2025, Vol. 42文章信息
- 徐同佳, 雷静, 王欣桐, 等.
- XU Tongjia, LEI Jing, WANG Xintong, et al.
- 中医药防治脓毒症心功能障碍的相关信号通路研究进展
- Research progress on related signaling pathways of traditional Chinese medicine in preventing and treating cardiac dysfunction in sepsis
- 天津中医药, 2025, 42(8): 1059-1065
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(8): 1059-1065
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.08.17
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文章历史
- 收稿日期: 2025-02-20
脓毒症是一种由宿主对感染反应失调或不足从而引起的器官功能障碍综合征，是全球发病率和病死率的主要原因[1-2]。脓毒症的发病机制涉及全身过度炎症反应，与继发性免疫功能障碍相关。当机体对有害应激源产生过度反应时，会释放急性期反应物，这些物质直接介导内分泌系统和免疫系统的变化，同时也会导致多器官损伤、凝血功能异常、全身炎症反应等多个方面[3-4]。心脏是脓毒症器官损伤中主要受损的器官之一，并且脓毒症导致的心功能障碍是重症监护病房内非心脏病患者死亡的主要原因[5-6]。脓毒症心功能不全表现为心室扩张、射血分数降低和收缩力降低[7]。此外，心肌细胞表现为凋亡率显著增加、线粒体结构发生变化、通透性升高以及三磷酸腺苷（ATP）生成不足[8]。脓毒症的中医病因病机尚未统一，其病机多为毒邪入里化热侵害心肌、血液瘀阻、正虚邪盛等，中医学多将脓毒症分为瘀血证、腑气不通证和急性虚证等证型[9]。目前，“通下”“扶正”“清热解毒”“活血化瘀”等治法可以改善脓毒症[10]。中药治疗脓毒症心功能障碍机制复杂，与多种信号通路存在密切联系，可以通过调控核转录因子-E2相关因子2（Nrf2）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、核转录因子-κB（NF-κB）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）等信号通路阻断其疾病进程以缓解脓毒症心功能障碍。笔者对中药调控脓毒症心功能障碍相关信号通路作用机制进行总结，见图 1。
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| 注：本图使用PowerPoint软件绘制。MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；ERK，细胞外调节蛋白激酶；JNK，c-jun氨基末端激酶；Keap1，Kelch样Ech相关蛋白1；Nrf2，核转录因子-E2相关因子2；HO-1，血红素氧合酶1；SOD，超氧化物歧化酶；PI3K，磷脂酰肌醇-3激酶；Akt，蛋白激酶B；TLR4，Toll样受体4；NF-κB，核转录因子-κB；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；ULK1，UNC-51样激酶1；IL，白细胞介素；MCP-1，单核细胞趋化蛋白1；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。 图 1 中药调控脓毒症心功能障碍的信号通路 Fig. 1 The signaling pathways of traditional Chinese medicine in regulating cardiac dysfunction in sepsis |
