结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第二大原因^[1]。随着人民生活水平的提高，中国结直肠癌发病率和病死率呈上升趋势^[2]。据统计，中国结直肠癌的发病率占全球的12.2%，病死率占全球总病死率的9.4%，每年新发病例约65万例，死亡约27万例，均居世界首位^[3-4]。结直肠癌作为一种消化系统疾病，严重影响患者的消化功能及生活质量^[5]。尽管西医学在结直肠癌的治疗上取得了显著进展，如手术技术的提高、化疗药物的不断更新、免疫治疗抑制剂的应用等，但由于结直肠癌具有高度的免疫逃逸特性，部分患者在治疗后依然存在复发或耐药现象^[6-8]。肿瘤免疫微环境是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要内环境，主要由肿瘤细胞、免疫细胞、细胞外基质、血管和淋巴管及其驱动分子组成，其免疫抑制状态是肿瘤发生发展和逃避机体免疫监视的关键因素^[9-10]。然而，上述治疗手段难以有效解决免疫逃逸及治疗耐药问题。近年来，中医药作为消化系统肿瘤的辅助治疗方法受到越来越多的关注。中医药自古以来就有“扶正祛邪”理念，其与调节机体的整体免疫功能来治疗癌症的观点相契合^[11-13]。越来越多的研究表明，中医药在调节肿瘤免疫微环境、提高免疫细胞功能、增强肿瘤免疫反应等方面具有独特优势，并且能够增强其他疗法的疗效，减轻不良反应^[14]。笔者对中医药调节结直肠癌免疫逃逸的作用机制进行系统总结，分析中药单体及临床应用的传统汤剂以及现代制剂，为中医药在临床上更好地发挥调节免疫微环境治疗结直肠癌提供借鉴及参考。

1 结直肠癌免疫逃逸机制概述

结直肠癌复杂的肿瘤免疫微环境中存在多因素的串扰，阻碍了机体免疫系统对肿瘤的识别和清除，致使肿瘤发生免疫逃逸。目前，普遍认为发生肿瘤免疫逃逸的原因主要是由肿瘤细胞自身的修饰和代谢（包括肿瘤抗原性、免疫检查点、表观遗传、信号途径、细胞代谢）以及肿瘤微环境（包括免疫细胞、细胞因子和微环境基质，肿瘤新生血管）两大方面^{[9, 15-16]}。总结国内外对结直肠癌免疫微环境认识的相关研究报道，归纳结直肠癌免疫逃逸的主要机制为：1）结直肠癌细胞自身抗原性的丢失或改变。2）免疫检查点的激活。3）肿瘤胞内免疫抑制主要信号通路的激活。4）肿瘤细胞代谢的变化。5）免疫细胞功能的弱化。6）结直肠癌对细胞外基质的调控。

1.1 结直肠癌细胞自身抗原性的丢失或改变

肿瘤细胞可以通过基因突变、缺失或表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰及mRNA等）来降低失肿瘤抗原的表达，从而躲避机体免疫系统的监视进而增殖^[17-18]。在基因突变方面，肿瘤蛋白p53（TP53）基因突变是结直肠癌患者常见的突变形式，能够改变肿瘤细胞表面抗原的表达，减少免疫系统对这些抗原的识别，促进肿瘤细胞的生长与转移。此外，结直肠癌细胞自身抗原性的缺失发生在肿瘤细胞增殖和演化过程中，其抗原会发生糖基化修饰变化（O-甲基化和N-甲基化），导致抗原的空间结构和免疫原性发生改变，免疫细胞和抗体，无法再有效识别改变后的抗原，致使肿瘤细胞发生免疫逃逸^[19-21]。在表观遗传调控方面，结直肠癌细胞通过表观遗传调控改变组织相容性复合体Ⅰ类分子（MHC-Ⅰ）的表达，直接影响免疫系统对肿瘤的免疫反应，其表达的下调或功能缺陷能够使肿瘤逃避细胞毒性T细胞（CTLs）的识别，导致肿瘤的免疫逃逸^[22]。

近年来，研究表明这些机制并非孤立作用，而是相互协同，共同推动肿瘤的免疫逃逸。鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变可以通过改变抗原表达，触发表观遗传变化，导致免疫原性相关基因的沉默，而表观遗传修饰又能影响糖基转移酶的基因表达，进而改变细胞表面抗原的糖基化修饰。这3者的协同作用使得结直肠癌细胞更加隐匿，逃避免疫监视^[23]。

