2025, Vol. 42文章信息
- 张惠贞, 李伟, 邱雨迪, 等.
- ZHANG Huizhen, LI Wei, QIU Yudi, et al.
- 基于PI3K/AKT信号通路探讨晚蚕沙外熨法对糖尿病胃轻瘫大鼠的影响
- Exploring the effect of external ironing of silkworm sand on diabetic gastroparesis rats based on PI3K/AKT signaling pathway
- 天津中医药, 2025, 42(7): 917-922
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(7): 917-922
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.07.15
-
文章历史
- 收稿日期: 2025-02-24
2. 北京中医药大学房山医院, 北京 102400
糖尿病胃轻瘫（DGP）是糖尿病胃肠自主神经病变常见并发症之一，患者常在没有机械梗阻的情况下发生胃排空延迟，临床症状多为早饱、恶心、嗳气等[1]。血糖水平的稳定对胃排空的影响十分密切，研究表明[2]约有50%的糖尿病患者因血糖波动较大而出现胃排空延迟，随着血糖水平的升高，胃轻瘫症状逐渐加重，而胃排空的改变也会影响降糖药物的吸收，导致血糖变异指数增加，增加糖尿病并发症发生风险[3-4]。
胃平滑肌细胞凋亡是胃平滑肌收缩张力下降的关键因素，也是DGP发生发展的重要病理基础，高血糖会加速胃平滑肌细胞凋亡，降低平滑肌收缩张力，引起胃排空延迟[5-6]。磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）为典型的多节点调控系统，调控细胞的增殖和凋亡以及糖脂代谢[7]，对DGP的发生发展起着重要作用。研究表明[8]通过调节PI3K/AKT信号通路相关蛋白表达可抑制DGP大鼠胃平滑肌细胞的凋亡。
团队前期研究发现[9]，晚蚕沙提取物可明显减少DGP大鼠Cajal间质细胞凋亡，降低随机血糖水平，改善胃动力。同时前期临床研究发现[10-11]，晚蚕沙外熨法对DGP患者在中医症状评分、胃轻瘫主要症状指数评分、胃排空率以及血糖水平等方面均有明显的改善，蚕沙通过“和胃”的作用调节胃肠道运动，改善DGP的病理状态。目前对DGP的治疗手段有限，主要服用胃动力药或止吐药缓解患者胃部不适的症状[12]。因此，本研究拟通过链脲佐菌素（STZ）联合高糖高脂饲料构建DGP大鼠模型，观察晚蚕沙外熨法对DGP大鼠的作用机制。
1 材料与方法 1.1 实验动物及饲料购买SPF级雄性SD大鼠40只，8~10周龄，体质量200~220 g，购自斯贝福（北京）生物技术有限公司，生产许可证：SCXK（京）2019-0010，合格证：No.110324231100402863。大鼠饲养于北京中医药大学实验中心，受控环境[（22±2）℃，湿度40%~70%]，12 h光/暗循环。高糖高脂饲料由斯贝福（北京）生物技术公司[生产许可证号SCXK（京）2019-0010]加工制作。本研究经北京中医药大学动物伦理委员会批准（BUCM-2023020301-1085）。
1.2 实验药品晚蚕沙（生产公司：北京本草方源药业集团有限公司，生产许可证号：京20150136，批号：1096483）。
1.3 主要试剂与仪器STZ（美国Sigma公司，货号：S0130）；0.1 mol/L，pH4.5柠檬酸钠缓冲液（北京索莱宝科技有限公司，货号：C1013）；PI3K、AKT抗体（美国Proteintech公司，货号：60225-1-1 g、60203-2-1g）；血糖仪、血糖试纸（瑞士罗氏公司，货号：06454038）；原位末端标记法（TUNEL）细胞凋亡检测试剂盒（上海碧云天生物技术股份有限公司，货号：C1086）；Epoch型多功能酶标仪（美国BioTek公司）；电泳仪（北京百晶生物技术有限公司，BG-subMIDI）。
1.4 实验分组及干预方法所有大鼠适应性喂养1周，随机分为空白组8只和造模组32只，将造模成功的大鼠，随机分为模型组、外熨组和莫沙必利组，每组8只。晚蚕沙外熨组使用笔者团队发明专利外熨包[13]（黄酒与蚕沙按1∶2比例进行炒制，之后按5∶1加入粗盐后装入外熨包，用微波炉加热50~60 ℃）。先将大鼠腹部鼠毛刮干净，固定老鼠使其暴露腹部，将外熨包置于腹部熨烫，围绕神阙顺时针烫熨、摩腹，20 min/次，每日1次，共2周。空白组及模型组给予生理盐水10 mL/kg灌胃，并予相同方法固定束缚。
