心肌梗死后心室重构病理生理学涉及心室水平的心脏肥大、心室扩张和收缩力降低，并涉及心肌组织水平的细胞和间质变化，临床表现为心肌损伤或负荷增加后心脏大小、形态和功能等发生改变^[1]，是决定急性心肌梗死后心血管事件发生率和远期预后的主要因素^[2]。心肌梗死导致心肌细胞坏死后，释放炎症介质和纤维化因子刺激心肌成纤维细胞增殖，形成瘢痕心肌，进而影响心脏的收缩、舒张和电功能，导致心室扩张和心脏功能障碍，同时心肌梗死后冠状动脉急性闭塞会引起心室大小、组织构造、顺应性等变化，这些病理过程称心肌梗死后心室重构^[3]。尽管随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和溶栓治疗的广泛实施，急性心肌梗死治疗的成功率不断提高，但仍有许多患者会出现心室重塑甚至PCI后心力衰竭（HF）^[4-5]。PCI和标准化药物治疗可以有效治疗大多数患者，但许多患者仍会出现心室重塑，这可能导致PCI后HF。已证明急性心肌梗死后疾病预后、HF和心室重塑之间存在很强的关系。

然而目前仍没有针对心室重构的特异性治疗方法。因此，研究心肌梗死后心室重构的病理机制，对于发现灵敏且高效的早期诊断标志物以及改善患者预后存在重要的临床意义。多项研究表明，中医药在预防和治疗心肌梗死后心室重构方面具有多成分、多通路和多靶点的独特优势。

芪参益气滴丸由黄芪、丹参、三七、降香构成，主要用于气虚血瘀所致的冠心病心绞痛的治疗^[6]。相关研究^[7]表明，芪参益气滴丸在心血管疾病中的抗血小板聚集、抗炎抗氧化、减少心肌纤维化、抑制心肌细胞凋亡等方面作用确切。在心血管系统的发育和病理重塑过程中，分泌型糖蛋白/β连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路特别活跃。许多心血管疾病的发生和发展与Wnt/β-catenin信号通路的异常调节有关，如心肌梗死、心肌纤维化、动脉粥样硬化及心律不齐等^[8]。芪参益气滴丸可通过调节β-catenin，以减轻急性心肌梗死损伤引发的炎症反应、细胞凋亡及心室重构进而改善心脏功能^[9]。文章系统阐述了Wnt/β-catenin信号通路和心肌梗死后心室重构之间的病理关联及机制，综述了芪参益气滴丸药物有效成分干预和治疗心肌梗死后心室重构的相关研究进展，旨在以上述关键机制为靶点，为芪参益气滴丸在临床防治心肌梗死后心室重构提供理论依据。

1 Wnt/β-catenin信号通路概述

Wnt信号通路是一组多下游通道的信号途径，由配体蛋白Wnt与膜受体结合激活启动，在细胞增殖、分化、迁移、损伤修复、组织重塑以及疾病进展中发挥着重要作用^[10]。Wnt信号通路是由Wnt家族分泌的脂质修饰蛋白激活的细胞间信号级联反应。该通路的最基本形式包括来自分泌细胞的Wnt配体、接收细胞表面的同源受体以及接收细胞内的信号传感器^[11]。根据分子机制不同，Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路，经典通路又称为Wnt/β-catenin信号通路，非经典通路包括分泌型糖蛋白/平面细胞极性（Wnt/PCP）途径和分泌型糖蛋白/钙离子（Wnt/Ca²⁺）信号传导途径^[10]，见图 1。Wnt/β-catenin信号通路的功能异常与急性心肌梗死、心肌肥厚、心律不齐、HF及动脉粥样硬化等心脏疾病相关^[12]。β-catenin是一种调节细胞转录和基因表达的蛋白，其过表达会加重心脏损伤，导致左心室收缩功能恶化；Wnt/β-catenin信号通路的表达情况能够影响心肌细胞的凋亡、增殖及炎症程度，抑制这一信号通路能够减缓心脏损伤后纤维化的进程，有助于预防HF。所以，抑制该通路被视为具有保护心脏的作用^[13-14]。

