开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

膝骨关节炎（KOA）是一种临床常见的发生于膝关节处的慢性退行性骨与关节疾病，患病人群以中老年人为主，女性多于男性，该病临床主要表现为膝关节的疼痛、肿胀和活动能力下降，晚期可出现关节畸形，严重影响患者的日常生活。据相关研究报道，全球目前已有超过3亿骨关节炎患者，其中以KOA占多数^[1]。截至2017年，中国约有6 200万KOA患者，其中8.5%的KOA患者具有明显的临床症状^[2-3]。

KOA由于其发病因素多样，其治疗一直是临床面临的一大难题，现今为止还没有完全治愈的办法。目前推荐在不同时期采用阶梯化的KOA治疗方案^[4]，对于KOA晚期患者，在非手术治疗无效的情况下通常选择单髁或全膝置换手术，但其创伤较大，且有8%~50%的患者术后发生疼痛^[5]。近年来，以胫骨高位截骨术为代表的保膝手术发展迅速，但该方法对于缓解关节外疼痛效果明显，无法解决关节内问题^[6]。针对早中期KOA的防治主要包括健康教育、运动治疗、物理治疗和药物治疗4个方面，在此阶段，通过明确诊断和及时防治，可以有效延缓关节软骨退变速度，降低患者的手术率，改善临床症状，预防病情发展^[7]。

中医药治疗KOA疗效确切，已得到临床广泛验证。中药外用在改善早中期KOA患者的临床症状方面具有独特优势，其不仅能避免一些口服药物的不良反应，还能避免肝脏的首过效应，是一种安全、有效的治疗方法^[8]。近年来，随着中药外用制剂工艺的改进及贴膏剂型的发展，开展了大量相关的随机对照临床研究，但尚缺乏对该领域临床研究证据的系统梳理和总结。本研究以证据图为研究方法，对中药外用制剂治疗KOA相关随机对照试验（RCT）研究文献进行全面分析，以图表结合的形式呈现该领域当前研究的进展与不足，进一步完善证据体系，为后续临床选题、方案设计及研究方向提供借鉴思路。

1 资料与方法 1.1 文献检索

两名作者独立检索8个数据库，包括4个英文数据库（PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane Library）和4个中文数据库[中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据知识服务平台、维普资讯中文科技期刊数据库（VIP）]。根据不同数据库采用不同的检索方式，若出现检索结果不一致情况，则由两名检索者协商达成一致。检索时间跨度限定为各数据库成立起至2024年7月31日，并检索灰色文献。中英文检索式分别以中国知网和PubMed数据库为例：中国知网检索式为：#1：膏+贴+散+敷贴+中药外用+外用中药+中药外治+膏药+贴剂+凝胶+乳膏+软膏+洗剂+贴膏+洗+酊剂+擦剂+巴布剂；#2：膝骨关节炎+膝骨性关节炎+膝关节骨性关节炎+骨关节炎+膝关节骨关节炎+膝关节退行性关节炎+膝关节退行性骨关节炎+膝痹+膝骨关节病；#3：随机对照+随机对照试验；#4：#1 AND #2 AND #3；PubMed检索式为：#1：Chinese medicine OR plaster OR patch OR gel OR cream OR ointment OR lotion OR plaster OR wash OR tincture OR rub OR babel；#2：knee osteoarthritis OR knee degenerative osteoarthritis OR osteoarthritis OR knee rheumatism；#3：randomized controlled OR randomized controlled trial OR RCT；#4：#1 AND #2 AND #3。