1.5 造模方法所有大鼠禁食18 h，空白组给予腹腔注射0.1 mol/L柠檬酸钠缓冲液（pH4.5）并给予基础饲料喂养；造模组大鼠腹腔注射50 mg/kg的2% STZ溶液，72 h后随机血糖≥16.7 mmol/L大鼠糖尿病模型诱导成功[14]，随后给予单日上午、双日下午喂养高糖高脂饲料。6周后，随机取空白组和造模组大鼠各3只，两组大鼠随机血糖、胃排空率具有明显差异表示造模成功[15]。
1.6 观察指标及方法 1.6.1 酚红灌胃法检测大鼠胃排空率所有大鼠禁食18 h，禁水2 h，予2 mL的0.5% 酚红溶液灌胃，30 min后处死。收集20 mL胃内容物，加0.5 mol/L氢氧化钠溶液20 mL搅拌混匀，静置1 h。取5 mL上清液，20%三氯乙酸0.5 mL去蛋白，以3 500 r/min离心15 min（离心半径10 cm），取上清液，用酶标仪在562 nm波长下检测吸光度值（OD）。胃排空率＝[1-实测酚红吸光度（OD）/标准酚红吸光度（OD）]×100%[16]。
1.6.2 血糖仪检测大鼠随机血糖水平采集大鼠尾静脉血，使用血糖仪测量并记录随机血糖值。
1.6.3 苏木精-伊红（HE）染色观察大鼠胃窦组织病理变化取大鼠胃窦组织，浸蜡包埋，切片，放入45 ℃恒温箱烘干。切片入Harris苏木素染6 min，水洗，1%的盐酸乙醇分化，冲洗，返蓝，染色。梯度脱水透明，晾干，封片。显微镜下镜检，采集图像分析。
1.6.4 Western blot法检测大鼠胃窦部PI3K/AKT蛋白表达取大鼠胃窦部组织，加1 mL磷酸盐缓冲溶液（PBS），混匀，取上清。测定蛋白浓度，上样Buffer定量为5 mg/mL，-20 ℃保存。梯度稀释牛血清白蛋白（BSA）标准品到微孔板中，加入BCA工作液，混匀，37 ℃保温30~60 min，计算平均吸光值。制备SDS-PAGE凝胶，转膜，加抗体孵育，显色成像。
1.6.5 TUNEL检测大鼠胃窦组织细胞凋亡胃窦组织切片，脱蜡，梯度脱水，冲洗，滴加蛋白酶K修复，37 ℃孵育25 min，PBS洗涤3次，滴加TUNEL反应液和复合液，室温孵育1 h，DAPI染色，避光，封片，显微镜下观察，采集图像。
2 统计学方法采用SPSS20.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，检验数据符合正态分布且方差齐，则组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD法，否则采用秩和检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
3 结果 3.1 晚蚕沙外熨法对DGP大鼠胃排空率的影响与空白组比较，模型组胃排空率明显降低（P＜0.01）；与模型组比较，晚蚕沙外熨组和莫沙必利组胃排空率明显提高（P＜0.01）；晚蚕沙外熨组与莫沙必利组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | 胃排空率 | |||||||||||||||||||||||||||
| 空白组 | 6 | 80.46±13.20 | |||||||||||||||||||||||||||
| 模型组 | 6 | 27.83±12.61** | |||||||||||||||||||||||||||
| 外熨组 | 6 | 52.94±16.36## | |||||||||||||||||||||||||||
| 莫沙必利组 | 6 | 62.45±14.46## | |||||||||||||||||||||||||||
| 注：与空白组比较，**P＜0.01；与模型组比较，##P＜0.01。 | |||||||||||||||||||||||||||||
与空白组比较，模型组随机血糖水平明显升高（P＜0.01）；与模型组比较，治疗后晚蚕沙外熨组随机血糖水平明显下降（P＜0.05），莫沙必利组随机血糖下降不明显，差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
| mmol/L | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | 随机血糖 | |||||||||||||||||||||||||||
| 空白组 | 6 | 6.03±0.80 | |||||||||||||||||||||||||||
| 模型组 | 6 | 33.30±0.00** | |||||||||||||||||||||||||||
| 外熨组 | 6 | 27.37±4.39# | |||||||||||||||||||||||||||
| 莫沙必利组 | 6 | 32.92±0.94 | |||||||||||||||||||||||||||