Nrf2是一种抗氧化的调节因子，可以调节抗氧化反应元件（ARE）介导的抗氧化酶的表达，在脓毒症治疗中起关键作用[11]。Nrf2具有抗炎、抗细胞氧化、抗细胞凋亡等作用，调控下游靶基因的表达，减轻脓毒症心功能障碍[12]。Nrf2相关信号通路主要包括Nrf2/血红素氧合酶1（HO-1）信号通路、Nrf2/Kelch样Ech相关蛋白1（Keap1）信号通路、Nrf2/核因子κB（NF-κB）信号通路等，参与脓毒症的发生、发展[13]。HO-1是一种抗氧化酶，具有调节氧化损伤、减轻炎症反应、减轻细胞凋亡等作用[14]。Keap1是Nrf2的负调节器，Nrf2与Keap1解离，易位到细胞核中，并与抗氧化反应元件（ARE）结合，促进HO-1等基因的转录[15]。激活Nrf2可以减少NF-κB蛋白的表达，降低脓毒症心肌细胞中炎症因子的表达、减少心肌细胞凋亡率，改善脓毒症所致的心功能障碍[16]。因此，探究以Nrf2为靶点的药物对于改善脓毒症心功能障碍具有重要意义，为临床治疗脓毒症提供新的思路。
1.2 中药调控Nrf2信号通路治疗脓毒症心功能障碍丹参的有效成分主要包括脂溶性丹参酮类和水溶性酚酸类，属于活血化瘀类的中药。研究表明丹参及其活性成分具有抗氧化和抗炎等药理作用，可用于治疗瘀血引起的脓毒症所致的心肌损伤[17]。丹参注射液（DSI）是一种中药制剂，罗晓梅等[18]研究发现，与经过盲肠结扎穿孔术（CLP）的造模组相比，DSI治疗组的大鼠心肌组织中醌氧化还原酶-1（NQO1）、Nrf2、HO-1的蛋白表达增加，炎症信号通路相关蛋白Toll样受体4（TLR4）和RelA（P65）的表达降低。结果表明，DSI激活Nrf2信号通路抑制炎症因子的表达，减轻脓毒症诱导的心功能障碍。白杨素是一种黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化等药理作用，是HO-1的关键调节因子[19]。Li等[20]研究发现，与脂多糖（LPS）诱导的脓毒症模型组相比，白杨素上调小鼠心脏组织中HO-1、Nrf2蛋白水平。因此，白杨素通过上调Nrf2/HO-1通路减轻脓毒症诱导的心功能障碍。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，具有抗炎、抗氧化等作用，是沉默信息调节因子1（Sirt1）的天然激活剂[21]。Zeng等[22]研究表明，与CLP模型组相比，给药组的大鼠心肌组织中Sirt1和Nrf2的蛋白表达显著升高。结果表明，白藜芦醇通过上调Sirt1/Nrf2通路缓解脓毒症诱导的心功能障碍。姜黄素为中药材姜黄的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化应激、抗感染等药理作用[23]。Hou等[24]研究表明，与LPS诱导的模型组相比，治疗组小鼠心脏组织中Sirt1以及线粒体生物发生相关基因Pgc1α、Tfam和Nrf2的表达升高。结果表明，姜黄素通过上调Sirt1/Nrf2通路促进线粒体生物发生、提高线粒体质量，减少心肌细胞的氧化应激，改善脓毒症诱导的心功能障碍。综上，中药通过调控Nrf2信号通路对治疗脓毒症心功能障碍起到一定的治疗作用。