1.2 免疫检查点的激活

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是结直肠癌细胞过表达的主要免疫检查点分子，在肿瘤免疫逃逸中扮演着重要角色^[24]。程序性死亡受体-1（PD-1）是表达在T淋巴细胞（T细胞）、B淋巴细胞（B细胞）、自然杀伤细胞（NK细胞）及树突状细胞（DC细胞）等免疫细胞表面，当PD-1与PD-L1结合后，会激活免疫细胞内的抑制性信号，抑制T细胞等免疫细胞的激活、从而避免被免疫系统有效识别和清除^[25]。CTLA-4主要表达在T细胞表面，CTLA-4通过与其配体抗原分化簇80（CD80）/配体抗原分化簇86（CD86）结合，抑制T细胞的共刺激信号，进而抑制免疫反应^[26]。目前，针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂，已在结直肠癌治疗中显示出显著疗效。然而，其疗效受肿瘤微环境异质性、突变负荷及分子亚型等因素影响，仍需进一步探索优化策略以提高免疫治疗的临床获益。研究表明，错配修复功能完整/微卫星低度不稳定结直肠癌患者对PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效较低，主要由于肿瘤突变负荷较低、MHC-Ⅰ类分子功能受损，以及肿瘤微环境中以调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSC）和M2型巨噬细胞为主，这些因素共同抑制了免疫系统的有效反应，从而限制了免疫检查点抑制剂的临床疗效^[27]。

1.3 结直肠癌免疫抑制主要信号通路的激活

结直肠癌细胞通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、NF-κB、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）等信号通路的激活来参与协助或主导肿瘤的免疫逃逸^[28]。肿瘤细胞内信号通路的传导需要细胞因子的参与，细胞因子是肿瘤免疫微环境的重要调节者。细胞因子如白细胞介素（IL）类如IL-1、IL-6、IL-10、IL-1β和转化生长因子-β（TGF-β）在结直肠癌中信号通路传递过程中发挥着促免疫逃逸的功能^[29]。PI3K/AKT信号通路在细胞的生长、增殖、存活和代谢等过程中发挥重要作用。当肿瘤细胞表面的受体与配体结合后，激活PI3K，PI3K将磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）。PIP3作为第二信使，招募AKT到细胞膜，使其在磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）和雷帕霉素复合物2靶蛋白（mTORC2）的作用下发生磷酸化而激活。激活的AKT可以抑制促凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）相关死亡促进因子（Bad），激活抗凋亡蛋白Bcl-2，促进肿瘤细胞增殖，抑制免疫细胞的功能，帮助肿瘤细胞逃避机体免疫监视^[30]。核因子-κB（NF-κB）是炎症反应中重要的核转录因子，NF-κB信号通路激活后诱导肿瘤细胞分泌IL-1、IL-6和IL-1β等细胞因子，对NF-κB信号通路产生负反馈调节作用，形成炎症级联反应，导致结直肠癌的发生和发展^[31-32]。JAK/STAT信号通路在肿瘤免疫逃逸中也具有重要作用。JAK-STAT信号通路的激活可促进肿瘤细胞分泌免疫抑制性细胞因子，如IL-10、TGF-β等，抑制免疫细胞的功能^[33]。

1.4 肿瘤细胞的代谢变化

代谢重编程是结直肠癌免疫逃逸主要机制之一。结直肠癌细胞通过调控糖代谢、脂代谢、核苷酸代谢和肠道菌群代谢的异常变化，进而与免疫细胞竞争营养，调控肿瘤微环境中的细胞因子及信号通路，影响免疫细胞功能，促进免疫抑制状态^[34-37]。瓦尔堡效应即有氧糖酵解可导致肿瘤微环境酸化和缺氧。乳酸作为糖酵解的主要产物，是诱导肿瘤免疫逃逸的重要因子^[38]。乳酸可直接影响T细胞的功能，抑制效应T细胞的增殖和活化，从而减少干扰素-γ（IFN-γ）的分泌^[39]。此外，乳酸可增强Tregs免疫抑制功能，削弱CD8⁺T细胞的活性。脂代谢与结直肠癌免疫逃逸的关系近年来备受关注^[40]。细胞色素P450家族是结肠癌参与脂代谢的一类关键分子，细胞色素P450酶系（CYP19A1）可通过上调PD-L1、IL-6和TGF-β促进血管异常并抑制T细胞功能^[41]。核苷酸代谢也影响抗肿瘤免疫^[42]。吲哚胺2，3-双加氧酶是色氨酸代谢途径中的关键酶，可将色氨酸分解为犬尿氨酸等代谢产物，导致局部微环境中色氨酸缺乏，抑制T细胞的增殖和功能^[43]。同时，犬尿氨酸可激活芳香烃受体（AHR）信号通路，促进Tregs的分化和免疫抑制功能，从而促进结直肠癌的免疫逃逸。近年来，研究者发现肠道菌群代谢产物与结直肠癌免疫调节的密切相关^[44]。肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸具有免疫抑制作用。丁酸盐等短链脂肪酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，诱导Tregs的生成，增强调节性B细胞的IL-10分泌，抑制免疫反应^[45]。综上所述，结直肠癌细胞凭借对糖代谢、脂代谢、核苷酸代谢及对肠道菌群代谢的干预，使相关代谢产物发生显著变化，这些代谢产物通过多种途径参与免疫调节，最终导致结直肠癌免疫逃逸。