1.2 纳入标准 1.2.1 研究类型

中药外用制剂治疗膝骨关节炎的RCT。

1.2.2 研究对象

研究纳入西医诊断为膝骨关节炎，中医诊断为膝痹、痹病或痹证的患者。种族、地域、性别、年龄、病程、病情程度、中医证型不作限制。

1.2.3 干预措施

对照组患者干预措施为西医常规治疗（包括理疗、口服或外用非甾体抗炎镇痛药物、关节腔注射药物、功能锻炼、口服硫酸/盐酸氨基葡萄糖药物等）、除外用中药制剂外的其他中医药治疗方法（包括口服中药汤剂、针灸、推拿等）、安慰剂或空白对照等。试验组患者干预措施为单用中药外用制剂或在对照组治疗基础上联合中药外用制剂。用药剂量、剂型、频次和疗程等不加以限制。

1.3 排除标准

中英文重复发表的文献；无法获取原文；非随机对照试验或随机方法有明显错误；研究主题不符；对照组治疗方法包括中药外用制剂；中药外用制剂未具体描述药名的文献。

1.4 文献筛选和数据提取

两名作者独立进行文献筛选，首先剔除重复文献，再通过阅读标题、摘要以及全文等方式，根据纳排标准筛选合格文献。当两名研究者之间出现意见不统一时，与通讯作者协商讨论。如有必要，联系原始文献作者获取更详细的信息。从纳入的RCTs中提取重要信息并导入Microsoft Excel 2010软件。所提取的数据主要包含发表年份、第一作者、作者单位、期刊名称、期刊类型、样本量、中医证候类型、干预方法、研究药物、疗程、随访时间和结局指标等。

1.5 文献质量评价

两位作者使用Cochrane RoB 2.0版本的启用宏Excel文件分别对纳入的RCTs进行偏倚风险评估^[9]。评估项目包括5个方面：选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚、测量偏倚、报告偏倚。每个问题领域分为低风险、有一定风险及高风险3种等级，最终得出该原始研究的偏倚风险等级。当出现评估结论未达成一致时，则由通讯作者判定。

1.6 统计学分析

通过文字和图表结合的方式进行数据呈现。文献筛选过程及结果使用流程图进行描述，发表文献的年度趋势采用折线图呈现，证据分布采用气泡图展示，三线表展示干预方式及频次、样本量、证型分布、疗程、随访时长等。

2 结果 2.1 文献筛选流程及结果

经过系统检索中英文数据库，共获得相关文献7 073篇，其中CNKI（259篇），万方数据知识服务平台（4 119篇），VIP（112篇），CBM（522篇），PubMed（129篇），Embase（1 064篇），The Cochrane Library（168篇），Web of Science（700篇），通过Endnote X9软件结合人工手动查重后剩余5 870篇，阅读标题、摘要及全文后剔除不符合纳排标准的文献，最终纳入230篇文献。筛选过程见图 1。

2.2 发文趋势

中药外用制剂治疗KOA的临床RCTs文献自2004年开始发表，发文量总体呈逐步上升趋势，提示该研究主题是研究者较为关注的一个领域。2004—2013年的发文量较少，共计64篇。2014—2024年发表的文献量较多，共计166篇。2020年发文量达到峰值，2024年发表文献量较少，可能与仅纳入该年7个月的文献量相关。见图 2。

2.3 临床研究规模

对纳入RCTs的样本量进行统计，研究样本量最小的为30例，最大为576例。样本量在50~100例的研究居多，其次为101~200例。整体样本规模较小，见表 1。对纳入RCTs的第一作者单位进行统计，共涉及187家单位，其中发文量在2篇及以上的有28家，见图 3。对发文量在2篇及以上的期刊及期刊级别进行统计，共涉及56本期刊，168篇文献，包括3本北大中文核心期刊（7篇）、17本中国科技核心期刊（49篇）、16本国家级期刊（56篇）、20本省级期刊（56篇）。见表 2。

2.4 疗程及随访时长

对230篇纳入的RCTs进行疗程和随访时间统计，结果显示最短干预时间为5 d，最长为105 d。多数研究干预时间在4周内。仅有31项研究进行了用药结束后的随访，随访时间为7~365 d，多数研究末次随访在疗程结束后3个月，说明其临床证据以短期疗效为主。见表 3。