| 注：与空白组比较，**P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
空白组胃窦部腺体结构排列有序，组织结构紧密，边界清，细胞核染色均匀；与空白组相比，模型组胃窦部腺体结构紊乱，细胞出现间隙。与模型组比，晚蚕沙外熨组及莫沙必利组胃窦部腺体逐渐紧密，组织结构逐渐恢复。见图 1。
|
| 图 1 各组大鼠胃窦组织病理学变化（HE，×200） Fig. 1 Histopathological changes in the gastric antrum of rats in various groups(HE, ×200) |
与空白组比较，模型组p-PI3K/PI3K及p-AKT/AKT蛋白表达明显升高（P＜0.01）；与模型组比较，晚蚕沙外熨组和莫沙必利组p-PI3K/PI3K及p-AKT/AKT蛋白表达明显降低（P＜0.01）。见图 2，表 3。
|
| 图 2 各组大鼠胃窦部PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT蛋白表达 Fig. 2 Protein expression of PI3K, p-PI3K, AKT and p-AKT in the sinus of rats in each group |
| 组别 | 动物数 | p-PI3K/PI3K | p-AKT/AKT |
| 空白组 | 3 | 0.57±0.03 | 0.24±0.05 |
| 模型组 | 3 | 1.42±0.13** | 0.55±0.04** |
| 外熨组 | 3 | 0.88±0.05## | 0.41±0.03## |
| 莫沙必利组 | 3 | 0.91±0.06## | 0.41±0.06## |
| 注：与空白组比较，**P＜0.01；与模型组比较，##P＜0.01。 | |||
与空白组比较，模型组胃窦部细胞凋亡大幅增加（P＜0.01）；与模型组比较，晚蚕沙外熨组及莫沙必利组胃窦部细胞凋亡明显减少（P＜0.01）。见图 3、表 4。
|
| 图 3 各组大鼠胃窦部细胞凋亡比较（TUNEL，×400） Fig. 3 Comparison of apoptosis in the gastric antrum of rats in each group(TUNEL, ×400) |
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | 凋亡指数 | |||||||||||||||||||||||||||
| 空白组 | 3 | 1.85± 1.20 | |||||||||||||||||||||||||||
| 模型组 | 3 | 39.64±20.48** | |||||||||||||||||||||||||||
| 外熨组 | 3 | 4.78± 3.63## | |||||||||||||||||||||||||||
| 莫沙必利组 | 3 | 6.04± 4.16## | |||||||||||||||||||||||||||
| 注：与空白组比较，**P＜0.01；与模型组比较，##P＜0.01。 | |||||||||||||||||||||||||||||
中医认为DGP主要病机为脾胃失和、痰浊中阻，如仝小林院士[17]认为DGP是由于消渴日久，脾胃虚弱，不能化生精微，痰浊郁滞于内。赵进喜以及岳仁宋团队认为DGP是脾胃虚弱，无力布散水谷精微、运化水湿，导致凝为痰脂，玄府阻滞，故应标本兼顾，健脾和胃、化痰消浊[18-19]。蚕沙，又名蚕矢，家蚕Bombyx mori Linnaeus幼虫的干燥粪便，具有化湿和胃、升清降浊的功效。《中华本草》[20]记载“祛风除湿，和胃化浊，活血通经”。临床上蚕沙常与木瓜、薏苡仁合用，治疗湿阻中焦、脾胃不和、吐泻转筋；并与黄连半夏同用，如《霍乱论》的蚕矢汤，以增强和胃化湿、止呕、舒筋之效[21]。现代研究表明，蚕沙中含有多种资源性化学成分，如生物碱、叶绿素、果胶、核苷类、氨基酸类、黄酮类化合物等，具有较高的营养和药用价值[22]。胃黏膜的屏障功能对维护胃动力的正常运动有着重要的影响，研究表明[23-24]，蚕沙中叶绿素及其衍生物和果胶复合物可保护胃黏膜屏障功能，促进胃动力。蚕桑中氮杂糖类生物碱如1-脱氧野尻霉素（DNJ），是非常有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，参与糖类水解代谢，具有降糖、抗炎、抗肿瘤等活性[25-26]。现代研究表明[27-28]蚕沙辛散，具有“和胃”“化湿”的作用，可改善湿阻中焦的状态，促进大鼠胃肠功能蠕动。
