心力衰竭（HF），简称心衰，是心脏结构和（或）功能异常导致心室充盈和（或）收缩能力受损的一组临床综合征，其病理生理学特征为肺淤血和（或）体循环淤血、伴或不伴有组织器官低灌注，主要临床表现为呼吸困难、活动耐量受限和（或）液体潴留，以及血浆利钠肽水平升高^[1]。据估计，全球约有HF患者6 434万^[2]，中国约有HF患者890~1 210万^[3-4]。患者初次评估时左心室射血分数（LVEF）≥50%的HF亚型称为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。China-HF研究^[5]和中国住院HF患者流行病学研究^[6]结果显示，中国住院HF患者中HFpEF占比约为38%~47%，患者群体庞大。同时，HFpEF的1年全因再住院率和HF再住院率分别为22.2%和13.6%，预后较差^[7]。依据恩格列净（EMPEROR-Preserved）和达格列净（DELIVER）的两项临床试验，欧洲心脏病学会（ESC）2023年急慢性HF临床实践指南推荐了上述两种药物作HFpEF的临床治疗药物（IA），结束了HFpEF无药可用的历史^[8]；另一种降糖药司美格鲁肽的Ⅲ期临床试验（STEP HFpEF）结果显示其对肥胖的HFpEF患者有益^[9]。但是HFpEF的患病人数仍然逐渐走高，尤其在老年人群中^[10]。

近年来，多项慢性HF中医诊疗共识和指南相继完成，系统总结了HF的病理、分期和治法，并依据循证方法规范了中医药的临床应用^[11-13]。但是共识和指南并未对HFpEF的病因、病机进行单独研究，常规论述的HF证候特点是否符合HFpEF仍然有待商榷。目前的研究进展表明，HF的不同亚型之间具有明显的流行病学和临床诊疗差异，中医学对HFpEF的认识仍然不足。同时，中医证候具有多维度、动态性和个体化的复杂特征，证候研究是当前中医药现代化研究的热点和难点之一^[14]。隐变量理论和隐结构模型是由香港科技大学张连文教授团队构建，用于系统、规范地表达中医证候的本质特征^[15]。隐类分析是一种聚类方法，它把症状视为离散变量（0和1），而某患者是否属于某一证候类型取决于一组症状的出现情况，这与中医学“四诊合参”的诊断思维吻合，是数据挖掘中常用的判断中医证候的方法。Apriori作为一种经典的关联规则算法，是构建各种复杂中医关联网络的基础^[16]，常用于探索疾病、证候、症状和药物之间的潜在规律^[17-18]。笔者通过开展回顾性的HFpEF证候研究，基于隐结构模型、关联分析和网络药理学，构建HFpEF的病-证-症-药网络，为中医精准辨证提供数据支持。

1 研究方法 1.1 病例筛选

使用天津中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第二附属医院、天津市胸科医院、天津市南开医院、天津医科大学总医院和天津市中医药研究院附属医院等6家医院的住院病历系统，收集2014年1月1日—2020年9月30日住院的心血管病患者信息，汇总形成回顾性临床病例数据库（临床试验注册号：ChiCTR1900024535；伦理批件号：TJUTCM-EC20190008），进行HFpEF患者的筛选。

HFpEF诊断标准：参考《国家心力衰竭指南2023》^[1]和《2021年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》^[19]制定。1）当前临床诊断为心衰病或HF，或近1年内具有HF相关症状或体征。2）LVEF≥50%，B型脑钠肽（BNP）>35 ng/L和/或N端脑钠肽前体（NT-pro BNP）>125 ng/L。3）符合以下至少1条：1）左心室肥厚和/或左心房扩大。左心室肥厚：左心室质量指数>115 g/m²（男性）或95 g/m²（女性），或室间隔/左心室后壁肥厚；左心房扩大：左心房最大容积指数>34 mL/m²或左心房前后径增大。2）心脏舒张功能异常。E/e’>13或e’平均值< 9 cm/s。