2.5 中医辨证分型

共有71篇RCTs研究报道纳入患者的中医证型特征。其中风寒湿痹型最多（18篇），其次为寒湿痹阻型（10篇）、肝肾亏虚（10篇）、气滞血瘀型（9篇）等。见图 4。

2.6 干预措施 2.6.1 中药外用制剂应用情况

纳入230篇临床RCTs共包括157种中药外用制剂。其中，奇正消痛贴膏文献量报道最多（9篇），其次是海桐皮汤（8篇）、消瘀接骨散（6篇）、青鹏软膏（5篇），绝大多数中药外用制剂为经验方或院内制剂，少数为上市中药贴膏，绝大多数中药外用制剂治疗KOA的临床RCTs发文量差异不大。从药物使用情况分析，在157种中药外用制剂中，有86种中药外用制剂没有联合其他干预方式，有71种中药外用制剂联用其他干预方式。从外用中药剂型分析，157种中药外用制剂中有70种橡胶贴膏剂，然后依次为洗剂（34种）、散剂（30种）、酊剂（5种）、软膏剂（4种）、凝胶贴膏（4种）、黑膏药（3种）、擦剂（2种）、搽剂（2种）、凝胶剂（1种）、乳液（1种）、熨贴剂（1种）。从药物功效分析，51种中药外用制剂主要起到祛风寒湿的作用，然后依次为行气活血（48种）、温经通络（22种）、滋补肝肾（12种）、清热解毒（10种）、温阳散寒（10种）、补肾活血（2种）、化痰散结（2种）。见表 4。

2.6.2 对照组干预措施分布情况

纳入230篇RCTs中对照组干预措施差异较大，可大致分为以下10类：1）口服氨基葡萄糖类药物（20篇，占比8.70%）；2）口服非甾体抗炎药物（NSAIDs，48篇，占比20.87%）；3）多种治疗措施联合（12篇，占比5.22%），包括两种口服药物、口服药物联合关节腔注射等；4）关节腔注射药物（40篇，占比17.39%）；5）外用非甾体消炎止痛药物（56篇，占比24.35%）；6）中医针刺（6篇，占比2.61%）；7）中医推拿（10篇，占比4.35%）；8）理疗（11篇，占比4.78%）；9）安慰剂（10篇，占比4.35%）；10）其他治疗（17篇，占比7.39%），包括运动疗法、关节镜手术、艾灸等。进一步对发文量在2篇及以上的中药外用制剂涉及的对照措施进行分析。根据文献量由多到少依次为：外用扶他林软膏（23篇），关节腔注射玻璃酸钠（17篇），口服塞来昔布胶囊（12篇），多种治疗措施联合（7篇），口服硫酸氨基葡萄糖胶囊（7篇），口服扶他林（7篇），其他治疗措施（6篇），针刺（5篇），推拿（5篇），口服盐酸氨基葡萄糖胶囊（4篇），口服美洛昔康片（4篇），理疗（4篇），安慰剂（4篇），口服洛索洛芬钠片（2篇），口服依托考昔片（2篇），外用氟比洛芬凝胶贴膏（2篇），中药独活寄生汤（2篇），外用洛索洛芬钠凝胶膏（1篇），外用复方水杨酸乙二醇贴膏（1篇），外用吲哚美辛巴布膏（1篇），中药二仙汤（1篇）。见图 5。

