紫雪散, 棕红色至灰棕色粉末, 气芳香, 味咸、微苦, 源于《千金翼方》卷十八·杂病中"紫雪", 因其状如霜雪, 服之犹如服用霜雪般, 故得名^[1], 后收载于《太平惠民和剂局方》。紫雪散具有清热开窍、止痉安神之效, 用于热入心包、热动肝风证, 症见高热烦躁、神昏谵语、惊风抽搐、斑疹吐衄、尿赤便秘等^[2]。紫雪散与安宫牛黄丸、至宝丹并称"温病三宝"^[1-2], 也称"急症三宝""中药三宝""开窍三宝", 均为清心开窍的代表方, 具有较高的临床应用及研究价值^[3]。

紫雪散自1963年版《中华人民共和国药典》收载以来, 历代药典均有收载。目前2020年版药典收录的紫雪散是由石膏、北寒水石、磁石、滑石、玄参、升麻、甘草、木香、沉香等16味药组成。方中水牛角浓缩粉及羚羊角清心肝二经火热, 人工麝香芳香以开心窍, 三药配伍, 清热开窍息风, 共为君药; 石膏、寒水石、滑石甘寒清热, 玄参滋阴清热凉血, 升麻清热解毒, 透邪外达, 共为臣药; 朱砂、磁石重镇安神, 木香、沉香、丁香行气宣通, 玄明粉、硝石泻热通便, 共为佐药; 甘草清热解毒, 调和诸药, 为使药^[4]。各药配伍, 以达到清热开窍、止痉安神的效果。

紫雪散作为清热开窍的经典方剂, 功效诸多, 目前研究主要集中于紫雪散的含量测定及临床药效评价等, 关于其药效成分及作用机制的报道较少。通过考证和总结紫雪散的历史沿革、化学成分、临床应用、药理作用、制备方法、质量控制及开发利用等内容, 对上述7个方面进行详细梳理分析与思考, 以期为进一步开发利用紫雪散提供科学依据。

1 紫雪散的历史沿革

以"紫雪"为名的方剂在众多古代医籍中均有记载, 首见于《肘后备急方》, 但仅载其名, 未记载药物及主治^[5]。《千金翼方》中记录"紫雪"是由石膏、寒水石、磁石、犀角、羚羊角、朱砂等16味药组成^[6]。宋代《太平惠民和剂局方》收载此药, 亦称紫雪, 清代吴鞠通《温病条辨》改称为紫雪丹。按现代中药制剂分类, 紫雪是粉末药物, 现通称为紫雪散^[7]。关于紫雪散药味组成在历代各有不同(见表 1)。朴硝为天然硫酸盐类矿物芒硝加热溶解析出的结晶, 含有较多杂质, 一般不能直接入药, 常被用作芒硝炮制的原药材使用^[8], 随着提纯工艺的进步, 现代紫雪处方已不再使用朴硝。1963年版药典中紫雪散处方主要源自《太平惠民和剂局方》, 其记录的紫雪方中朴硝、黄金和麝香用量增加, 对于热病疗效显著, 被广为收载。由于紫雪散方中的犀角、黄金贵重且成本较高, 自1977年版药典开始, 紫雪散处方中使用水牛角替代犀角, 删除了黄金, 并延续至今^[9]。

2 紫雪散的化学成分

紫雪散由植物、动物、矿物3类药组成, 含有挥发性物质、黄酮、色原酮、单萜、倍半萜、三萜及皂苷等化学成分, 见表 2。关于紫雪散的化学成分, 前期主要围绕其微量元素及麝香酮的含量进行了初步的探究: 陈明玉^[10]采用微波消解的样品前处理方法对紫雪散中14种微量元素进行了测定; 欧妮等^[11]采用气相色谱法对紫雪散中麝香酮含量进行测定, 以用于控制紫雪散中人工麝香的麝香酮含量。

紫雪散化学成分研究目前多聚焦于色谱-质谱联用技术的成分鉴定。本课题组基于现代技术方法, 对紫雪散的化学成分尤其是挥发性成分以及药效作用机制方面进行了研究: 宋玲玲等^[12]运用顶空气相色谱-质谱联用技术(HS GC-MS)开展紫雪散中挥发性成分的鉴定及其药材来源的追溯, 探讨不同批次、不同工艺间紫雪散挥发性成分的种类及相对含量差异; 后进一步利用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)技术对紫雪散中的化学成分进行表征, 并结合网络药理学和分子对接技术, 初步揭示了紫雪散治疗热性惊厥的物质基础及可能的作用机制^[13]。这些分析为深入研究紫雪散的药效成分提供了一定的参考, 也为后续药理学质量评价研究提供了重要线索。