1.5 免疫细胞功能的弱化

在肿瘤的发生发展进程中，免疫细胞功能的弱化是肿瘤实现免疫逃逸的关键因素之一。Tregs为免疫抑制细胞亚群，其分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制因子，减弱T细胞的抗结直肠癌效果。MDSC作为巨噬细胞、DC细胞等免疫细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力^[46]。巨噬细胞在不同微环境的影响下，可以特异性极化为M1及M2两种状态。M1型巨噬细胞抑制肿瘤细胞生长，M2型巨噬细胞对抗M1型巨噬细胞的抗肿瘤功能。DC细胞是目前发现的机体功能最强的专职抗原递呈细胞，具有高效摄取、加工处理和递呈抗原的能力，参与免疫应答的中心环节。但由于结直肠癌免疫微环境的DC细胞的分化和成熟受到破坏，诱导生成具有免疫抑制作用的调节性DC细胞，以免疫抑制形式存在的，不仅无法启动T细胞发挥抗肿瘤效应，反而通过分泌TGF-β和IL-10细胞因子，以及招募Tregs和MDSC等途径，进一步强化了肿瘤微环境的免疫抑制效应。

1.6 结直肠癌对细胞外基质的调控

结直肠癌对细胞外基质（ECM）的调控在免疫逃逸过程中扮演着关键角色。ECM由多种大分子组成，包括结构蛋白（如胶原蛋白、层粘连蛋白）、糖胺聚糖和蛋白多糖（透明质酸、硫酸软骨素）以及黏附分子（整合素、胶原受体等）^[47]。肿瘤细胞通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）等蛋白水解酶，降解ECM中的胶原蛋白、层粘连蛋白等成分，破坏免疫细胞向肿瘤组织迁移的物理屏障，同时释放隐藏在ECM中的生物活性分子，改变肿瘤微环境的免疫调节特性^[48]。此外，肿瘤细胞还能诱导成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），促使CAFs通过基质金属蛋白酶MMPs重塑ECM，显著增加ECM的密度与硬度，进而形成致密的物理屏障，降低效应性T细胞和NK细胞在肿瘤部位的浸润，进一步抑制抗肿瘤免疫^[49]。同时，异常的ECM还可吸附免疫抑制性细胞因子，TGF-β、IL-10等，持续抑制免疫细胞活性，形成利于肿瘤细胞存活和逃避免疫监视的微环境。

2 中医药调节结直肠癌免疫逃逸的作用及研究进展

中医理论思维的核心为“整体观念”，重视通过“扶正祛邪”，激发机体自我修复和抗肿瘤的免疫能力。中医药调节肿瘤免疫的优势在于其具有多靶点、多功效作用，这与肿瘤免疫微环境的动态变化相适应。目前，已有大量研究证明，中医药在激活免疫细胞、抑制肿瘤血管生长、调控免疫信号通路及细胞因子等方面具有较强作用，有利于提高结直肠癌免疫治疗效果。

