动脉粥样硬化（AS）是血管慢性炎症反应性疾病，是缺血性心脑血管疾病的主要病理基础，可影响全身的大中型弹力血管，使心、脑、肾等靶器官受累，导致冠状动脉粥样硬化性心脏病、颈动脉粥样硬化、缺血性中风等疾病，给患者、家庭和社会造成巨大负担^[1]。近年来由于血脂代谢相关性疾病增多，AS的发病率逐年上升，目前AS的治疗以调节血脂异常、抗血小板聚集、抗氧化为主，但AS导致的心脑血管事件发生率仍居高不下，防治AS仍是目前心血管领域研究的重点^[2-3]。

AS的发病机制复杂，现代医学认为AS的发生多与内膜脂质沉积、内皮细胞损伤、血小板和白细胞（单核细胞）黏附、平滑肌细胞与胶原纤维的侵袭和增殖以及泡沫细胞的形成等有关。以个体化为中心进行辨证施治的中医药治疗在防治AS方面具有独特的优势。中医学认为，痰瘀互结是AS发生发展的核心病机。大量研究表明，以痰瘀同治理论为指导的中医药治疗具有延缓斑块的发生与发展、稳定斑块等抗AS的作用，且不良反应较少^[4-7]。内皮细胞损伤作为AS的早期标志，与中医药“治未病”的理念高度契合。尽管诸多研究已经阐述了痰瘀同治在抗AS及保护内皮细胞免受损伤方面的作用机制，但这些研究广泛涉及多个层面，尚缺少一个系统性的综述来整合归纳。本研究旨在综合探讨以痰瘀同治为主要治法的中医中药在抵抗AS内皮损伤方面的作用机制，以期为中医药在预防和治疗AS及其相关疾病方面提供更加坚实的科学依据和实践指导（图 1）。

1 痰瘀同治的理论基础

中医学古籍中没对“动脉粥样硬化”的记载，根据本病的临床表现和病理变化，AS归为“脉痹”“胸痹”“眩晕”“头痛”“痴呆”“中风”等病症范畴，大量临床研究表明中西医结合治疗可更有效地延缓AS进展，提高患者的生存质量^[8-17]。AS斑块属中医理论中的有形“标实”，其病理变化与痰瘀互结密切相关。最新《动脉粥样硬化中西医防治专家共识》（2021版）指出AS的主要中医证型有：痰瘀互结证、痰热互结证、气阴两虚证、气滞血瘀证^[2]。其中，痰瘀互结证是动脉粥样硬化最常见的中医证型^[18-19]。审证求因，脏腑功能失调，肝失疏泄，脾失健运，肾精不充，心脉不荣，气血津液输布，代谢发生障碍，内生痰瘀之邪，两者又常相互影响，相兼为患。痰来自津，瘀本乎血，津血同源，痰瘀亦为同源。瘀阻气滞，水津失布，进而又凝为痰；痰阻气机，血行艰涩，血脉痹阻，凝结积聚^[20]。痰瘀互结于脉道，气血运行涩滞不畅，局部组织缺血缺氧，气血精微不能正常濡养内皮细胞，导致血管内皮功能紊乱。痰瘀互结还会引发体内的“邪实”状态，内生之邪可化为热毒，热毒进一步灼伤血脉，加重了血管壁的气血津液代谢紊乱及内皮损伤，血管壁通透性增加，脂质等更易沉积，促进了脉管的痰瘀状态，加速了AS的发展进程，因此在治疗中当注重痰瘀同治。

痰瘀同治主要通过具有活血化瘀、化痰利水功效的药物及方剂的应用体现。痰瘀同治法的思路雏形可见于《黄帝内经》，《素问·腹中论》记载的藘茹丸是最早的治疗胸胁支满的痰浊瘀血同治方。后历代医家均有创见，东汉张仲景创立了瓜蒌薤白白酒汤，瓜蒌薤白半夏汤等化痰通阳宣痹的方剂，金元四大家朱丹溪在大量临证基础上对痰瘀有其独到见解，首创“痰夹瘀血，遂成窠囊”之说，主张痰瘀同病理论，倡导痰瘀同治。