2 MAPK信号通路 2.1 MAPK信号通路与脓毒症心功能障碍MAPK属于蛋白丝氨酸激酶类，MAPK的级联激活是多种信号通路的中心，参与心肌细胞的分化、增殖和死亡[25]。当细胞受到生长因子或其他因素刺激后，MAPK接受上游分子MAPKK（MAP kinase kinase）和MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）的活化信号而被激活，并逐级磷酸化[26]。细胞外调节蛋白激酶（ERK）存在于心脏等组织中，参与心肌细胞增殖与分化[27]。p38-MAPK参与炎症因子的释放、心肌细胞的凋亡等过程，因而成为开发抗炎药物、保护心脏药物的靶位[28]。在脓毒症诱导的心功能障碍中，p38-MAPK起重要作用，包括介导炎症因子的释放，如白细胞介素（IL）-1β、IL-8、IL-6、TNF-α及环氧化酶（COX）-2等。这些炎症介质基因的3′-非编码区富有AU序列，p38与此结构进行结合[29]。因此，在脓毒症心功能障碍的增殖、炎症、凋亡方面发挥重要调控作用，抑制MAPK信号通路有助于减缓脓毒症发病进程，并为治疗脓毒症心功能障碍提供了新的治疗方向。
2.2 中药调控MAPK信号通路治疗脓毒症心功能障碍升降散由姜黄、大黄、蝉蜕及僵蚕组成，具有升清降浊、清热解毒功效，发挥抗凝血、抗炎性因子等作用达到保护心脏的作用[30]。赵雷等[31]研究发现，在CLP诱导的脓毒症模型中，大鼠心肌组织中p-p38MAPK的mRNA表达升高，给药组大鼠血清中IL-6、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnl）和B型钠尿肽（BNP）水平显著下降，心肌p-p38MAPK mRNA表达降低。结果表明，升降散通过下调p38-MAPK磷酸化水平，抑制炎症反应，对脓毒症大鼠早期心肌损伤和心功能障碍发挥保护和干预作用。丹参酮ⅡA是从丹参中提取到的菲醌化合物，具有抗炎和抗氧化等特性[32]。Huang等[33]研究表明，丹参酮ⅡA显著降低了LPS组脓毒症小鼠心脏组织中TNF-α、IL-1β、Nox2、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和p38MAPK的mRNA水平。结果表明，丹参酮ⅡA通过减少炎性细胞因子的释放，抑制Nox2信号传导及下调ERK1/2和p38MAPK信号通路改善脓毒症诱导的心功能障碍。参附注射液是一种中成药制剂，由红参及附子组成，抑制炎症反应，减少脓毒症心肌细胞凋亡率[34-35]。罗苑苑等[36]研究发现，与CLP诱导的脓毒症模型组相比，给药组中的大鼠血清中TNF-α和IL-1β的mRNA表达水平降低，心肌组织中p-p38/p38MAPK比值显著降低。结果表明，参附注射液通过减轻炎症因子的释放，抑制p38MAPK的磷酸化缓解脓毒症心功能障碍。综上所述，中药通过调节MAPK相关信号通路的传导，能够减轻脓毒症期间的炎症反应和心脏损伤，为防治脓毒症提供了新的治疗策略。
3 NF-κB信号通路 3.1 NF-κB信号通路与脓毒症心功能障碍NF-κB是从B细胞的核抽提物中发现的，能与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列特异性结合[37]。NF-κB的主要形式是p50和p65蛋白的异二聚体，通常被一类称为IκB的抑制性蛋白质隔离在胞质溶胶中[38]。它们包括IκBα、IκBβ和IκΒγ。当受到激活信号的刺激时，NF-κB会经历磷酸化、泛素化和降解，从而产生激活的NF-κB形式，该形式进入细胞核以诱导基因转录[39]。NF-κB在脓毒症诱导的全身炎症和心肌损伤中扮演着关键角色，使用抗炎药能够通过抑制NF-κB信号转导减轻炎症，改善心肌损伤[40]。研究表明，在LPS诱导的脓毒症大鼠模型中，TNF-α和IL-6的分泌会激活NF-κB信号通路[41]。因此，通过干预NF-κB信号通路的激活，降低NF-κB介导的炎症因子表达，可以作为降低脓毒症患者病死率的关键策略之一。