排除标准：1）合并急性冠脉综合征者、严重心脏瓣膜病、限制型心肌病等严重心脏疾病者。2）病历中缺乏中医四诊信息。3）重复住院者。

1.2 数据规范和整理

为方便统计和分析，参照朱文锋《证素辨证学》^[20]和《中医临床诊疗术语》^[21]对证候、症状、舌脉进行规范化处理，如“胸痛”“背痛”“心痛”规范为“胸背痛”，“咳黄痰”规范为“咳嗽”和“黄痰”。对诊断中的复合证型进行证素提取，如“气阴两虚、瘀血内阻证”分解为“气虚证”“阴虚证”和“血瘀证”，“心脉瘀阻证”分解为“心”和“血瘀证”。由两名研究者手动筛选病历，使用Excel 2019软件对HFpEF患者的证候信息进行整理和比对，将结果储存为0或1的二分类信息，并统计各证素、症状和体征的频数。

1.3 隐树模型分析

借助香港科技大学张连文教授团队研制的隐结构模型软件Lantern（version 5.0）内置的双步隐树分析（LTM-EAST），建模探究显变量和隐变量的关系，软件使用方法见香港科技大学官网教程^[22]；参考《慢性心力衰竭中医诊疗指南（2022年）》^[13]和《中医临床诊疗术语》^[21]的证候标准对构建模型后得出的隐变量进行综合聚类，推断出HFpEF的常见中医证型组合。贝叶斯信息准则（BIC）得分为模型判断依据，近年来多项隐结构模型的评分分别为-2 897.91、-3 071.88和-8 783.26，模型得分越低表示模型拟合度越高^[23-25]。

1.4 关联分析

使用SPSS Modeler 18.1软件的Apriori关联分析算法分析各证素和症状之间的关系，模型参数设置为最小支持度10%、最大置信度50%，推断出HFpEF患者常见的中医证候，并绘制HFpEF患者的证素-症状组合的复杂网络。为进一步定量表达各证素的分布，将证素结果导入R软件（4.4.2）转换为边表格式，后续使用Cytoscape（version 3.10.2）网络分析功能计算各证素的中心性数据。最后，为了进一步整合HFpEF的治疗信息，通过SymMap（version 2.0）数据库^[16]筛选常见中医证素的主要中医症状和治疗药物，借助Cytoscape软件绘制疾病-证候-症状-中药网络图，构建完整的HFpEF病-证-症-药综合网络。

1.5 HFpEF证候学特征的网络药理学研究

根据Apriori关联分析和HFpEF病-证-症-药综合网络研究的结果，选择HFpEF代表性证候的代表性研究药物，借助中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）药物的有效成分和靶点，成分筛选条件为药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）相关的口服生物利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18。利用Genecards数据库、OMIM数据库筛选HFpEF的疾病靶点基因，进行相应治法治疗HFpEF证候的网络药理学研究，通过靶基因的聚类分析和富集分析，侧面反应HFpEF证候的生物学基础。

2 研究结果 2.1 一般信息

该研究共纳入364例诊断明确的HFpEF患者，男199例（54.67%），女165例（45.33%），平均年龄63.69岁，平均住院病程13（10，17）d；既往病史中高血压274例（75.27%）、冠心病256例（70.33%）、糖尿病180例（47.7%），最为常见。共收集到72个症状，总频数为3 696次，其中频数>40次的有27个（见表 1），排名前10的依次是弦脉（269次）、滑脉（264次）、憋气（228次）、暗红舌（207次）、胸闷（164次）、倦怠乏力（162次）、气喘（155次）、咳嗽（127次）、活动劳累病重（127次）和纳差（113次）。

2.2 隐结构模型的研究结果 2.2.1 构建隐结构模型

将64个频数大于10次症状作为显变量，应用LTM-EAST算法生成最优的多层隐树模型，结果显示模型BIC得分为-6 557.46，表示模型拟合度和稳定性良好，模型结构见图 1。本模型共包含18个隐变量，以Y0，Y1，Y2……Y17表示；除Y0包含5个隐类，Y6、Y17包含3个隐类，其余隐变量皆包含2个隐类，共计41个隐类。显变量和隐变量之间连线的粗细表示显变量对模型贡献度的大小。

