膝骨关节炎是由多种因素造成的退变性骨关节疾病，多发生于中老年人，临床表现以膝关节疼痛、肿胀、活动受限、僵硬畸形和功能障碍为主^[1]。膝骨关节炎病理机制复杂，涉及软骨、软骨下骨和滑膜在内的多个关节组织改变，是一种累及全关节结构的疾病。流行病学研究表明，膝骨关节炎发病率在60岁以上的男性占9.6%，女性占18%，且发病率逐年上升，若膝骨关节炎治疗不及时，存在关节畸形甚至致残的风险^[2-3]。经研究证实，盐酸氨基葡萄糖胶囊可通过抑制炎症因子通路、特异性调控基质金属蛋白酶（MMP）活性、降低一氧化氮生成及降解糖胺聚糖而发挥治疗作用^[4]。在针对兔膝关节骨性关节炎造模研究中也发现，盐酸氨基葡萄糖胶囊可通过调控TRPV5通道蛋白活性显著抑制软骨细胞程序性死亡进程^[5]。目前，临床上常给与盐酸氨基葡萄糖胶囊治疗膝骨关节炎，以修复和维护膝骨关节软骨，改善关节功能并刺激膝骨关节软骨细胞生长^[6]。

膝骨关节炎属于中医“膝痹”范畴，该病源于肝肾功能不足，同时受到血脉经络瘀滞、风寒湿邪侵袭因素的干扰而引发。首都医科大学附属北京中医医院郭振江教授在多年临床实践的基础上结合膝骨关节炎西医学发病机制，以独活寄生汤为基础化裁，创制出具有补益肝肾、活血祛风功效的临床中药复方独活寄生汤加减方（独活、桑寄生、鸡血藤、盐杜仲、怀牛膝、秦艽、防风），可有效减轻膝骨关节炎患者膝关节疼痛，提升患者膝关节功能水平。

基于此，本研究选择盐酸氨基葡萄糖胶囊作为对照组，通过与独活寄生汤加减方对比，观察两者治疗膝骨关节炎的临床疗效，并检测超声下膝关节表面软骨厚度的改善程度。

1 资料与方法 1.1 病例选择 1.1.1 诊断标准

膝骨关节炎诊断标准参照《膝骨关节炎中西医结合诊疗专家共识》^[1]，且经影像学检查（X线检查、磁共振检查）确诊。

1.1.2 纳入标准

符合上述诊断标准；年龄50~70岁；符合膝骨关节炎肝肾亏虚证中医证候诊断标准^[7]，存在膝骨关节疼痛，活动受限，腰膝酸软，舌质淡红，脉沉细弱或沉细数等症状；符合膝关节超声下软骨改变Ⅱ~Ⅲ级；纳入前，骨关节炎指数（WOMAC）量表中任意1项疼痛评分需为4~6分[采用0~10分的视觉模拟评分法（VAS）评分标准]。需满足所有上述纳入标准。本项研究已获得首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会的审核批准，审批号：2021BL02-028-02，所有患者均知情同意。

1.1.3 排除标准

患有感染性、类风湿性、反应性、痛风性及结核性关节炎的个体；抗链球菌溶血素O（抗O）、类风湿因子等实验室检查均为阳性者；存在半月板中央型破裂、关节游离体，关节疼痛的患者；具有显著膝关节损伤史；在过去2周内曾应用消炎止痛药剂、针刺疗法或针刀疗法；在过去4周期间，实施了玻璃酸钠注射关节腔或膝关节封闭治疗的患者；患有严重的心脏、肺部、肝脏、肾脏、内分泌系统或造血系统原发性疾病者；病情极为严重，难以准确评估新药的疗效和安全性的患者；已确认或怀疑对本试验用药过敏者；患有神经系统或精神疾病，无法配合治疗或不愿参与合作的患者；过去3个月内参加过其他临床试验者。

1.1.4 样本量估算

根据本研究前期工作积累，治疗组（独活寄生汤加减方）对膝骨关节炎总有效率达92.50%，结合文献报道对照组（盐酸氨基葡萄糖胶囊）有效率为67.35%^[8]。设定单侧α=0.025，β=0.2。通过PASS 15.0软件计算，每组需至少36例患者。考虑10%的脱落率，最终确定每组纳入40例，总样本量为80例。