2.6.3 结局指标分布情况

对发文量在2篇及以上的中药外用制剂涉及到的结局指标进行分析。参考中医药核心指标集制作规范，根据指标的功能属性将结局指标分为6个阈值：临床疗效、中医证候疗效、临床症状体征、实验室检查、生活质量、安全性指标。临床有效率包括症状消失或缓解率、优良率；中医证候疗效包括中医证候积分；疼痛功能评分指标包括视觉模拟评分法（VAS）、疼痛数字评分法（NRS）、西部大西洋和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）、美国特种外科医院膝关节评分（HSS）、美国膝关节学会评分（KSS）、日本骨科协会评分（JOA）、Oswestry功能障碍指数（ODI）、国际膝关节文献委员会膝关节评估表（IKDC）、膝关节骨性关节炎严重性指数（ISOA）、膝关节骨性关节炎严重程度Lequene评分、膝关节Lysholm评分；生活质量评分包括健康状况调查问卷SF-36；功能客观指标包括关节活动度；实验室指标包括血清炎性因子水平、凝血指标等；安全性指标包括血常规、肝肾功能、尿常规、便常规、不良反应等；其他指标包括治疗时间、治疗费用等。见图 6和图 7。

2.7 文献质量评价结果

采用Cochrane发布的RoB 2.0评估工具，对符合纳入标准的230项RCTs进行方法学质量评价。1）60项研究使用了随机数字表法、简单随机等方法，并描述了分配隐藏方法，选择偏倚被评估为“低风险”；123项研究未描述具体的随机分组方法及分组隐藏方法，选择偏倚被评估为“有一定风险”；47项研究有很大可能未实行分配隐藏，选择偏倚被评估为“高风险”。2）124项研究进行了研究者及受试者双盲，或未使用盲法但实施过程未对结果产生明显影响，实施偏倚被评估为“低风险”；42项研究未进行盲法操作且无法判断实施过程是否会对结果产生影响，实施偏倚被评估为“有一定风险”；64项研究或未使用盲法且判定实施过程会对结果产生明显影响，实施偏倚被评估为“高风险”。3）228项研究结局数据报告完整，或存在脱落情况但对结果没有造成明显偏倚，失访偏倚被评估为“低风险”；2项研究存在失访情况且未描述具体原因，可能对结果产生影响，失访偏倚被评估为“高风险”。4）139项研究对结局测量者进行了盲法，或未进行盲法但对结果不会产生明显影响，测量偏倚被评估为“低风险”；16项研究未对结局测量者进行盲法且有可能对结果产生影响，测量偏倚被评估为“有一定风险”；75项研究未对结局测量者进行盲法且有很大可能对结果产生影响，测量偏倚被评估为“高风险”。5）202项研究结局数据报告完整且呈现了预期的结局指标，报告偏倚被评估为“低风险”；27项研究报告的一个或多个结局指标未预先设定，难以判断是否存在选择性报告结果的风险，报告偏倚被评估为“有一定风险”；1项研究未报道全部结局指标，报告偏倚被评估为“高风险”。纳入研究的偏倚风险评估图见OSID开放科学二维码。

3 讨论

中药外用制剂是将中药通过制备工艺加工成特定的剂型，包括膏剂、洗剂、散剂、凝胶剂、酊剂、凝胶剂、巴布剂等，通过皮肤及黏膜吸收药效而发挥作用，是中医药防治疾病的重要手段^[10]。本研究运用证据图的研究方法，系统检索并筛选符合条件的文献，最终纳入230项中药外用制剂治疗KOA的RCTs，对纳入研究的发表年份、作者、研究规模、疗程及随访时间、中医辨证分型、中药外用制剂使用情况、对照组干预措施、结局指标及文献质量评价等进行较为全面的分析，结果发现当前中药外用制剂治疗KOA多为小规模、短周期、低质量的临床研究，以自拟经验方或院内制剂的中药外用制剂为主，针对上市的中药外用制剂的临床研究数量较少，对中医证型的诊断重视度较低，对实验室指标、膝关节积液深度、滑膜厚度、步态分析、肌肉压痛等客观量化指标关注较少。