紫雪散化学成分研究对阐明其药理机制、指导临床应用及促进中药现代化具有重要意义。通过解析其活性成分可揭示解热、抗惊厥等药效物质基础, 优化提取工艺并提升制剂质量控制水平, 同时阐明多成分协同作用机制以增强疗效及安全性。然而, 当前研究存在明显局限: 因复方成分复杂, 现有研究多聚焦单一成分分析, 缺乏对全方化学成分的系统解析及协同效应机制研究; 临床实验证据薄弱, 导致基础研究成果向临床应用转化受阻。此外, 现行质量控制标准尚未建立关键成分定量检测方法, 影响制剂的批间一致性。未来需加强多学科协作, 应用现代技术检测手段进行紫雪散化学成分的检测及鉴定, 推动化学成分研究与临床应用的结合, 为经典名方的现代化研究提供新范式。

3 紫雪散的现代临床应用

紫雪散作为清热解毒、开窍止痉经典方剂, 临床广泛用于急症热病及危重症治疗。其适应症涵盖小儿高热惊厥、感染性休克、乙型脑炎等急性热病, 症见高热神昏、惊厥抽搐等热盛动风证候; 亦适用于小儿麻疹透发不畅、热毒内盛等急症^[14-15]。基础研究证实其具有明确的解热机制及抗惊厥作用^[16]。临床实践显示, 单用或联用清热解毒汤剂等可显著改善小儿热性惊厥^[17-20], 联合参芪扶正注射液治疗感染性休克可有效控制感染^[21-22]。拓展应用研究发现其对肠梗阻、出血性中风等杂症亦具疗效^[23-31]。临床须严格遵循辨证论治原则, 误用可致热邪冰伏或引发严重不良反应^[32-33]。当前研究需进一步明确其多病同治机制, 建立精准的临床适应证评价体系, 规范联合用药方案, 以充分发挥其急症救治优势。

4 紫雪散的药理作用 4.1 解热

王菊英等^[34]采用不同给药途径(直肠、口服、滴鼻)给药紫雪散混悬剂, 证实其显著抑制鲜酵母诱导的小鼠体温升高; 李云谷等^[35]给家兔耳静脉注射伤寒、副伤寒疫苗的同时灌胃紫雪散的1.0%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)混悬液, 结果显示紫雪散退热作用显著。

4.2 镇静

王菊英等^[34]研究了含山羊角、含羚羊角以及不含羚羊角的3种紫雪散混悬剂在不同给药途径下的药理作用, 发现含山羊角或羚羊角的紫雪散混悬剂均能抑制小鼠自主活动; 李云谷等^[35]基于小鼠翻正反射实验, 证明紫雪散具镇静作用且与戊巴比妥钠无协同效应。

4.3 抗惊厥

张涵彧等^[36]对比2020版药典工艺与非遗闷圈工艺制备的紫雪散, 发现两者均能抑制尼可刹米诱发的小鼠惊厥。王菊英等^[34]证实紫雪散可降低戊四氮惊厥死亡率。张红梅等^[37]通过比较给药紫雪散后士的宁所致小鼠昏厥的时间, 证明紫雪散具有一定的抗惊厥作用。

4.4 抗炎

李莉等^[38]建立大鼠Ⅱ型胶原诱导性关节炎模型, 灌胃紫雪散后发现与模型组相比, 紫雪散能显著降低大鼠的炎症因子水平。路岩莉等^[39]运用紫雪辅助治疗小儿急性化脓性扁桃体炎, 发现可减少发热持续时间, 有助于缩短疗程, 增强抗生素的抗感染治疗效果。

5 紫雪散的制备工艺

唐代孙思邈的《千金翼方》曾提及紫雪散的组成、制备方法及功效等内容, 书中记载"紫雪, 主脚气毒遍, 内外烦热, 口生疮, 狂叫走, 及解诸石草热药毒发卒, 热黄等瘴疫毒最良方。金(壹斤), 寒水石, 石膏, 磁石(各叁斤并碎)。右肆味, 以水壹石煮取肆斗, 去滓内后药。"^[6]目前, 紫雪散的制备工艺有2020年版药典收录的制备工艺(非闷圈工艺)和宏仁堂非物质文化遗产制备工艺(闷圈工艺)两种, 后者是在药典工艺的基础上增加闷圈过程的特殊工艺。闷圈工艺较非闷圈工艺多了6个月的闷圈时间, 虽耗时, 但制备的紫雪散不仅品相佳, 还可以平和紫雪散的燥性, 应用价值更高^[40]。有关闷圈工艺与非闷圈工艺的具体制备方法及流程见图 1。