2.2.2 综合聚类及模型诠释

考虑到中医学证候包含多个侧面信息，参考中医指南和标准的证候诊断要点^{[13, 21]}对构建模型后得出的18个隐变量进行综合聚类。选取多个显变量，例如Y11的自汗、气短、倦怠乏力、活动劳累病重，Y12的水肿、尿少、心悸、脉滑，Y13的便溏腹泻、畏寒肢冷、尿频、夜尿多，Y14的腰酸痛、脉沉，这些症状都与心肾阳虚证有关，故将Y11、Y12、Y13和Y14进行综合聚类，得出Z4，结果见图 2。以Z4（心肾阳虚证）为例进行模型诠释，其概率分布情况见表 2。表中显示隐变量Z4将数据分为S0、S1两个隐类，当Z4=S0时，概率为89%；Z4 = S1时，概率为11%。每一个显变量又有两种状态，其中S0为症状不出现，S1为症状出现。Z4中，隐类S0这类人群出现夜尿多、便溏腹泻、沉脉、腰酸痛、畏寒肢冷、倦怠乏力的概率依次为0.04、0.02、0.05、0.04、0.01、0.42，而隐类S1这类人群出现夜尿多、便溏腹泻、沉脉、腰酸痛、畏寒肢冷、倦怠乏力的概率依次为0.95、0.73、0.72、0.68、0.36、0.63。可知Z4 = S1这类患者各症状出现的概率较高，故隐类S1为心肾阳虚的人群；S0为非心肾阳虚证人群。而自汗、气短、活动劳累加重、心悸、尿少等症状对心肾阳虚证诊断效力弱。对其余隐变量进行聚类分析，共得出8个模型拟合度较好的聚类模型（BIC评分接近或小于-1 000），即HFpEF的8个主要中医证型，结果见表 3。

2.3 Apriori算法研究结果 2.3.1 证候关联分析

该研究共发现7个病位证素，14个病性证素；其中，频数＞10次的病位证素有心（207次）、肺（154次）、肾（138次）、脾（108次）、胃（36次）、肝（16次），病性证素有血瘀（200次）、气虚（165次）、阳虚（116次）、痰（81次）、湿（55次）、阴虚（53次）、水停（53次）、热（44次）、寒（32次）。使用Apriori算法对以上15种证素进行关联分析，得到26条强关联规则，删除前后项重复结果和前后项均为病位证素后的结果，见表 4。以序号11中的“心”和“血瘀”为例展示证候推导过程，心为后项，血瘀为前项，置信度百分比为84.00%，表明HFpEF患者存在“心”证素的同时，“血瘀”证素存在的概率为84.00%；支持度百分比为54.95%，表示“心”与“血瘀”同时出现的概率占总事件的54.95%，由此推断出心血瘀阻证。同时，在绘制复杂网络图中，心与血瘀的连线较粗，也表明两者关联性较强，HFpEF证素关联规则网络见图 3。

该研究共推导出9个高频的HFpEF中医证候，分别为心肺气虚证、心血瘀阻证、气虚血瘀证、痰瘀互结证、血瘀水停证、阳虚血瘀证、气阴两虚证、心肾阳虚证和脾肾阳虚证。此外，肺热证的出现说明临床实践中存在一定比例的HFpEF合并感染患者。

2.3.2 证候和症状的关联分析

将整理的HFpEF患者证候和症状信息进行综合分析，借助Apriori关联分析算法绘制证候和症状关联规则网络图，结果见图 4。由图结果可知，HFpEF的主要症状为憋气、胸闷、咳嗽、气喘、倦怠乏力、活动劳累加重、水肿、尿少、纳差、脉弦滑细、舌暗红。将HFpEF患者的证素信息使用R（4.4.2）转换为边表格式后，借助Cytoscape网络分析功能计算各证素的中心性数据，发现度中心性≥20的证素有15个，从高到低依次为心（40）、气虚（36）、血瘀（36）、痰（34）、胃（32）、脾（32）、肺（30）、肾（28）、肝（28）、阴虚（28）、水停（26）、湿（26）、阳虚（24）、热（24）和寒（20）。主要病位证素有心、胃、脾、肺、肾和肝，主要病性证素为气虚、血瘀、痰、阴虚、水停和湿。

2.4 HFpEF的病-证-症-药网络构建

为进一步探究HFpEF患者中筛选出的证素和HFpEF的紧密度，通过SymMap（version 2.0）数据库筛选“气虚”“血瘀”“阴虚”“阳虚”和“痰饮”等中医证素的主要中医症状和治疗药物，评估其和HFpEF的关联。由于SymMap数据库中未包含湿证和水停，且其中“痰饮”一证和本研究里“痰证”“湿证”和“水停”3种证型较为相似，故以“痰饮”代之。其后筛选证候相关性最高的10种中医症状和中药导出，使用Cytoscape（version 3.10.2）软件绘制疾病-证候-症状-中药网络图，结果见图 5。其中淡绿色圆环是与HFpEF相关的高频中药和症状，淡黄色圆环内是SymMap整理的与证素相关的其他症状和中药。由图可知，每种证素关联度前10的症状和中药内各皆有5个和HF密切相关，提示气虚、血瘀、阳虚、阴虚和痰饮等证在HFpEF的发病过程中起着重要作用。