2.1 中药活性成分调节结直肠癌细胞自身抗原性的丢失或改变

结直肠癌细胞自身抗原性的丢失或改变直接影响免疫系统对结直肠癌的免疫反应。中药活性成分通过其多靶点、多通路的作用，能够有效调节这些免疫逃逸机制。在调节基因突变方面，青蒿素可通过调节TP53抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导引发自噬，激活半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）诱导焦亡，正反馈促进活性氧（ROS）的累积致使铁死亡，并调节肿瘤免疫过程来实现抗瘤作用^[50]。在调节表观遗传调控方面，Deng等^[51]研究发现，通过灌胃给予小鼠移植瘤模型中药黄芪中活性成分环黄芪醇时，黄芪醇可直接与靶向组织蛋白酶B相结合，抑制结直肠癌细胞上MHC-Ⅰ的降解从而增强CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫，表明结直肠癌相关抗原的表达能被中药活性成分调控，从而提高免疫治疗效果。关于中药调节肿瘤抗原糖基化修饰的研究还处于探索阶段。目前，针对肿瘤抗原性调控的研究多集中于单靶点机制，而结直肠癌中抗原丢失常涉及基因突变、表观遗传及糖基化的协同作用，研究者需进一步通过多组学技术解析中药复方的网络调控效应，尤其关注临床样本中MHC-Ⅰ表达与中药疗效的相关性。

2.2 中药活性成分调控免疫检查点的激活

免疫检查点的激活与结直肠癌免疫逃逸有着重要关系。中药活性成分在调控免疫检查点抑制免疫逃逸方面逐渐受到关注。中药调控结直肠癌免疫检查点的示意图见图 1。COP9信号体亚基5（CSN5）作为一种去泛素化酶，能够抑制PD-L1的泛素化，从而阻止PD-L1被蛋白酶降解，使PD-L1在肿瘤细胞表面的表达增加，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。有研究发现，给予小檗碱衍生物B68处理人结肠腺癌细胞RKO和人结肠癌细胞HCT116与T细胞的共培养体系时，B68可以降低PD-L1的表达，通过分子对接和微量热泳实验证明B68可靶向CSN5来降解PD-L1，破坏免疫抑制性的PD-1/PD-L1相互作用。Lucas等^[52]研究发现，白藜芦醇或白皮杉醇处理人结肠癌细胞SW620后，经过NF-κB信号通路介导，可显著抑制PD-L1的表达。高铭等^[53]研究发现，给予β-榄香烯干预调节性Tregs及CTLs共培养体系时，能够抑制Tregs对CTLs中CTLA-4蛋白的上调作用，恢复T细胞的免疫活性。这些研究结果均表明中医药可干预免疫检查点的激活。中医药对免疫检查点的调节研究，为解决结直肠癌免疫逃逸问题提供了新思路，有望提高免疫治疗效果。但目前的研究多处于细胞和动物实验阶段，临床应用研究较少，需要进一步验证其有效性和安全性。

2.3 中药活性成分调控结直肠癌免疫抑制的主要信号通路

PI3K/AKT、NF-κB、JAK/STAT等是调节肿瘤免疫的主要信号通路，其在结直肠癌免疫逃逸的发生、发展中扮演重要角色。调控结直肠癌免疫抑制的主要信号通路在免疫细胞的激活以及浸润，下调免疫抑制因子方面起着关键作用。中药活性成分调控结直肠癌免疫抑制的主要信号通路的作用见图 2。郅强等^[54]实验研究证明，给予黄芪多糖于人结肠癌细胞HCT-116细胞及小鼠结直肠癌肿瘤组织后，p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR表达下降，通过PI3K/AKT/mTOR通路诱导结直肠癌细胞自噬的发生，抑制癌细胞的增殖，阻断了结直肠癌的发展。Che等^[55]研究发现，通过灌胃给予实验小鼠肉豆蔻木酚素时，减少IL-1β的分泌量，进而抑制NF-κB信号通路，阻断结直肠癌的转移。夏琪等^[56]研究发现，给予蟾毒灵处理人结直肠癌HT29细胞，细胞中JAK，STAT3蛋白磷酸化水平随剂量增加显著减少，抑制结直肠癌的增殖。这些研究结果均表明中医药可以通过调控结直肠癌免疫抑制的主要信号通路。中医药对免疫抑制信号通路调控的研究，有助于深入揭示其抗肿瘤的分子机制，为开发靶向治疗药物提供重要的理论依据。但目前的研究存在一些不足，对不同中药复方和成分的作用差异研究不够深入，难以明确其作用的关键靶点和优势。