近年来，有许多关于Wnt/β-catenin信号通路对心血管疾病干预方面的研究，然而，大部分研究集中于动物实验或个别细胞实验，缺少相关临床研究。有研究利用小鼠心肌梗死模型，发现活心丸可以通过抑制不良Wnt/β-catenin信号激活，进而抑制心肌梗死引发的炎症反应，发挥预防缺血性心肌损伤的作用^[15]。苓桂术甘汤可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路中若干关键蛋白的表达，延缓心肌细胞肥大和纤维化，并改善心脏功能^[16]。在心脏纤维化体外模型中，有研究发现，鞣花酸和石榴酸可以降低促纤维化蛋白的表达和细胞内活性氧积累，抑制核因子-κB（NF-κB）通路和Wnt/β-catenin信号，从而减少胶原蛋白的产生，发挥抗氧化和抗炎作用，有效减少心脏纤维化^[17]。

2 Wnt/β-catenin信号通路与心肌梗死后心室重构的相关性及作用机制

心肌梗死后心室重构的病理生理机制是大量心肌细胞迅速死亡，引发一系列分子和细胞重塑，涉及多种机制的复杂相互作用，包括炎症反应、心肌细胞纤维化、细胞外基质重构等^[18]。在适应不良心脏重塑的发病机制和进展中，细胞外应激发生转变，激活许多细胞信号通路。

心肌梗死发生后，心肌细胞中Wnt/β-catenin信号通路会被激活。研究发现，在小鼠心肌梗死后的心肌边缘和梗死区域，Wnt通路基因包括（Wnt诱饵和受体）的表达上调，在心肌梗死慢性阶段Wnt基因表达较急性阶段下降，心脏结构重塑减弱^[19]。图 2显示了Wnt信号通路在心肌梗死后心室重构的发生发展中发挥着重要作用^[20-21]。

2.1 Wnt/β-catenin信号通路在炎症反应中的作用

大量证据证实急性心肌梗死会触发炎症反应^[22]。心肌缺血性损伤的一个关键方面是炎症细胞和细胞因子募集到梗死区域，随后通过吞噬作用去除死细胞和基质碎片^[15]。NF-κB是一种严格参与炎症过程的转录因子，它被许多细胞外信号激活，例如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、有丝分裂原、活性氧和黏附分子，这反过来又导致大量促炎细胞因子和免疫调节介质的产生增强^[23]。因此，NF-κB通常被认为是炎症过程的中枢介质。

研究表明，Wnt/β-catenin与NF-κB信号之间存在双向串扰机制，两者相互调节^[24]。有证据表明，Wnt/β-catenin信号可以通过Wnt/β-catenin介导的NF-κB活性抑制，在各种刺激下下调白细胞介素（IL）-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的产生^[25-26]。然而，大量研究还表明，抑制Wnt/β-catenin通路介导的炎症通路，如NF-κB，可能有助于防止心脏受炎症损伤^[27-28]。因此，既能抑制不良Wnt/β-catenin信号传导，又能抑制NF-κB介导的促炎细胞因子激活的药物，可能是保护心脏免受心肌缺血损伤的关键。

2.2 Wnt/β-catenin信号通路在心肌纤维化中的作用

心肌纤维化是许多心肌梗死后心室重构的主要特征之一，其特征是细胞增殖、细胞外基质（ECM）蛋白过度沉积、胶原纤维过度积累、胶原浓度显著增加以及胶原组成发生变化^[29]。多种细胞因子和信号通路可调控心肌纤维化，其中Wnt/β-catenin通路备受关注^[30-31]。