1.2 临床资料

收集2020年9月—2021年8月就诊于首都医科大学附属北京中医医院骨科门诊符合膝骨关节炎诊断标准及肝肾亏虚证中医证候诊断标准的患者80例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组，每组各40例。分别为男20例和女20例。治疗组中，性别：男20例，女20例；年龄：50~70岁，平均年龄（60.35±4.39）岁；身体质量指数（BMI）平均（24.34±3.02）kg/m²；病程平均（3.42±2.12）年；K-L分级：Ⅱ级24例，Ⅲ级16例。对照组中，性别：男20例，女20例；年龄：50~70岁，平均年龄（60.40±4.12）岁；BMI平均（24.16±2.88）kg/m²；病程：平均（2.68±1.80）年；K-L分级：Ⅱ级22例，Ⅲ级18例。两组的基本资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表 1。

1.3 治疗方法

治疗组：给予独活寄生汤加减方：独活10 g，桑寄生30 g，鸡血藤30 g，盐杜仲15 g，怀牛膝15 g，秦艽10 g，防风10 g。每日1剂，由首都医科大学附属北京中医医院中药房代煎，300 mL，分早晚两次口服，共服用12周。对照组：给予口服盐酸氨基葡萄糖胶囊（浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H20143326），0.75 g/次，2次/日，共服用12周。同时两组进行生活方式干预：1）日常行为矫正：避免久立、久行、久蹲及爬楼梯等对膝关节不利的动作。2）顺应气候变化，注意膝部保暖，避免受风、寒、湿邪侵袭。

1.4 观察方法 1.4.1 中医证候积分

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[9]和《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》^[10]制定肝肾亏虚型膝痹病的中医证候积分评价表：将患者膝关节疼痛、膝关节酸痛、腰膝酸软无力、行走时疼痛或不适等症状分为无、轻、中、重4个等级，主要症状分别赋分为0、2、4、6分，次要症状分别赋分为0、1、2、3分。在治疗前、治疗6周、治疗12周后分别统计每位患者的积分。

1.4.2 WOMAC量表评分

根据患者相关症状及体征，通过疼痛、僵硬和关节功能3个维度，对膝骨关节炎严重程度及临床疗效进行评估，内容涵盖24个具体项目。各项目分为无0分、轻度1分、中度2分、严重3分、极度4分。在治疗前、治疗6周、治疗12周后分别统计每位患者的积分，分值越高表示功能障碍程度越重。

1.4.3 疼痛评分

利用视觉模拟评分法（VAS）将疼痛程度量化为0~10分，其中0分代表无疼痛，10分代表极度疼痛。具体分级如下：无痛：评分0分，表示患者没有感觉到任何疼痛；轻微疼痛：评分1~3分，患者感觉到疼痛，但疼痛程度较轻且可忍，通常不会影响工作生活；中度疼痛：评分4~6分，疼痛感明显，对患者睡眠等日常生活产生一定影响；重度疼痛：评分7~10分，疼痛较为剧烈，难以忍受。在治疗前、治疗6周、治疗12周后分别统计每位患者的积分。

1.4.4 膝关节超声下软骨分级改善的情况

根据关节病理改变特征和McCuned分级标准，将膝关节软骨超声改变分为4级^[11]。Ⅰ级：病变位于表层，厚度变化不明显，表面低回声带上界呈现粗糙且不规则状态，或者软骨内部回声有所增强。Ⅱ级：软骨低回声区域出现局部缺失，缺失区域被有回声的结构填充，且在缺失部位基底处，残留低回声区域占比超过50%。Ⅲ级：软骨受损，表现为软骨低回声带变窄或完全消失，缺失区域被有回声的结构占据，缺损基底部仅残留一层较薄的低回声带，且该低回声带小于50%，同时软骨下骨板强回声光带保持连续性。Ⅳ级：软骨受损，低回声带消失，软骨下骨板强回声带出现连续性中断或缺少。关节超声检查使用飞利浦生产的iu22超声系统，探头频率在8~13 MHz。测量方法：患者取坐位，屈膝至最大角度，由首都医科大学附属北京中医医院超声医学科专业医师测量股骨外侧斜面、股骨外侧髁、股骨髁间沟、股骨内侧髁、股骨内侧斜面5处软骨情况并对软骨损伤分级作出评价，选择最严重的超声分级为该患者软骨损伤分级，并分析治疗前后软骨级别改善率。