2 内皮损伤是AS损伤的始动因素

内皮功能障碍的特征是一氧化氮（NO）生物利用度显著降低，血管收缩以及向促炎和促血栓形成状态的转变，是AS损伤的始动因素^[21]。内皮细胞是动脉血管壁内膜层的主要构成细胞。过量的低密度脂蛋白在动脉壁累积，在巨噬细胞等的影响下被氧化，进而形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），在某些病理因素作用下进一步引起脂质代谢的紊乱，导致ox-LDL在血管壁的大量堆积，随后引发黏附分子、趋化蛋白在血管壁管腔内侧生成，最终导致了内皮细胞的损伤。内皮细胞损伤后，一方面，单核巨噬细胞会进入到动脉壁中膜并吞噬ox-LDL进而演变成泡沫细胞，随着病程的进展，泡沫细胞可大量聚集坏死；另一方面，内皮细胞的损伤还会引起大量炎症介质的释放，使内皮细胞通透性增加，内皮屏障功能受损，黏附分子如细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）的表达增加，触发AS的发生和进展^[22]。

越来越多的研究指出，内皮损伤可以作为动脉粥样硬化血管疾病的早期标志^[23-24]。内皮细胞位于血管壁的最内层，是血管的屏障，在维持血管生物学功能中起着关键作用。内皮细胞的功能失调涉及多种心血管疾病的病理生理机制，而人体内活性氧与抗氧化系统的失衡则是引发内皮细胞功能失调的主导因素。同时，NO的生物可用性下降，包括NO的生成减少和降解增加，通常标志着内皮细胞功能出现障碍。动脉血管的易损区在AS的早期病变过程中容易出现血管内皮细胞的损伤。因此，改善内皮细胞的功能是防治动脉粥样硬化的有效方法。

AS斑块的进展与间充质细胞，例如血管平滑肌细胞和成纤维细胞，在动脉内膜层的积聚密切相关。间充质细胞可通过分泌促炎因子，合成细胞外多种基质蛋白和金属蛋白酶加速AS斑块的形成。目前研究认为AS中的间充质细胞主要来源于内皮细胞的转化：血流动力学改变导致内皮细胞被激活，内皮细胞间的通透性改变导致血管内膜下脂质的不断沉积，同时可持续激活内皮细胞向内皮-间充质转化，进而导致单核巨噬细胞募集，泡沫细胞形成以及平滑肌细胞增殖^[25-26]。

3 痰瘀同治法抗AS内皮损伤的病理基础

现代研究表明，痰瘀同治法可通过多种作用机制作用于动脉粥样硬化内皮细胞及内皮微环境，包括调节内皮细胞分泌的NO/内皮素（ET-1）平衡系统、抑制炎症反应、改善血管重塑等生物学过程^[27-32]。具体机制阐释如下。

3.1 保护血管舒缩功能

痰瘀同治类中药可改善血管的收缩及舒张功能，主要通过调控内皮细胞对NO、ET-1等调节因子释放实现。NO介导了内皮依赖性的血管舒张，可促进内皮细胞增殖和抑制凋亡、维护内皮细胞功能稳定、抑制血管平滑肌细胞增殖和抗动脉硬化，较低水平的NO显示了内皮功能的下降^[33-35]。ET-1主要反映了血管的收缩功能，当血管内皮细胞受损、缺氧时，ET-1释放增加^[36]。以丹参饮合二陈汤为方药组成的痰瘀同治方显示了其调节NO、ET-1、超氧化物歧化酶（SOD）等血清标志物，缩小斑块、改善血流动力学和血液流变学、调节血脂代谢和血管内皮因子的作用，且临床使用安全^[8]。孙桂阳等^[37]采用自拟益气化痰通络方干预气虚痰瘀证动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄患者，也显示了类似的结果。基础研究显示冠心病痰瘀互结证代表中成药丹蒌片通过缺氧诱导因子-1（HIF-1α）/血管内皮生长因子A（VEGFA）/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号途径促进eNOS依赖的内皮保护和血管生成^[38]。eNOS是NO合成的关键酶，在受到生化刺激（如凝血酶、5-羟色胺、乙酰胆碱等）以及机械刺激（如剪切应力和循环应变）后，能够激活并合成NO。也有研究证实痰瘀同治方含药血清对ox-LDL损伤的内皮细胞有直接保护作用，并能够提高内皮细胞NO含量，其机制可能与小窝蛋白1（Cav-1）/eNOS/NO通路相关^[39]。Cav-1的缺失可以显著抑制动脉粥样硬化的发生，可能是痰瘀同治抗AS的潜在关键靶点之一^[40]。Cav-1作为eNOS的负调控开关存在，当受到刺激时，如Ca²⁺浓度的变化或磷酸化作用的调节，eNOS可以从Cav-1上解离并从小窝转位到胞质中，此时eNOS的活性上调，NO的生成增加，血管舒张^[41-42]。见表 1。