当发生心肌梗死时，阻塞血管中的血流量急剧减少，远端心肌细胞发生缺血性坏死和细胞凋亡。周围残留的心肌细胞发生肥大反应，成纤维细胞增殖，随后转化为肌成纤维细胞，分泌丰富的Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维，在心肌修复中发挥关键作用。然而，过度纤维化也会降低心肌顺应性，导致心脏功能进一步恶化，最终导致心力衰竭^[16]。在β-catenin敲除HF小鼠模型中，心肌胶原纤维及其信使核糖核酸（mRNA）表达降低。在Wnt1诱导成纤维细胞活化和胶原纤维表达后，敲除β-catenin基因可以抑制心肌细胞纤维化和ECM沉积并改善心脏功能^[32]。在心肌梗死小鼠模型中，增加典型的Wnt1信号级联，随后增加血红蛋白氧合酶-1（HO-1）、脂联素和血管生成，可改善纤维化和心功能障碍^[33]。急性缺血性心脏损伤上调Wnt 1，Wnt 1最初在心外膜表达，随后在损伤区域由心脏成纤维细胞（CF）表达^[34]。心脏损伤后，心外膜以Wnt依赖的方式在全器官范围内被激活，扩张并经历上皮-间充质转化（EMT），生成CF，这些成纤维细胞位于心外膜下间隙^[35]。Wnt/β-catenin通路可以抑制CFs增殖和分化，在体外预防心肌纤维化^[36]。此外，CF中Wnt/β-catenin信号的破坏会损害伤口愈合并降低心脏功能^[37]。研究表明，通过调节Wnt/β-catenin通路介导的EMT，可以缓解心肌纤维化，进而改善心功能发挥心脏保护作用^[38]。综上所述，Wnt/β-catenin通路在心肌纤维化中起关键作用。

2.3 Wnt/β-catenin信号通路在细胞外基质重构中的作用

导致心肌梗死后心室重构的病理生理机制包括心肌细胞肥大、微血管稀疏和细胞外基质重构^[39]。心肌细胞肥大和凋亡以及CF数量的过度增加会导致心脏重塑过程中的长期氧化反应^[40]。成纤维细胞被包裹在间质和血管周围ECM中^[41]。CF部分通过ECM成分的协调合成、沉积和分解来维持心肌的结构和功能。虽然在正常心脏中，成纤维细胞是静止的，主要参与ECM的常规维护，但它们被心肌损伤激活并显著扩张，引发过度的ECM重塑和纤维化。组织纤维化也是慢性炎症对持续组织损伤反应的自然后遗症。ECM增厚会扭曲器官结构，干扰细胞间通讯，损害旁分泌信号传导，并最终导致器官衰竭^[42]。

有研究发现，分泌型卷曲相关蛋白2（sFRP2）可以激活CF中的Wnt/β-catenin信号传导，从而在细胞生长、能量代谢和细胞外基质重构中发挥作用^[43]。CFs的病理激活通过改变心肌中的ECM组成来诱导心室机械性能的变化，从而导致心肌硬度增加^[44]。有研究证明，通过在柔软和坚硬的基质上培养人心脏成纤维细胞（HCFs），ECM刚度传达的机械/物理线索在心室重构过程中激活了Wnt/β-catenin信号传导。除了激活Wnt/β-catenin信号传导外，ECM刚度以及Wnt3A的刺激还通过调节FOS样（FOSL）转录因子和与增殖和分化相关的基因导致CF表型转换^[45]。

3 芪参益气滴丸有效成分通过介导Wnt/β-catenin信号通路治疗心肌梗死后心室重构

1项多中心前瞻性队列研究结果表明，芪参益气滴丸降低了PCI治疗后急性冠脉综合征患者的心源性死亡、非致命性心肌梗死和紧急血运重建的发生率^[46]。同时，芪参益气滴丸可有效改善冠心病PCI术后患者心功能，降低脑钠肽（BNP）水平，并可缓解患者临床症状、降低中医证候积分、增加西雅图心绞痛量表积分^[47]。芪参益气滴丸联合常规西药治疗，可改善不宜进行血运重建的气虚血瘀型冠心病患者的心肺运动试验（CPET）相关指标，提高患者的心功能、运动耐量和生活质量水平^[48]。