1.5 疗效评价标准

疗效评价标准参照《中医病证诊断疗效标准》^[12]。显效：于休息状态下膝盖无疼痛感，在活动时偶尔出现痛感，行走过程中不感到疼痛，对生活不造成影响，WOMAC评分降低超过75%。有效：膝盖疼痛呈间歇性发作，行走时仍有轻微痛感，上下楼梯感到一定程度不便，膝关节活动范围略有受限，WOMAC评分减少35%~75%。无效：膝部疼痛及活动时疼痛未见明显缓解，治疗效果指数低于35%。计算公式：总有效率=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。

1.6 不良反应

统计两组不良反应（恶心呕吐、腹痛腹泻、头晕、皮疹）发生率。不良反应发生率=（恶心呕吐例数+腹痛腹泻例数+头晕例数+皮疹例数）/40×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数及百分比[例（%）]表示，组间比较采用χ²检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。P < 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 两组治疗前后中医证候积分比较

治疗前，两组患者中医证候积分比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。治疗6周后，对照组中医证候积分较治疗前差异无统计学意义（P > 0.05），治疗组中医证候积分较治疗前差异有统计学意义（P < 0.01），且治疗组小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗12周后，两组中医证候积分较治疗前均下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且治疗组小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 2。

2.2 两组治疗前后WOMAC评分比较

治疗前两组患者WOMAC评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。治疗6周后，两组WOMAC评分较治疗前均下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且治疗组小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗12周后，两组WOMAC评分较治疗前均下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且治疗组小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。

2.3 两组治疗前后VAS评分比较

治疗前两组患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。治疗6周后，两组VAS评分较治疗前均下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且治疗组小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗12周后，两组VAS评分较治疗前均下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且治疗组小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 4。

2.4 两组治疗前后超声下软骨损伤分级比较

治疗前，超声显示治疗组40例膝关节中Ⅱ级损伤22例，Ⅲ级损伤18例；对照组40例膝关节中，治疗前Ⅱ级损伤24例，Ⅲ级损伤16例。治疗12周后，两组软骨损伤分级未见明显改善，超声下膝关节表面软骨厚度无明显变化，与治疗前比较，均无差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 5。

2.5 两组治疗后疗效比较

治疗12周后，治疗组中，显效16例，有效22例，无效2例，总有效率为95.00%。对照组中，显效8例，有效22例，无效10例，总有效率为75.00%，两组总有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 6。

2.6 两组不良反应情况

在12周治疗过程中，两组均未出现恶心呕吐、腹痛腹泻、头晕、皮疹等不良反应事件。总体而言，本研究治疗过程期间安全性良好。

3 讨论

膝骨关节炎是一种在中老年群体中普遍存在的退行性关节疾病，其病变过程呈现出一种长期性、慢性化以及持续进展的特点。伴随着全球人口老龄化，其发病率呈现逐年上升趋势^[13-14]，防治膝骨关节炎意义显得尤为重大与深远。膝骨关节炎的确切发病机制仍不明确，需要深入探究。目前，膝骨关节炎的治疗遵循阶梯化分级策略，分为基础治疗、药物治疗、修复性治疗和重建治疗4个层次。其中，基础治疗贯穿疾病全程，包括患者教育、运动康复及生活方式干预；药物治疗适用于早中期患者，以外用或口服药物缓解症状、延缓进展；修复性治疗（如关节镜手术）和重建治疗（如关节置换）则针对中晚期结构性病变。本研究聚焦药物治疗阶段，常规药物治疗包括口服氨基葡萄糖类药物或非甾体类抗炎药、关节腔注射及中药等。口服非甾体类抗炎药可以通过抗炎、镇痛等缓解膝骨关节炎症状，但研究表明口服非甾体类抗炎药存在消化、心血管、肾脏等多系统的不良作用^[15]。关节腔内注射糖皮质激素、玻璃酸钠等虽能暂时缓解症状，但该方法为侵入性治疗，有感染风险；关节腔内注射自体骨髓间充质干细胞组被证明其对膝骨关节炎患者的功能改善、症状缓解甚至软骨再生都有很好的效果^[16-18]。但目前缺少大规模双盲随机对照研究，其结果缺乏说服力，且其来源受限制，无法大规模临床应用^[19]。盐酸氨基葡萄糖胶囊作为软骨保护剂药物，在临床上被广泛应用于治疗膝骨关节炎。盐酸氨基葡萄糖对于膝关节软骨损伤具有修复效应，能降低炎性转录因子的水平，增强软骨特定部位弹性，并通过阻断水解酶活化过程，防止胶原蛋白变性来保护软骨细胞，改善关节功能并刺激膝骨关节软骨细胞生长^[6]。盐酸氨基葡萄糖是天然氨基单糖，在人体以单糖形式被吸收并发挥作用，具有良好的安全性。本研究也显示，使用盐酸氨基葡萄糖进行12周治疗后，患者未出现不良反应事件。