3.2 中药调控NF-κB信号通路治疗脓毒症心功能障碍秦皮甲素是从木犀科植物中提取的一种香豆素类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗血栓等作用[42]。Su等[43]研究发现，与LPS诱导的脓毒症模型组相比，给药组的小鼠心脏组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA的表达水平显著下降，TLR4和NF-κB p65的蛋白表达降低。结果表明，秦皮甲素通过抑制TLR4和NF-κB p65的磷酸化，阻断TLR4/NF-κB信号传导，从而减轻脓毒症诱导的心脏损伤。黄芪甲苷（ASI）作为黄芪的主要活性皂苷衍生物，对脓毒症有潜在的治疗作用，Zhao等[44]研究发现，与LPS诱导的脓毒症模型比较，ASI干预后小鼠心脏组织中NF-кB p65的蛋白表达显著降低，单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA表达下降。结果表明，ASI通过抑制NF-κB信号通路，抑制炎症介质的产生改善脓毒症诱导的心功能障碍。茯苓四逆汤具有扶正益气的功效，多用于治疗脓毒症中阴阳两虚、四肢厥逆的急性虚证[45]。临床上，茯苓四逆汤可以广泛治疗脓毒症心功能障碍、心力衰竭、心肌梗死等疾病[46]。黄壑霏等[47]研究发现，与CLP诱导的脓毒症模型组相比，给药组中大鼠心脏组织的IL-6、TNF-α和TLR4的mRNA水平显著下降，心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、NF-κB蛋白表达水平降低。结果表明，茯苓四逆汤抑制NF-κB/TLR4介导的炎症反应改善脓毒症心肌抑制。综上所述，中药通过调控NF-κB及相关信号通路，减轻脓毒症发病期间的炎症反应，改善心脏损伤，为防治脓毒症心功能障碍提供了新的治疗策略。
4 mTOR信号通路 4.1 mTOR信号通路与脓毒症心功能障碍mTOR是一种调节自噬的关键因子，属于进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，涉及多种生物过程，包括细胞自噬、蛋白质合成和代谢等[48]。自噬是一种高度保守的细胞降解途径，由于运送底物的方式不同，将自噬分为微自噬、巨自噬和细胞伴侣介导。自噬发生的标志为细胞内的溶酶体与细胞内的蛋白质、病原体结合，其降解的过程中，出现包裹着蛋白和病原体的自噬体[49-50]。mTOR是活化后的蛋白激酶B（AKT）的底物，AKT进而促进mTOR磷酸化，增强活性。mTOR磷酸化活化后直接作用于自噬相关蛋白（Atg蛋白），阻断UNC-51样激酶1（ULK1）的二聚反应和自噬体的形成，起到抑制自噬的作用。此外，活化后的mTOR可以作为多条信号通路的交汇点，整合多种生长因子，通过促进细胞转录和翻译，延长生命周期，发挥自噬调节作用[51-52]。自噬在脓毒症中可能通过对病原体消除、调节细胞因子释放、中和病原毒素、减少凋亡靶标等起到保护作用[53]。
4.2 中药调控mTOR信号通路治疗脓毒症心功能障碍姜黄素为姜黄的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒等作用[15]。Rattis等[54]研究发现，与CLP诱导的模型组相比，给药组小鼠心脏组织中mTORC1和mTOR的mRNA表达下降。结果表明，姜黄素能够调节心脏中的mTOR信号通路发挥自噬作用减轻脓毒症引起的心脏损伤。黄连解毒汤是中医经典方药，由黄柏、黄芩、黄连、栀子组成，具有清热解毒、抗炎、抗菌和抗氧化等作用[55]。江桂通等[56]研究表明，与CLP诱导的模型组相比，给药组的大鼠心脏组织中LC3-Ⅱ、Beclin-1蛋白表达明显升高，TNF-α、IL-6的mRNA水平降低。结果表明，黄连解毒汤通过自噬的途径，减少脓毒症大鼠心脏中炎症因子的浸润，改善脓毒症诱导的心功能障碍及心脏损伤。黄酮橘皮素（TG）是一种类黄酮，具有抗炎和抗氧化等药理活性，Shiroorkar等[57]研究表明，与CLP诱导的模型组相比，治疗组显著降低大鼠心肌肌球蛋白轻链1（cMLC1）和cTnl的表达，心脏组织中p-AKT和p-mTOR蛋白水平显著上调。研究表明，通过TG治疗可激活AKT/mTOR的信号通路，对脓毒症诱导的心肌功能障碍起到保护作用。因此，中药可以通过调控mTOR信号通路在脓毒症发病过程中发挥自噬作用改善脓毒症心功能障碍，成为缓解心肌细胞损伤的研究热点和潜在的治疗靶点。