有实验表明，芪参益气滴丸对于间充质干细胞（MSCs）移植治疗心肌梗死具有提升作用，能更好地抑制心肌梗死后心室重构，改善心功能^[49]。芪参益气滴丸具有心肌保护作用，可通过调节β-catenin基因表达以减轻急性心肌梗死损伤引发的炎症反应、细胞凋亡及心室重构进而改善心脏功能^[50]。逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）结果显示芪参益气滴丸明显降低Toll样受体4（TRL-4）、NF-κB以及糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的表达，上调β-catenin的基因表达，进而抑制心肌细胞凋亡，起到保护心肌作用^[51]。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）这一靶点在芪参益气滴丸治疗心肌梗死中可能发挥了重要治疗作用，MMP-9是Wnt/β-catenin信号通路下游分子，属于MMPs家族，能起到肽链水解的作用，降解包括弹力纤维在内的多种细胞外基质，芪参益气滴丸可能通过降低患者MMP-9水平，并在一定程度延缓心肌梗死后心室重构及心肌纤维化进程^[52]。研究发现，芪参益气滴丸具有促血管生成^[53-54]、减少急性心肌梗死后心肌细胞凋亡、增加冠脉血流量、改善心肌供血供氧^[55-56]、降低氧化应激反应、抑制炎性因子^[57-58]、保护血管内皮细胞等作用^[59-60]，减轻缺血/再灌注损伤，增强心肌收缩力，最终达到改善心室功能、抑制心室重构的疗效，具有多靶点治疗、整体调控等独特优势。

有研究检测与分析得到芪参益气滴丸吸收入血成分共42种，其中包括醌类、皂苷类、有机酸类、黄酮类及其他类化合物^[61]。此外，通过对芪参益气滴丸入血成分检测、蛋白质组学及分子对接技术初步获得了其抗心肌梗死的11个潜在活性成分，分别为丹参酮ⅡA、黄芪甲苷Ⅳ、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、丹酚酸A、丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、毛蕊异黄酮及反式-橙花叔醇^[62]。

3.1 醌类化合物

芪参益气滴丸中含有9种可入血的醌类化合物：丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅵ、丹参酮Ⅰ、二氢丹参酮Ⅰ、新隐丹参酮、隐丹参酮、丹参新醌D、亚甲基丹参醌、丹参隐螺内酯^[61]。研究表明，丹参ⅡA可减少心肌细胞中β-catenin蛋白表达和胰岛素样生长因子-2受体（IGF-2R）通路的激活，减少细胞凋亡和重塑，减轻心肌纤维化及心脏重塑^[63]。丹参ⅡA可以抑制Wnt/β-catenin通路，促进Wnt11和Wnt5a的表达，减轻心肌纤维化和心肌肥厚，Wnt11和Wnt5a表达的增加有助于促进干细胞向心肌细胞的分化，并推动心肌细胞向受损区域迁移，从而防止心肌组织的重构并促进心肌细胞的再生^[64-65]。

3.2 皂苷类化合物

芪参益气滴丸中含有5种可入血的皂苷类化合物：黄芪甲苷、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd^[61]。

3.2.1 黄芪甲苷

研究发现，黄芪甲苷与MSCs衍生的外泌体在治疗急性心肌梗死方面具有协同作用^[66]。黄芪甲苷能够抑制急性心肌梗死大鼠心室肥大，改善心功能，延缓心肌纤维化及心室重构，其作用机制可能与抑制心肌组织Wnt/β-catenin信号通路中散乱蛋白-1（DVL-1）、β-catenin蛋白表达有关^[67]。黄芪甲苷可能通过蛋白激酶B（AKT）/GSK3-β/锌指转录因子SNAIL（SNAIL）信号通路，通过抑制AKT蛋白表达，进而抑制GSK3-β的磷酸化，从而降低了SNAIL的活性，进而改善心力衰竭小鼠心功能，减缓心肌纤维化的进展^[68]。