2.4 中药活性成分调控肿瘤细胞的代谢变化

代谢重编程已成为肿瘤的一个关键特征，涉及到糖代谢、脂代谢、核苷酸代谢和肠道菌群代谢的异常变化，加剧结直肠癌免疫逃逸。刘璨等^[57]研究发现，木兰花碱处理SW480人结肠癌细胞后，可抑制细胞中KRAS/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，导致葡萄糖摄取及乳酸生成均降低。姜黄素可作为AKT通路的抑制剂，抑制磷脂酰肌醇3-激酶/雷帕霉素靶蛋白/缺氧诱导因子-1α（PI3K/mTOR/HIF-1α）信号通路的激活，减少糖酵解的代谢产物^[58]。黄芩苷通过下调结肠癌细胞中的miR-217，影响核苷酸代谢，细胞周期受阻，进入DNA合成期（S期）的细胞减少，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移^[59]。丹参酮ⅡA通过影响细胞色素P450酶活性，调控脂质代谢^[42]。花青素可激活AHR信号通路，增加有益菌—单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）丰度，提高结直肠癌小鼠免疫力^[60]。Rong等^[61]研究发现，党参多糖通过调节肠道菌群代谢产物丁酸盐，提高免疫缺陷小鼠的血清免疫球蛋白IgG、IgM，细胞因子IL-2、IL-6、TNF-α以及脾脏和胸腺指数，发挥免疫调节作用。中药活性成分调控结直肠癌的代谢变化见表 1。中药调节肿瘤代谢的具体靶点和分子机制尚未完全明确，不同研究之间的结果存在一定差异，需要进一步深入研究和验证。

2.5 中药活性成分调控免疫细胞

免疫细胞功能的弱化是结直肠癌免疫逃逸的主要发病机制之一。Tregs细胞在结直肠癌微环境中大量浸润，抑制效应T细胞的活化和功能。黄芪多糖通过抑制转录因子Foxp3 mRNA表达，降低Tregs细胞的免疫抑制作用。树突细胞是体内功能最强的专职抗原提呈细胞，结直肠癌免疫微环境抑制树突细胞的成熟和功能。孙馨^[62]研究发现，以HT29-GFP肠癌细胞构建荷瘤小鼠，低极性人参皂苷ALK可诱导DC细胞分化成熟，免疫荧光法观察瘤组织及其周边成熟DC细胞表面标志蛋白CD83高表达。Hu等^[63]研究发现，小檗碱衍生物能够激活DC细胞成熟，增加了DC细胞成熟标志物CD80、CD86的表达。巨噬细胞是人体中的固有免疫细胞，在结直肠癌免疫微环境中M2型巨噬细胞通常占主导地位，促进肿瘤的免疫逃逸。研究表明黄芪提取物黄芪甲苷可促使巨噬细胞内信号转导及转录激活因子1（STAT1）磷酸化，使巨噬细胞向M1型巨噬细胞发生极化，启动巨噬细胞相关的抗肿瘤免疫应答，发挥免疫抗肿瘤作用^[64]。但目前研究多集中在对单一免疫细胞的影响，对免疫细胞之间相互作用的研究较少。

2.6 中药活性成分调控细胞外基质

ECM的过度沉积或结构改变可形成物理屏障，阻碍免疫细胞向肿瘤组织的迁移和浸润。丹参酮ⅡA通过下调人源结肠癌（LOVO）细胞中纤连蛋白和胶原蛋白的表达，降低MMPs表达，阻断细胞外基质降解，减少细胞外基质的过度沉积，从而显著影响肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭能力^[65]。CAFs通过分泌胶原蛋白及MMPs等显著影响细胞外基质，改变ECM的结构和功能，导致结直肠癌免疫逃逸。李芳等^[66]研究发现，以CT26肠癌细胞构建荷瘤小鼠，灵芝多糖能够通过下调TGF-β的表达，降低CAFs特异性α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞激活蛋白（FAP）表达水平，减弱CAFs的活性，进而调节细胞外基质，抑制结直肠癌的发展。Hu等^[67]研究发现，槲皮素能够显著抑制肠癌细胞SW180中CAFs的α-SMA表达，降低了CAFs对细胞外基质的重塑活性和肿瘤耐药性。

目前，虽然发现一些中药活性成分能调节ECM，但具体作用机制尚未完全明确。多数研究仅停留在观察中药对ECM成分表达的影响，对于中药活性成分如何与细胞表面受体结合，激活或抑制哪些信号通路等深层次机制了解有限。