非闷圈工艺: 石膏、北寒水石、滑石、磁石砸成小块, 加水煎煮3次, 玄参、木香、沉香、升麻、甘草、丁香用石膏等煎液煎煮3次, 合并煎液, 滤过, 滤液浓缩成膏; 芒硝(制)、硝石(精制)粉碎, 兑入膏中, 混匀, 干燥, 粉碎成细粉; 羚羊角锉研成细粉; 朱砂水飞成极细粉; 将水牛角浓缩粉、人工麝香研细, 与上述粉末配研, 过筛, 混匀, 即得^[2]。

闷圈工艺: 石膏、北寒水石、滑石、磁石加水煎煮3次; 玄参、木香、沉香、升麻、甘草、丁香用四石煎液煎煮3次, 合并煎液, 滤过, 滤液浓缩成膏; 芒硝、硝石兑入膏中, 混匀, 干燥, 粉碎成细粉, 闷圏6个月以上; 过筛后的羚羊角粉、朱砂、人工麝香、水牛角浓缩粉与上述闷圏、过筛后粉末混合、过筛, 即得^[40]。

6 紫雪散的质量控制

紫雪散属于复方制剂, 复方中有效成分的质量标准对保证复方制剂有效性和安全性具有重要意义^[41]。2020年版《中国药典》一部已规范其制法、性状鉴别及常规检测项目, 现有质量控制主要采用薄层色谱(TLC)与气相色谱(GC)进行单成分定性分析。近年来随着分析技术进步, 学者们从多维度完善质控方法: 戴兰等建立紫雪丹中甘草、木香的TLC鉴别及冰片龙脑含量GC测定法^[42]; 曾赟昀等^[43]开发紫雪颗粒玄参与甘草的专属性鉴别方法; 时永明等^[44]采用高效液相色谱法定量减味紫雪口服液中的甘草次酸; 李云谷等^[35]通过氨基酸分析、硫酸盐检测及药材鉴别实现多指标质控。这些研究为紫雪散质量控制指标的选择提供了一定的科学依据。

紫雪散的质量控制研究有助于确保紫雪散的安全性和有效性, 但紫雪散现有的质量控制方法多集中于单一成分的检测, 未能充分考虑成分之间的协同作用, 在整体性等方面还存在一定的局限性。未来需建立科学、系统的质量控制标准, 结合现代分析技术, 多角度评价紫雪散的质量。

7 紫雪散的开发利用

紫雪散作为凉开剂在临床上应用广泛, 市场潜力广阔, 目前已基于紫雪散处方开发了一系列的现代制剂。在国家药品监督管理局以"紫雪"为药品名称, 共检索到紫雪、紫雪散、紫雪颗粒、紫雪胶囊、减味紫雪口服液等制剂, 涉及国内生产厂家27家, 共计27个批准文号(国药准字), 统计结果见表 3。

8 结语与展望

紫雪散作为温病三宝代表方剂, 具有解热、镇静、抗炎及抗惊厥等多重药理作用, 临床广泛用于小儿高热惊厥、感染性休克等急重症的治疗。现有研究多集中于整体药效评价, 证实其短期应用安全有效且兼具抗炎效果。然而当前研究存在3个方面不足: 其一, 对复杂成分的相互作用机制研究欠缺, 尤其单一活性成分与整体药效的关联尚未明确; 其二, 质量标准体系尚未健全, 缺乏统一的含量测定指标; 其三, 基础研究多停留在临床观察层面, 缺乏分子层面的机制阐释。

未来研究应重点突破以下方向: 运用现代分离分析技术系统解析化学成分, 构建成分-药效关联数据库; 通过细胞实验和动物模型深入探究各组分协同作用机制; 结合光谱、色谱等技术建立涵盖多指标成分的质量控制标准, 确保制剂质量一致性; 注重传统理论与现代技术的交叉融合, 在保持方剂整体观的基础上实现研究手段的创新。通过多学科协同攻关, 推动紫雪散研究向系统化、标准化方向发展, 为经典名方的现代化开发提供科学依据。

本研究就紫雪散的历史沿革、化学成分、现代临床应用、药理作用、制备工艺、质量控制、开发利用等方面进行了综述, 为紫雪散的研究提供了重要的视角, 但也不可避免存在一些局限性。首先, 受限于文献时效性与覆盖面, 部分前沿成果可能未被纳入; 其次, 虽然本文提出了未来研究的方向, 但具体的实验方案未能详尽描述, 可能降低实现这些目标的可操作性。因此, 今后还需要更多的实证研究来补充相关领域的知识空白。