2.5 网络药理学研究

由于HF“气血水辨证”的广泛应用，该研究选择HFpEF病证症药网络图中气虚相关的“黄芪、人参、白术、甘草”，血瘀相关的“丹参、三七、桃仁、红花”，和水饮相关“茯苓、葶苈子”为益气、活血和利水法的代表性药物进行网络药理学研究。

2.5.1 药物成分和靶点筛选

借助TCMSP系统筛选药物的有效成分和靶点，利用Genecards和OMIM数据库筛选HFpEF的疾病靶点基因，导出后取交集后成分和靶基因结果见表 5。

2.5.2 药物靶点基因的聚类分析

为了明确益气、活血和利水药物对HFpEF疾病靶点在系统水平上的相互作用，将上述3种药物治疗HFpEF的交集靶点导入String 11.5数据库中，设置参数为“Homo sapiens”“medium confidence（0.4，中等置信度）”，构建药物-疾病靶点的蛋白互作（PPI）网络，存储为TSV文件格式后将获取的数据导入Cytoscape软件进行MCODE聚类分析，结果见图 6。聚类图中最外圈是非聚类基因，内部结构为聚类结果，其中颜色越深、圆形越大表明该靶点的关联度越高。通过Centiscape（版本2.2）插件对3类药物进行核心基因筛选，选择Degree、Closeness和Betweenness 3个参数评分进行筛选，得到3类药物治疗HFpEF的核心基因集，筛选结果见表 6。

2.5.3 富集分析

由于利水药的靶点基因较少，且完全为益气药所囊括，而活血药和益气药的有效成分和作用靶点则有明显的区别，故此处聚类分析只针对益气药和活血药。使用ClueGO（2.5.9）和CluePedia（1.5.9）网络富集插件对益气药和活血药核心基因进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，设置参数P < 0.05，Kappa score设置为“medium”，富集结果见图 7、图 8。由图 7可知，益气药治疗HFpEF的基因主要富集在糖尿病并发症相关的晚期糖基化终产物配体和受体（AGE-RAGE）、脂质和动脉粥样硬化（lipid and atherosclerosis）、缺氧诱导因子1（HIF-1）、细胞对低氧水平的反应性（cellular response to decreased oxygen levels）、流体剪切力与动脉粥样硬化（fluid shear stress and atherosclerosis）和长寿调节（longevity regulating pathway）等途径，这和益气药的益气、补虚、延年等功效，以及增强免疫、抗氧化衰老、降血脂、调节代谢和保护心血管功能等现代研究相一致^[26-27]。低氧和HIF-1通路密切相关，中医学所说的气虚证在一定程度上存在组织器官氧供的失衡及低氧所继发的能量代谢的重构。

活血药治疗HFpEF的机制集中在膀胱癌（bladder cancer）信号通路、卡波西肉瘤相关的疱疹病毒感染（kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection）信号通路、流体剪切力与动脉粥样硬化（fluid shear stress and atherosclerosis）信号通路、癌症中心碳代谢（central carbon metabolism in cancer）和缺氧诱导因子1信号通路（HIF-1 signalling pathway）。基础药理研究也显示活血药可以发挥抗肿瘤、调节代谢以及抑制缺氧复氧损伤等多种作用^[28-30]，GO富集结果显示的白细胞凋亡过程和自噬调节等过程和血瘀证的内涵相一致。