5 PI3K/Akt信号通路 5.1 PI3K/Akt信号通路与脓毒症心功能障碍PI3K/Akt信号通路在脓毒症中扮演着关键角色，它能够调节细胞因子的表达、发挥免疫抑制和细胞凋亡等作用[58]。这一信号通路参与调控多种生物过程，包括心肌损伤和感染反应，以及心肌细胞的存活、分化、衰老和代谢等关键生理活动[59-60]。Akt是一种进化上保守的丝氨酸蛋白激酶，该蛋白具有3个结构域，即N端PH结构域、包含调节疏水基序（HM）的短C端尾部和具有中央激酶催化结构域的接头部分。在心肌细胞代谢、增殖、炎症和蛋白质合成中发挥多方面作用[61-62]。研究表明，CLP诱导的脓毒症大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β升高，p-PI3K和p-Akt水平降低，给药干预后，通过调控PI3K/Akt通路发挥抗炎、抗凋亡等作用逆转这些改变[63]。因此，深入探究PI3K/AKT通路在接收上游信号刺激后的激活机制，以及如何调控下游信号分子和诱导核内响应，对于开发针对脓毒症引起的心功能障碍的新疗法具有重要意义。
5.2 中药调控PI3K/AKT信号通路治疗脓毒症心功能障碍白藜芦醇是一种天然多酚和植物抗毒素，具有抗炎和抗氧化等多种活性。Shang等[50]研究发现，与LPS诱导的脓毒症模型组相比，给药组的大鼠的心脏组织中NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-1β和TLR4的mRNA表达降低，p-PI3K、p-AKT和p-mTOR蛋白水平表达升高。因此，白藜芦醇激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，进而抑制NF-κB信号通路，减少炎症因子风暴，改善脓毒症诱导的心功能障碍。红景天苷是一种存在于红景天属植物中的酚类化合物，具有抑制氧化应激和抗炎等作用[64]。Chen等[65]研究发现，与LPS诱导的脓毒症模型组比较，给药组的大鼠心脏组织中LDH、超氧化物歧化酶（SOD）、IL-6、TNF-α的mRNA水平下降，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、COX-2、NF-κB的蛋白表达下降。结果表明，红景天苷通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路发挥抗炎、抗氧化应激作用，治疗脓毒症诱导的心功能障碍。丹皮酚是一种生物活性酚，具有抗炎、神经保护和抗病毒等活性，陈加辉等[66]研究发现，与LPS诱导的脓毒症模型相比，给药组的大鼠心脏组织中Caspase-3、TNF-α、IL-6和丙二醛（MDA）蛋白水平下降，PI3K/AKT磷酸化水平显著升高。结果表明，丹皮酚通过激活PI3K/AKT通路，减轻了脓毒症心脏组织中细胞凋亡、氧化应激和炎症反应。因此，中药通过调节PI3K/AKT信号通路，在脓毒症诱导的心功能障碍发病过程中对细胞因子的关键信号传导发挥重要作用。
6 总结与展望脓毒症所致的心功能障碍发病率和病死率极高，为全球防治脓毒症带来巨大困难，其免疫病理和发病机制逐渐被揭示，涉及复杂细胞内信号分子网络，与炎症反应、细胞自噬、细胞凋亡等密切相关。笔者综述了中药在不同信号通路中对脓毒症心肌损伤的调控，见表 1，通过调控Nrf2信号通路发挥抗炎及抗凋亡作用、调控MAPK信号通路发挥抗炎作用、调控NF-κB信号通路发挥抗炎及抗凋亡作用、调控mTOR信号通路发挥自噬作用、调控PI3K/Akt信号通路发挥抗炎和抗细胞凋亡作用来改善脓毒症引起的心肌损伤。中药及其复方含有黄酮类、醇类、生物碱类等多种有效成分，能够有效缓解脓毒症的“热毒”“瘀”和“虚”等特征，这与中医对脓毒症病机的理解相吻合，展现了治疗脓毒症心功能障碍的优势。
