medicine, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China