3 讨论

人口老龄化的进展和不良生活方式的影响导致各种心血管危险因素的发生率增加，而疾病诊疗技术的进步使患者的寿命延长，这些因素均会导致HFpEF患病率持续增长。如在日本65岁及以上的HF患者中，HFpEF占比高达68.7%，并且随着年龄的增加逐渐升高^[31]。随着中国老龄化程度的加深，HFpEF将给社会和众多家庭带来更加沉重的医疗负担。HFpEF基础研究和临床治疗的一大难点在于其多表型和异质性的病理特点，接近50%的患者罹患5种及以上的共病，除心脏舒张和收缩功能异常外，还有肺循环淤血、血管内皮功能障碍、肾损伤、肥胖和糖代谢异常等多系统改变^[32-35]。这种多表型的异质性疾病和中医学所论的同病异证的概念十分相似。确定疾病的核心病机，使用针对不同证候的方药辨证论治不同人群罹患的同一种疾病是中医学的特长，且往往可取得良好的效果，因而提供HFpEF的中医药治疗方案是当前中医药HF研究中十分有价值的方向。既往赵志强等^[36]进行的HFpEF中医证候特征分析的前瞻性临床流行病学调查显示，血瘀、气虚、阴虚、痰浊、水饮、热蕴、津亏、气滞、阳亢、阳虚10种证素的占比超过了30%，提示HFpEF的证素表现更为多样，证型组合更加复杂。但是此研究纳入的HFpEF患者仅为60例，样本量较少且数据来源单一，研究结论或有一定的偶然性；且其证素诊断标准为参考《中医临床诊疗术语证候部分（GB/T 16751.2 -1997）》和朱文锋教授主编的2002版《中医诊断学》进行制定，未介绍诊断的具体内容，诊断结论存在一定的主观性。彭菊琴^[37]回顾性筛选的170例HFpEF患者中，使用朱文锋教授构建的“加权求和浮动阈值中医证候诊断算法”发现^[20]，证素占比超过25%为气虚（97.1%）、水停（51.2%）、血瘀（41.2%）和痰浊（28.8%），说明气虚及气虚相关的痰饮内生是HFpEF的核心病机，血瘀参与其中。“加权求和浮动阈值运算”是基于名老中医经验、专家咨询问卷和临床证候实例信息构建的一种证素诊断标准，并经计算机模型优化后得出的定量诊断数据，可为临床证素诊断提供标准化操作流程。与彭菊琴的研究不同的是，周霞^[38]进行的196例HFpEF患者中医证素回顾性研究发现，血瘀（100%）、气虚（87.8%）、阴虚（45.4%）、阳虚（27.5%）、痰饮（26.5%）和热蕴（22.4%）是占比最高的6种证素，其中血瘀和气虚是最突出的两种证素，但是此研究的证素诊断标准为个人依据文献自拟，标准程度不足。

对笔者研究纳入的364例HFpEF患者，使用隐结构模型、Apriori关联分析和Cytoscape网络分析结果发现，HFpEF的常见中医证候分别为心肺气虚证、心肾阳虚证、心血瘀阻证、气虚血瘀证和痰瘀互结证，主要病位证素为心、胃、脾、肺、肾和肝，主要病性证素为气虚、血瘀、痰、阴虚、水停、湿、阳虚、热和寒。结合笔者研究和既往的HFpEF证候研究，可以发现HFpEF为本虚标实之证，气虚和血瘀统领虚实两端，病理基础是心气亏虚，心阳不振；核心病理过程是心血瘀阻，贯穿始终；水饮和痰浊是病理产物，随病势变化，渐进形成“虚-瘀-水”的病理演变模式，依据外感或体质的不同，可兼有寒化和热化之变。此外，网络药理学研究显示，中医学所论的气虚证在一定程度上与组织器官氧供的失衡及低氧所继发的能量代谢的重构有关，而血瘀证则和白细胞凋亡及自噬调节等过程密切相关。同时，作为一种发病因素多样、发病时伴有多器官改变的综合征，HFpEF的病理演变符合中医学经典的三焦传变理论。据此，笔者研究将HFpEF的病理过程分为4期，分别是前HF阶段、HF起始期、HF进展期和HF终末期。前HF阶段具有兼杂多样的危险因素，包括眩晕、胸痹、心悸、消渴、虚劳、瘿瘤、癌病、痹症、肺胀等，不同人群有不同的危险因素。HF症状期起于上焦，为本虚标实之证，可见心肺气虚、宗气不足，血行不畅、脉道不利、瘀血内停。此阶段症状局限于上焦心肺，邪浅病轻。HF进展期连及中焦，可见脾胃纳运失常、化源不足，中焦升降失司、气机不畅，渐有脏腑失荣之象。HF终末期损及下焦，肝肾亏虚、阴阳失衡，水湿泛溢、邪毒蕴盛，终成内闭外脱之危证。针对上述的病理模式，笔者研究认为对于HFpEF的治疗应重视气血，强调预防，关键在于控制病势于上焦心肺，防止牵连中焦、下焦，“燮理气血，调治心肺，截断病势”应是HFpEF的基本治疗要点。