| 信号通路 | 药物 | 作用器官/细胞 | 检测指标 | 功能 | 文献 |
| Nrf2 | 丹参注射液 | 心脏 | Nrf2↑、HO-1↑、NQO1↑、Cleaved-Caspase-3↓、Cleaved-Caspase-9↓、Bcl-2↓、Bax↓ | 减轻炎症、抗氧化应激和细胞凋亡 | [18] |
| 白杨素 | 心脏 | Nrf2↑、HO-1↑、SOD↓、MDA↓、MPO↓、IL-1β↓ | 抗氧化应激、炎症反应 | [20] | |
| 白藜芦醇 | 心脏/心肌细胞H9c2 | Nrf2↑、GPX4↑、FTH-1↑、Sirt1↑ | 抑制铁死亡 | [22] | |
| 姜黄素 | 心脏/心肌细胞HL-1 | Nrf2↑、Pgc1α↑、Tfam↑、IL-1β↓、IL-6↓、TNF-α↓ | 改善线粒体质量、抗炎、抗氧化应激 | [24] | |
| MAPK | 升降散 | 心脏 | MAPK↓、p38MAPK↓、p-p38MAPK↓、IL-6↓ | 抗炎 | [31] |
| 丹参酮ⅡA | 心脏 | MAPK↓、ERK1/2↓、p38MAPK↓、IL-1β↓、TNF-α↓ | 抗炎 | [33] | |
| 参附注射液 | 心脏 | IL-1β↓、TNF-α↓、p-p38/p38MAPK↓、IL-1β↓、IL-6↓、TNF-α↓ | 抗炎 | [36] | |
| NF-κB | 秦皮甲素 | 心脏/心肌细胞H9c2 | TLR4↓、NF-κB p65↓、p-p65↓、Bax↓、Caspase3↓、NOX2↓、NOX4↓ | 抗炎、抗氧化应激和抗细胞凋亡 | [43] |
| 黄芪甲苷 | 心脏 | NF-κB p65↓、MCP-1↓、IL-1β↓、IL-6↓、TNF-α↓ | 抗炎 | [44] | |
| 茯苓四逆汤 | 心脏 | IL-6↓、TNF-α↓、H-FABP↓、NF-κB↓、TLR-4↓ | 抗炎 | [47] | |
| mTOR | 姜黄素 | 心脏 | mTOR↑、Raptor↑、mTORC1↑ | 自噬、抗炎 | [54] |
| 黄连解毒汤 | 心脏 | Beclin1↑、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ↑、ATG9↑、IL-6↓、TNF-α↓ | 自噬、抗炎 | [56] | |
| 黄酮橘皮素 | 心脏 | Beclin1↑、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ↑、p-AKT↑、p-mTOR↑、cMLC1↓、cTnl↓ | 自噬 | [57] | |
| PI3K/Akt | 白藜芦醇 | 心脏 | p-PI3K↑、p-AKT↑、IL-1β↓、TNF-α↓、IL-6↓ | 抗炎 | [64] |
| 红景天苷 | 心肌细胞H9C2 | LDH↓、SOD↓、GSH↓、IL-6↓、TNF-α↓、iNOS↓、COX-2↓ | 抗炎、抗氧化应激 | [66] | |
| 丹皮酚 | 心脏/心肌细胞H9c2 | Caspase-3↓、TNF-α↓、IL-6↓、MDA↓、NADPH↑、PI3K/Akt↑ | 抗炎、抗细胞凋亡 | [67] | |
| 注：↓表示下调，↑表示上调。 | |||||
目前，越来越多的药物显示出治疗脓毒症的潜力，但中医药治疗脓毒症的分子机制仍然需要进一步探索。此外，信号通路之间存在复杂的交叉机制，且相关的信号通路在其他器官也可发挥作用，没有充分发挥其特异性。
总体而言，中药在防治脓毒症引起的心功能障碍方面具有广阔的应用前景，可为临床治疗脓毒症提供新的选择。