3.2.2 三七皂苷

三七皂苷能降低急性心肌梗死患者PCI术后血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白T（c Tn T）、氨基末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）等水平，减小心肌梗死面积，改善左心功能，具有减少心肌坏死，保护心功能的作用^[69]。三七皂苷通过调节磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT信号通路发挥心脏保护作用，结合药理学评估和网络药理学的分析进一步表明，三七皂苷还可改善心肌梗死大鼠的超声心动图参数、病理组织变化和血清生化紊乱^[70]。三七皂苷通过活化PI3K/Akt和β-catenin/T细胞因子（TCF）信号通路调节人脐静脉内皮细胞分泌血管内皮生长因子，促进血管内皮细胞增殖和迁移，增加血管通透性，促进血管生成，改善心肌重构^[71]。

3.2.3 人参皂苷

研究表明，人参皂苷通过调节Wnt/β-Catenin信号通路，抑制氧化应激、防止氧化损伤，进而起到保护心肌的作用^[72]。人参皂苷Rg1能够抑制CFs中Wnt1/β-Catenin信号通路的表达，显著降低心肌纤维化小鼠心肌组织中胶原纤维的过度积累，以缓解心肌纤维化^[73]。人参皂苷Rg1和丹酚酸B联合治疗可下调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达和MMP-9活性，改善心肌功能，减少心肌梗死面积，抑制心肌纤维化，对心脏重塑具有治疗作用^[74]。研究表明，人参皂苷Rb1对MMP-9具有抑制作用，抑制心肌细胞炎症反应，治疗和MMP-9相关的心脏重塑^[75]。

3.3 有机酸类化合物

芪参益气滴丸中含有8种可入血的有机酸类化合物：丹酚酸B、丹酚酸D、丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、丹酚酸A、阿魏酸、亚油酸^[61]。丹参多酚酸盐可通过上调沉默信息调节因子3（SIRT3）、β-catenin蛋白表达并下调过氧化物酶体增值物激活受体γ（PPARγ）蛋白表达进而发挥对心肌梗死大鼠的治疗作用，有效改善心功能，缓解心肌损伤^[76]。见表 1。

由此可见，芪参益气滴丸有效成分在调节Wnt/β-catenin信号通路减轻心肌梗死后心室重构方面具有一定疗效，采用益气活血之法，可抑制心肌纤维化、改善心功能，从而减缓心脏重塑。

4 小结

心室重构是从心肌梗死发展为心力衰竭的关键病理环节。心肌梗死后心室重构不仅影响患者的心脏功能，还可能导致一系列并发症的发生，从而显著降低患者的生活质量。因此，探索有效的防治策略对于改善心肌梗死后心室重构患者的预后至关重要。中医药通过调控Wnt/β-catenin信号通路来防治心肌梗死后心室重构也逐渐成为新策略和临床热点研究。笔者梳理相关文献，发现Wnt/β-catenin信号通路在心肌梗死后心室重构的炎症反应、心肌细胞纤维化、细胞外基质重构的发生发展中都发挥重要作用。此外，芪参益气滴丸可以显著改善心肌梗死后局部组织微环境，减少心肌炎症反应，抑制心肌肥厚及心肌纤维化，减缓心梗后心室重构，具有整体调控、多靶点治疗等独特优势。然而，现有研究仍存在一些不足：1）关于中成药芪参益气滴丸通过Wnt/β-catenin信号通路对心肌梗死后心室重构发挥作用的相关研究较少；2）对于Wnt/β-catenin信号通路在心肌梗死后心室重构中的作用机制的研究仍不够深入；3）当前关于芪参益气滴丸作用机制的研究集中于部分动物实验及个别体外实验，缺少临床试验的支持；4）缺乏芪参益气滴丸药物安全性的研究支持。因此后续临床试验需从芪参益气滴丸的药物安全性及关键靶点方面的设计以弥补其临床研究的局限性，并提高临床上单独使用芪参益气滴丸循证研究的可靠性、推广性。并且未来需要进一步深入对芪参益气滴丸有效成分的研究，开展更多的体外细胞实验来检验其更深层次的作用机制及靶点。

综上所述，芪参益气滴丸调控Wnt/β-catenin信号通路改善心肌梗死后心室重构的研究虽存在诸多不足，但仍为延缓心肌梗死后心室重构病情提供新思路和发展前景。