药熨法起源于《黄帝内经》“形苦志乐，病生于筋，治之以熨引”，晚蚕沙外熨法利用药力循经络皮部-络脉-经脉-脏腑而直至病所，从而达到和胃降浊，温通经络，调和脏腑的功效。笔者课题组的晚蚕沙外熨法[13]是应用黄酒炒制晚蚕沙，并加入粗盐混合均匀得到晚蚕沙混合物。黄酒具有活血通络、祛散风寒的功效，同时，蚕沙味辛、甘，性温，含有丰富的倍半萜类化合物，中药挥发油透皮吸收促进剂多为辛味、热性的中药，而倍半萜类化合物含量越大，药性越趋于热性[29-30]。东莨菪内酯是香豆素的化合物也是蚕沙中特有的成分之一，现代研究表明[31]，东莨菪内酯对皮肤具有渗透作用。故蚕沙外用透皮效果较好，同时此熨包借助黄酒的水谷之气、辛烈发散之气以及粗盐粒的导热性，可促进蚕沙药性发散，调节胃肠运动。本研究制备DGP大鼠模型，经晚蚕沙外熨法干预治疗后，晚蚕沙外熨组大鼠的胃排空率明显提高，随机血糖下降，胃窦部腺体结构损伤减轻。
PI3K[32]在生理条件下，可以被多种信号激活，使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），促进PDK1和AKT蛋白结合，激活AKT[33]，并抑制BCL-2家族促凋亡因子，从而抑制细胞凋亡[34]。研究表明[35]，通过调节PI3K/AKT信号转导，增强葡萄糖转运体-4（GLUT4）的转运能力，降低胰岛素抵抗。另外蚕沙中黄酮类化合物如紫云英苷、异槲皮苷和缬氨酸等对PI3K/AKT信号通路具有调节作用，可降低细胞凋亡率[36-38]。同时，PI3K通过激活AKT活化抑制GSK-3合成糖原，可达到降血糖的作用[39]。胃平滑肌自主收缩运动能力下降可导致胃动力的不足，引起胃排空延迟，胃平滑肌细胞维持正常形态和生理功能是保证胃平滑肌收缩运动的重要因素，研究表明[6]，在持续高血糖状态下胃平滑肌细胞的密度逐渐减少以及细胞间质逐渐纤维化，DGP大鼠的胃平滑肌细胞呈现半透明、空泡性状改变，胃平滑肌细胞的凋亡率显著增高，同时离体胃平滑肌收缩性及振幅明显低于正常大鼠。研究显示[7]通过调控PI3K/AKT信号通路可抑制DGP大鼠胃平滑肌细胞的凋亡以及改善血糖水平。本研究结果显示，模型组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达明显升高，胃窦部细胞凋亡大幅增加，经过晚蚕沙外熨后大鼠p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达明显降低，胃窦部细胞凋亡明显减少。
综上所述，晚蚕沙外熨法可促进DGP大鼠胃动力、降低随机血糖水平以及胃窦部组织损伤，其机制可能与晚蚕沙外熨对PI3K/AKT信号通路的调控有关。本研究为晚蚕沙外熨法用于DGP的治疗提供了实验依据，但其作用机制还有待于进一步研究。
| [1] |
BHARUCHA A E, KUDVA Y C, PRICHARD D O. Diabetic gastroparesis[J]. Endocrine Reviews, 2019, 40(5): 1318-1352. |
| [2] |
MOSHIREE B, POTTER M, TALLEY N J. Epidemiology and pathophysiology of gastroparesis[J]. Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America, 2019, 29(1): 1-14. |
| [3] |
MARATHE C S, JONES K L, WU T Z, et al. Gastrointestinal autonomic neuropathy in diabetes[J]. Autonomic Neuroscience, 2020, 229: 102718. |
| [4] |
PETRI M, SINGH I, BAKER C, et al. Diabetic gastroparesis: An overview of pathogenesis, clinical presentation and novel therapies, with a focus on ghrelin receptor agonists[J]. Journal of Diabetes and Its Complications, 2021, 35(2): 107733. |
| [5] |
IDRIZAJ E, TRAINI C, VANNUCCHI M G, et al. Nitric oxide: From gastric motility to gastric dysmotility[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18): 9990. |
| [6] |