3.2 降低血管炎症反应

痰浊与瘀血相互交织、互为因果的状态，在现代医学中，可能与血管炎症的持续发展有关。研究表明，痰瘀互结可以激发血管的炎性反应，加剧动脉粥样硬化斑块的形成^[43-44]。多项研究显示丹蒌片可降低痰瘀互阻型冠心病患者心绞痛发作次数及血清炎性因子水平，疗效显著。与对照组相比，丹蒌片治疗组患者血清中超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、分泌型磷脂酶A2（sPLA2）、脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）等炎症指标下降，生活质量提高，且用药安全，为冠心病患者炎症改善提供了有效方法^[45-46]。冠心病患者常与颈动脉粥样硬化合并病，吉锋等^[47]对痰瘀困阻型冠心病合并颈动脉粥样硬化患者采用化痰通瘀除痹方治疗，结果显示中西医结合治疗组与西药对照组比较，患者血清白细胞介素-10（IL-10）表达水平明显升高，IL-6水平明显降低，IL-10、IL-6表达异常与辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2失衡状态相关，Th1/Th2失衡是炎症形成的表现，可加重内皮损伤与斑块脱落。体内研究显示，高脂饮食喂养的ApoE^-/-小鼠采用痰瘀同治中药骐龙血脉健方干预喂养，AS模型小鼠的斑块面积缩小，治疗组小鼠血清中白细胞分化抗原36（CD36）、ox-LDL表达均下调^[48]。CD36是一种主要的B类清道夫受体，巨噬细胞通过CD36摄取ox-LDL是动脉粥样硬化斑块形成的关键步骤之一，促进了泡沫细胞的形成、加剧了炎症反应并损伤了血管内皮细胞，从而共同推动了AS的进展^[49-50]。在肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱导的炎性内皮细胞损伤模型中，细胞活性下降，痰瘀同治中药干预后，细胞活性得到恢复，且检测出较低水平的环氧合酶-2（COX-2）表达，可能与痰瘀同治中药抑制了内皮细胞内的COX-2、减少了炎症渗出相关^[51]。见表 2。

3.3 改善内皮细胞黏附

内皮细胞间的连接结构主要包括紧密连接、黏附连接和缝隙连接^[52]。其中，黏附连接在维持血管通透性方面起着至关重要的作用^[53]。ICAM-1与内皮细胞的黏附连接作用相关。当AS发生时，ICAM-1可与特异性受体结合，增强巨噬细胞、细胞因子与内皮细胞间的黏附作用，进而破坏内皮细胞结构^[54]。ICAM-1在缺血/再灌注早期过程中具有表达差异，是血管变化最敏感的指标^[55]。王景科等^[56]通过丹参饮合温胆汤活血化痰治疗冠心病稳定型心绞痛患者，结果显示患者血清ICAM-1明显下降，同时IL-6、TNF-α表达降低，提示痰瘀同治中药可通过降低内皮细胞与炎症细胞黏附，降低内皮环境中的炎症损伤，发挥保护血管内皮的功能。在颈动脉硬化合并冠心病的患者中，痰瘀同治法治疗也体现了相同的趋势^[57]。但目前尚缺乏痰瘀同治中药在细胞中通过何种具体通路及机制影响内皮细胞间黏附以及ICAM-1表达的研究。见表 3。

3.4 干预血管内皮重塑

内皮细胞损伤后释放的炎症因子和生长因子等可刺激平滑肌细胞的迁移和增殖，促进血管重塑过程^[58]。血管重塑过程中发生的结构变化如血管壁增厚、管腔狭窄等可进一步影响内皮细胞的血流动力学环境，加重内皮细胞的损伤^[59]。血清胱抑素C（CysC）除参与血管内皮中的炎症过程外，还导致细胞外基质降解减少，血管壁重构，成为AS的促进因素，并与冠状动脉病变程度及血管内皮功能指数密切相关，可作为冠心病治疗效果与预后的监测指标。杭亮等^[60]选取CysC作为痰瘀同治法中药治疗冠心病心绞痛患者内皮损伤的主要指标，CysC在治疗后下降明显，另一项研究也显示了相同的结果^[56]。体外研究显示，蔡宏文等^[61]通过包含全瓜蒌、薤白、石菖蒲、郁金、丹参、水蛭、茯苓、陈皮在内的自拟痰瘀同治方含药血清干预人脐静脉内皮细胞（HUVEC），Transwell法结果显示了痰瘀同治方含药血清可明显抑制内皮细胞迁移，Tubeformation实验结果显示痰瘀同治降低HUVEC血管生成能力，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）/核因子-κB（NF-κB）通路的激活可能是痰瘀同治方抑制斑块内血管新生的作用机制之一^[61]。另一方面，内皮细胞可通过释放的细胞外囊泡（如外泌体）含有特定的microRNA（如miR-143和miR-145），影响邻近的血管平滑肌细胞的表型靶基因，从而参与血管重塑过程。温心方治疗阳虚痰瘀型冠心病可通过促进HUVEC外泌体（miR-145）释放，抑制人主动脉血管平滑肌细胞（HAVSMC）表型转化，减少细胞增殖迁移^[62]。见表 4。