中医认为膝骨关节炎的病因病机为肝肾亏虚、气虚血瘀、脾虚失运、外邪侵袭、外伤劳损等，其根源在于肝肾亏虚^[20]。《诸病源候论》云：“肾虚受风寒，故令膝冷也。”《奇效良方》云：“肝肾俱虚，精血不足，足膝酸痛。”膝骨关节炎常发生于中老年人，随着年龄的增长，身体机能逐渐减退，脏腑功能日显衰退，尤其是肝肾功能不足，导致气血生成与循环受到影响，形成气血亏虚之状。此种状况下，体内筋经血脉无法得到充分的滋养与濡润，易引起疼痛，即所谓“不荣则痛”，故在临床辨证中常以肝肾亏虚为主。郭振江教授凭借多年临床实践经验，以独活寄生汤为基础化裁，创制出具有补益肝肾、活血祛风功效的独活寄生汤加减方治疗膝骨关节炎。本方较独活寄生汤原方重用桑寄生、盐杜仲、怀牛膝，并加以大量鸡血藤。方中重用桑寄生补肝肾，强筋壮骨，通达经络，驱逐湿痹；独活善治新旧诸风湿痹，善行血分，以理伏风而止痛；杜仲、牛膝入肾经，益精气，坚筋骨，善治寒湿痿痹；秦艽、防风、鸡血藤相配合，内风外风并除，舒筋养血活络。多项Meta分析结果显示，独活寄生汤对于治疗膝骨关节炎有较好的临床疗效^[21-23]，且能降低患者膝关节局部炎症因子^[24]。除经典炎症通路外，独活寄生汤可通过抑制核转录因子（NF-κB）信号通路减轻膝关节炎症反应^[25]。此外，网络药理学分析发现，独活寄生汤加减方中活性成分共同作用于靶点基因及相关信号通路，实现对细胞凋亡、软骨基质降解以及炎症反应的调控，从而有效延缓膝骨关节炎的病程进展^[26-29]。这与本研究中治疗组中医证候积分、WOMAC评分及VAS评分显著优于对照组的结果一致，提示中药复方可能通过多靶点协同作用实现症状改善，体现了中医药在整体功能调节中的优势。独活寄生汤加减方，基于中医补益肝肾、活血祛风理论，通过多靶点调控炎症与软骨代谢，安全性优势突出，符合阶梯治疗中早期药物干预“高效低风险”的核心原则，为阶梯疗法中的基础药物治疗提供了新的选择。

本研究通过随机对照临床试验，对独活寄生汤加减方和盐酸氨基葡萄糖胶囊治疗膝骨关节炎的临床效果进行比较。经过6周和12周的治疗，结果显示，治疗组在中医证候评分、WOMAC评分以及VAS评分方面较对照组均呈现出下降趋势，这表明独活寄生汤加减方治疗膝骨关节炎临床效果优于盐酸氨基葡萄糖胶囊。在超声软骨评估上，两组在改善损伤级别和软骨厚度方面疗效相当，治疗前后均未观察到对损伤级别和软骨厚度的改善。笔者推测这种阴性结果出现，与骨关节炎发生、发展与软骨细胞衰老存在因果关系，且与年龄呈正相关性，本研究纳入患者年龄偏高，软骨细胞增殖能力有限^[30]。

本研究结果表明，独活寄生汤加减方治疗膝骨关节炎展现出良好的临床疗效，该疗法能够有效抑制病情进展，显著提升患者膝关节功能水平，使膝关节在屈伸、负重等活动能力方面得到明显改善。同时，为膝骨关节炎的临床治疗提供治疗方案参考。