PARK K S, CHO K B, HWANG I S, et al. Characterization of smooth muscle, enteric nerve, interstitial cells of Cajal, and fibroblast-like cells in the gastric musculature of patients with diabetes mellitus[J]. World Journal of Gastroenterology, 2016, 22(46): 10131-10139. |
| [7] |
LIAO Z Z, ZHANG J Y, LIU B, et al. Polysaccharide from okra[Abelmoschus esculentus(L.) moench] improves antioxidant capacity via PI3K/AKT pathways and Nrf2 translocation in a type 2 diabetes model[J]. Molecules, 2019, 10: 1906. |
| [8] |
AN X X, LONG C L, DENG X M, et al. Higenamine inhibits apoptosis and maintains survival of gastric smooth muscle cells in diabetic gastroparesis rat model via activating the β2-AR/PI3K/AKT pathway[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2017, 95: 1710-1717. |
| [9] |
张惠贞, 张红, 李伟, 等. 基于PI3K/Akt/mTOR信号通路探讨蚕沙提取物对糖尿病胃轻瘫大鼠Cajal间质细胞的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2024, 30(8): 66-73. |
| [10] |
文银萍, 李伟, 张红, 等. 红外热成像对蚕沙外熨辅助治疗糖尿病胃轻瘫的疗效评价研究[J]. 现代中医临床, 2021, 28(2): 30-34. DOI:10.3969/j.issn.2095-6606.2021.02.007 |
| [11] |
张红, 李伟, 文银萍, 等. 蚕沙外熨治疗糖尿病胃轻瘫临床研究[J]. 中国中医药信息杂志, 2020, 27(7): 39-43. |
| [12] |
GROVER M, FARRUGIA G, STANGHELLINI V. Gastroparesis: A turning point in understanding and treatment[J]. Gut, 2019, 68(12): 2238-2250. |
| [13] |
北京市房山区中医医院. 治疗糖尿病胃轻瘫的晚蚕沙外熨包及其制备和使用方法: 201910568553. X[P]. 2021-01-15.
|
| [14] |
祁珊珊, 何佳, 孙泽, 等. 糖尿病肾病SD大鼠模型的建立和评价[J]. 中国临床药理学杂志, 2021, 37(9): 1114-1116. |
| [15] |
宋亚玲, 黄举凯, 丛佳林, 等. 糖尿病胃轻瘫动物模型建立方法初探[J]. 中国药物警戒, 2021, 18(4): 341-345. |
| [16] |
杨林, 魏良洲, 田字彬, 等. 血糖变化对糖尿病大鼠胃排空功能与胃促生长素表达的影响[J]. 中华消化杂志, 2007, 27(4): 221-224. DOI:10.3760/j.issn:0254-1432.2007.04.002 |
| [17] |
逄冰, 周强, 李君玲, 等. 仝小林教授治疗糖尿病性胃轻瘫经验[J]. 中华中医药杂志, 2014, 29(7): 2246-2249. |
| [18] |
蒋里, 张耀夫, 孟繁章, 等. 基于通降理论探讨降胃理脾法在糖尿病胃轻瘫的应用[J]. 环球中医药, 2021, 14(5): 923-926. DOI:10.3969/j.issn.1674-1749.2021.05.032 |
| [19] |
杨茂艺, 胡志鹏, 岳仁宋. 岳仁宋基于玄府理论探讨糖尿病胃轻瘫经验[J]. 中国中医基础医学杂志, 2020, 26(5): 698-700. |
| [20] |
国家中医药管理局《中华本草》编委会. 中华本草-9[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 1999.