3.5 调节内皮微环境

在LDLr^-/-小鼠动脉粥样硬化模型上，灌胃瓜蒌薤白白酒汤AS小鼠血管内皮功能可明显改善，大血管斑块明显缩小，同时在氧化三甲胺（TMAO）诱导的内皮细胞损伤模型中，内皮细胞eNOS表达上调，可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）表达下调，提示痰瘀同治法介导TMAO诱导的内皮细胞损伤是发挥抗AS作用的可能机制之一^[63]。TMAO由肠道菌群代谢产生，目前被证实与心血管疾病的风险预测相关^[64]。崔晓珊等^[65]通过对AS小鼠主动脉组织病理分析等发现由丹参、人参、川芎、山楂、黄连、泽泻、红曲组成的痰瘀同治方，可通过调控TGF-β1/Smad2/3通路介导血管稳态，进而发挥抗AS的作用。见表 5。

4 痰瘀同治常用中药及其活性成分的作用机制

在痰瘀同治中，化痰类中药单体与祛瘀类中药单体往往配合使用，以达到标本兼治的效果。这些中药单体可能通过调节体内水液代谢、改善血液循环、促进瘀血消散等多种途径，共同作用于痰湿和瘀血病理状态，从而改善相关症状。在先前报道的数据挖掘研究中显示，痰瘀同治抗动脉粥样硬化常用药物包括：丹参、半夏、川芎、瓜蒌、三七、赤芍、水蛭、山楂、泽泻、茯苓等，药理学研究显示了多种化痰、活血中药或其主要有效成分具有抗动脉粥样硬化内皮损伤的作用^[66]。丹参味苦，性微寒，归心、肝经，能通血脉、散瘀结，其主要有效成分丹参酮可通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体抑制血管内皮细胞衰老、恢复血管的舒张功能、减轻高脂引起的血管损伤^[67-68]。丹参酚能够抑制ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡、氧化应激及炎症反应，并延缓内皮细胞衰老，这些作用与Sirtuin1通路、PI3K/Akt通路、NF-κB通路等机制密切相关^[69-71]。川芎辛散温通，主要成分川芎嗪同样可抑制ox-LDL对内皮血管的损伤，且具有改善冠状动脉和脑血管血流、抗血小板聚集、活化的作用^[72-74]。瓜蒌皮的提取物对体外高糖诱导的人HUVEC损伤有保护作用，其中以氯仿-甲醇提取物的作用最佳^[75-76]。体内实验进一步证实，瓜蒌皮总黄酮能够改善低密度脂蛋白诱导的大鼠胸主动脉环舒张反应，从而剂量依赖性地保护血管功能^[77]。三七的主要活性成分三七皂苷R1则通过抑制Toll样受体4（TLR4）/NF-κB通路并上调miR-221-3p表达，来缓解ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡、炎症和氧化应激^[78]。这些中药提取物的药理学研究为痰瘀同治在抗动脉粥样硬化内皮损伤方面的机制提供了新的视角，但其协同作用的具体机制仍需进一步深入探索。

5 小结

AS是长期的、慢性炎症性病变，发病隐蔽，涉及多系统，以整体思想、辨证论治为主要特色的中医药在AS防治方面具有独特的优势。痰瘀同治法可兼治标本，越来越多的临床及基础研究证据支持痰瘀同治法中药对AS及AS内皮损伤治疗有效，明确内皮损伤及痰瘀同治中药干预在AS发病中的机制具有重要的研究意义。近期报道的研究为痰瘀同治中药抗AS内皮功能损伤提供了临床实践和基础研究证据，但也由于临床样本取材、检测方法受限等原因，直接反映血管内皮功能的指标研究较少^[79]，对痰瘀同治法抗动脉粥样硬化的具体分子机制和信号通路研究不够深入，缺乏系统的生物学机制解析，需进一步规范及深入地研究，并期望高质量的临床研究对痰瘀同治法保护血管内皮的作用提供证据支持。总而言之，痰瘀同治法从整体改善病理本质，对心血管疾病的治疗具有指导作用。