3.1 临床研究的基本特征

临床研究的数量和质量能够反映该研究主题的关注度和可信度。通过系统分析纳入文献，发现中药外用制剂治疗KOA的研究数量总体呈上升趋势，但近3年发文量有所下降，推测原因可能是：1）近年来中药外用制剂在改进制备工艺、提升药效透皮作用、降低致敏与刺激性及创新给药方式等方面存在诸多瓶颈，导致相关临床研究有所减少^[11-12]；2）根据目前临床研究结果及指南推荐，NSAIDs仍然是治疗KOA疼痛的一线治疗药物，除少数上市中成药如奇正消痛贴膏、复方南星止痛膏外，其治疗效果要显著优于中药外用制剂^[13-15]，因此，近年来多数临床研究选择与已上市的中药外用制剂进行疗效对比，这显然不符合笔者的纳入标准而被排除在外。此外，笔者研究参照RoB 2.0条目对纳入RCTs的文献质量进行分析，结果显示133篇文献属于高偏倚风险，反映多数文献存在研究不规范、文献质量较低的问题，这会导致结果可信度降低^[16-17]。因此，今后的临床研究应严格规范设计，合理地估算样本量，使结果更加真实可信，提供高质量的临床研究。

在临床研究规模方面，多数研究的样本量集中在50~100例，占总文献量的67%。多数研究发表在非核心期刊中，发表论文质量偏低。研究单位涉及较多，发文数量较为平均，反应缺乏对外用中药制剂研究突出的单位或团队。本研究纳入文献的用药时长以2~4周为主，这是由于外用中药常见的不良反应以皮肤反应为主，用药时间过长、频率过高、面积过大均易发生用药风险^[18]，故临床中建议严格按照药品说明进行短疗程的干预。然而，涉及随访的临床研究仅占13%，且随访时长多在3个月以内，表明尚需更大规模、长周期的临床研究来验证中药外用制剂治疗KOA的疗效。

辨证论治是运用中医理论诊治疾病的基本原则。本研究有71篇文献对研究对象的中医证型进行了报道，包括12个中医证型，其中风寒湿痹、寒湿痹阻、肝肾亏虚、气滞血瘀等证型文献量排名靠前，说明KOA的发病以肝肾亏虚为本，风寒湿瘀等病理因素为标；其中有50篇文献明确了中医证型诊断标准，涉及中药新药临床研究指导原则、膝骨关节炎中西医结合指南、中医病证诊断标准等11个证型诊断标准，其余文献未提及证候诊断参考来源。这表明既往研究对中药外用制剂的组方配伍及主治证型关注度不足，未对研究对象的中医证型进行严格的纳排，证型诊断标准缺乏统一规范。今后研究在应用中药外用制剂治疗时，应明确其主治病症，以辨证论治为根本原则，统一证型诊断标准，确保为患者提供个体化的中医诊疗方案。

在试验组干预措施方面，共涉及157种中药外用制剂，以奇正消痛贴膏、海桐皮汤熏洗、消瘀接骨散、青鹏软膏等研究较多。目前关于KOA的中药外用制剂以自拟方或院内制剂为主，上市外用中药制剂的种类相对较少。根据《中华人民共和国中医药法》《中药外用制剂相关问题的处理原则》等法律规范，当前对于新药研发的技术要求进一步提高，符合中药特点的技术评价体系也在进一步完善，对制剂工艺、用药剂量及用药安全性等具有严格规范，这对于经典名方、名老中医经验方及不同学术流派验方等的研发上市甚至外用中药制剂的二次研发均会产生一定影响^[19]。本研究显示当前中药外用制剂的临床使用仍以橡胶贴膏剂、熏洗剂和散剂为主，与传统贴膏制剂相比，以凝胶贴膏剂为代表的中药现代外用制剂具有载药量大，皮肤生物相容性高，致敏性和刺激性低，透皮及缓释性能良好等优势，具有潜在的临床应用价值。此外，近年来水凝胶、纳米粒、脂质体、微球等载体的出现创新了给药途径和方式，但多数停留在基础研究阶段，尚有待进一步证实临床疗效。