|
| [21] |
孟凡滕, 宋素花. 王孟英与张仲景论治霍乱比较探析[J]. 山东中医药大学学报, 2021, 45(3): 322-325, 335. |
| [22] |
郑天瑶, 戴新新, 宿树兰, 等. 不同产地、不同龄期蚕沙中多类型资源性化学成分的分析与评价[J]. 药物分析杂志, 2019, 39(4): 624-637. |
| [23] |
符陆帅, 魏克民, 潘琦. 叶绿素铜钠盐对慢性萎缩性胃炎大鼠胃组织表皮生长因子受体表达的影响[J]. 中国中医药科技, 2020, 27(2): 207-211. |
| [24] |
吴玉, 蔡敏, 张丽, 等. 石斛养胃汤联合胶体果胶铋干混悬剂及阿莫西林对慢性萎缩性胃炎胃功能及血清炎性因子影响研究[J]. 中华中医药学刊, 2019, 37(8): 1986-1990. |
| [25] |
WANG H J, SHEN Y, ZHAO L, et al. 1-deoxynojirimycin and its derivatives: A mini review of the literature[J]. Current Medicinal Chemistry, 2021, 28(3): 628-643. |
| [26] |
赫小乔, 孙志远, 马凯元, 等. 1-脱氧野尻霉素减轻2型糖尿病小鼠的肝纤维化[J]. 南方医科大学学报, 2021, 41(9): 1342-1349. |
| [27] |
楚瑞阁, 吴璐, 赖艳, 等. 基于代谢组学研究蚕沙对湿阻中焦证大鼠的"和胃"作用机制[J]. 中国医院药学杂志, 2021, 41(6): 559-566. |
| [28] |
王莹, 吴璐, 赖艳, 等. 从水通道蛋白的角度探讨蚕沙的"化湿"作用机制[J]. 中国医院药学杂志, 2019, 39(24): 2484-2488. |
| [29] |
PARK J H, LEE D G, YEON S W, et al. Isolation of megastigmane sesquiterpenes from the silkworm(Bombyx mori L.) droppings and their promotion activity on HO-1 and SIRT1[J]. Archives of Pharmacal Research, 2011, 34(4): 533-542. |
| [30] |
杨文国, 朱学敏, 吴凤烨, 等. 基于逐步判别法分析辛味中药挥发油"四气"药性、透皮促渗能力和化学成分的关联因素[J]. 中草药, 2019, 50(17): 4219-4224. DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2019.17.030 |
| [31] |
鲁杰, 谢丹, 范东生, 等. 苗药铁筷子微乳在不同透皮吸收促进剂下的透皮给药作用研究[J]. 时珍国医国药, 2020, 31(9): 2121-2124. DOI:10.3969/j.issn.1008-0805.2020.09.020 |
| [32] |
FRUMAN D A, CHIU H, HOPKINS B D, et al. The PI3K pathway in human disease[J]. Cell, 2017, 170(4): 605-635. |
| [33] |
XIE Y B, SHI X F, SHENG K, et al. PI3K/Akt signaling transduction pathway, erythropoiesis and glycolysis in hypoxia[J]. Molecular Medicine Reports, 2019, 19(2): 783-791. |
| [34] |
UKO N E, GÜNER O F, MATESIC D F, et al. Akt pathway inhibitors[J]. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2020, 20(10): 883-900. |
| [35] |
CHEN T B, ZHANG Y, LIU Y L, et al. miR-27a promotes insulin resistance and mediates glucose metabolism by targeting PPAR-γ-mediated PI3K/AKT signaling[J]. Aging, 2019, 11(18): 7510-7524. |
| [36] |
ZHAI Y F, SUN J, SUN C T, et al. Total flavonoids from the dried root of Tetrastigma hemsleyanum Diels et Gilg inhibit colorectal cancer growth through PI3K/AKT/mTOR signaling pathway[J]. Phytotherapy Research, 2022, 36(11): 4263-4277. |
| [37] |
ZHU M X, LI J K, WANG K, et al. Isoquercitrin inhibits hydrogen peroxide-induced apoptosis of EA.hy926 cells via the PI3K/Akt/GSK3β signaling pathway[J]. Molecules, 2016, 21(3): 356. |
| [38] |
YAN Y Y, SHI K Y, TENG F, et al. A novel derivative of valepotriate inhibits the PI3K/AKT pathway and causes Noxa-dependent apoptosis in human pancreatic cancer cells[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2020, 41(6): 835-842. |
| [39] |
LIU T Y, SHI C X, GAO R, et al. Irisin inhibits hepatic gluconeogenesis and increases glycogen synthesis via the PI3K/Akt pathway in type 2 diabetic mice and hepatocytes[J]. Clinical Science, 2015, 129(10): 839-850. |
2. Fang Shan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102400, China