在对照组干预措施方面，绝大多数研究选择外用或口服NSAIDs药物进行对比。根据2021年意大利多学科组对KOA非手术治疗的共识意见，外用制剂应首先考虑使用非甾体抗炎药，由于其他制剂尚无高质量的临床证据，并不建议KOA患者使用。口服NSAIDs药物应在对疼痛控制和功能改善的前提下尽可能的使用最低剂量，长期使用可能会出现胃肠道出血、心肌梗死、肝肾损害等风险^[20-21]，因此对于长期使用该药的收益或危害尚需进一步研究。

3.2 临床研究的结局指标特征

RCT能够为干预措施的有效性和安全性提供高质量的临床证据，而合理的选择结局指标是RCT设计及评估干预措施治疗效果的关键环节^[22]。通过结局指标分析，发现可分为7个指标域，包括疗效指标、症状/体征主观和客观指标、生活质量评估指标、安全性指标、实验室指标及其他指标，指标涉及面较为广泛，但也存在如下问题：1）主次结局指标区分不清晰。本研究仅少数纳入文献明确定义了主要和次要结局指标，且针对既往相似研究主要结局指标估算样本量的描述较少。明确区分主次指标，有助于降低假阳性风险，准确、全面的表达研究目的和结果，这也是后续研究估算样本量的重要参考^[23]。2）结局指标设计不规范。在临床研究中，选择合理规范和合适数量的结局指标是获得可靠结果的重要前提，由于目前在COMET数据库中仍然缺乏针对KOA核心指标集的相关报道，因此在本研究中，笔者发现纳入分析的多数文献存在相同指标域下重复选择相似指标、中医证候疗效评价指标重视度低且参考标准缺乏统一性、临床疗效诊断标准不一致等问题。此外，少数研究选择结局指标过于单一，如仅将有效率作为结局指标；有些研究选择尚未公认或不适合KOA疾病的指标，如5次坐立测试（多用于慢性阻塞性肺疾病患者的疗效评估^[24]）等，这都显示目前结局指标的选择和组合应用不规范、不准确的问题。3）安全性指标关注度不足。本研究纳入的230篇RCTs中，仅有46篇报道了不良反应情况。2024年发表的《外用中成药临床应用药物警戒指南》中指出外用药物的安全性监测至关重要，提示对于含有矿物重金属、有害元素、刺激性、毒性中药材的外用中药，应谨慎用药，用药期间应密切关注皮肤过敏和刺激不良反应，防止肝损害、肾小管损伤、心慌胸闷、呼吸困难等严重不良反应^[25]。此外，多数研究中报道的不良反应情况过于简单，没有详细描述不良事件发生及消失的时间、程度、是否与治疗存在关联、有无采取相应的处理措施等^[26]。因此，今后的RCT中应严格遵循临床研究不良反应的报告标准进行详细报道。

4 不足与展望

本研究运用证据图方法对中药外用制剂治疗KOA的临床RCT文献特征进行综合分析，对其治疗KOA的临床证据做了较为全面的梳理和展示。但仍具有一些局限性：1）本研究未纳入队列研究、病例对照研究、系统评价、指南/共识等进行分析和质量评估，可能存在证据遗漏，今后应纳入更完整、多证据级别的研究进行全面分析。2）目前，中药外用治疗KOA的临床研究较多，笔者将没有具体描述制剂或药物名称的RCT文献予以排除，在纳入文献中，共涉及157种中药外用制剂，由于数量较多，在呈现对照组干预方式及结局指标证据分布时未全部展示，可能存在证据评估不精确、不充分的局限。今后可进一步纳入回顾性临床研究、非RCT、系统评价、指南等相关研究，以完善证据图的制作和报告，更全面充分地评估中药外用制剂治疗KOA的证据质量，从而更好地挖掘不同外用中药治疗KOA的优势和潜力。