2.7 中药活性成分抑制结直肠癌血管的新生

肿瘤新生血管为肿瘤细胞逃避机体免疫监视提供了空间，抑制结直肠癌血管的新生对结直肠癌免疫监视等功能方面起着至关重要的作用。阿福豆苷作用于人源结直肠癌LOVO细胞构建的荷瘤小鼠后，肿瘤组织癌细胞出现大面积凋亡，且血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子（VEGF）及HIF-1α相对表达量均降低，进而影响肿瘤血管生成^[68]。千金子二萜醇可通过抑制瘤体组织中IL-10与VEGF的表达，从而起到抑制肿瘤血管生长，发挥免疫调节作用^[69]。中药活性成分在抑制结直肠癌血管新生方面显示出良好的应用前景，但目前中药活性成分在抑制结直肠癌血管新生的研究方面，多数研究仅确定于VEGF等关键因子的影响，在VEGF信号通路中，中药活性成分具体作用于哪一节点等细节缺乏深入研究。此外，中药活性成分与单克隆抗体类等肿瘤血管抑制剂联合使用，可发挥协同效应，进一步提高治疗效果。

3 中药复方治疗结直肠癌的临床应用研究进展

近年来，针对结直肠癌免疫微环境的调节，中医药汤剂及市售中成药制剂的临床应用研究取得了一定进展。临床上，常用的中药汤剂，如养正消积方、四君子汤、膈下逐瘀汤等，可通过增强机体免疫功能、改善肠道微环境、调节炎症因子水平来影响肿瘤免疫微环境。临床研究显示，在一项纳入80例结直肠癌患者的观察性研究中，服用四君子汤辅助治疗的患者，其生活质量评分较治疗前有显著提高（P < 0.05），且部分患者的免疫指标如CD3⁺、CD4⁺T细胞数量有所上升^[70]。四君子汤通过负调节p-AKT/AKT信号通路，进而抑IL-12、IL-1β和TNF-α表达；调节PI3K/Akt/mTOR信号途径影响细胞糖代谢；调节TNF-α/NF-κB信号通路，进而激活效应T细胞。养正消积方可降低IL-1β和IL-6水平，提高CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺T细胞。膈下逐瘀汤，可调节肠道菌群，增加厚壁菌门、双歧杆菌属比例，重塑肠道微生态，进而调节机体免疫。在一项针对60例晚期结直肠癌患者的研究中，服用膈下逐瘀汤的患者肠道屏障功能有所改善，炎症反应减轻^[71]。市售中成药方面，康艾注射液、贞芪扶正颗粒、西黄丸、复方苦参注射液、艾迪注射液等在临床上用于辅助治疗结直肠癌，并在改善肿瘤免疫微环境方面展现出潜力。一项荟萃分析纳入了28项研究，共2 310例患者，其中1 207例接受康艾注射液联合化疗，1 103例仅接受化疗。结果显示，康艾注射液联合化疗显著提高了肿瘤反应率^[72]。此外，研究发现康莱特注射液降低TNF-α和IL-1水平，提高NK细胞活性；贞芪扶正颗粒促进IgG、IgA、IgM、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-α合成，抑制IL-1β表达，刺激T细胞、B细胞增殖及CD8⁺T细胞扩增，提高NK细胞杀伤活性；华蟾素胶囊降低IL-2、TNF-α水平，提高CD4⁺/CD8⁺水平，增强机体抗肿瘤能力。具体调节机制见表 2。

4 展望

随着中国人口老龄化加剧及生活水平提高，结直肠癌患者数量可能会越来越多，形势较为严峻。如何有效地治疗结直肠癌成为临床亟待解决的问题。免疫治疗作为一种新型的治疗策略，已在多个癌症类型中取得了显著成果。然而，结直肠癌的免疫微环境复杂且具有免疫逃逸的特性，导致单一的免疫治疗效果有限。虽然中医药通过多靶点、多通路调节结直肠癌免疫微环境效果较好，但结直肠癌的发病机制及中医药调节的机制仍不完全明确。近年来，中医药在结直肠癌免疫治疗中的应用逐渐被认可，未来的研究应关注以下几个方面。

4.1 多学科研究方法的应用

借助单细胞测序技术，可在单细胞水平深入剖析肿瘤微环境中各类细胞（肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞等）的基因表达特征，明确中药作用后细胞亚群的变化情况。代谢组学则能够全面检测中药干预前后肿瘤代谢物的变化，揭示中药对肿瘤代谢重编程的影响。网络药理学可构建“中药成分-靶点-通路”的复杂网络，挖掘中药复方中关键成分的潜在作用靶点及协同作用机制。通过整合这些多组学数据，深入理解其调节免疫逃逸的分子机制，为后续的药物研发和临床应用提供坚实的理论基础。

4.2 临床研究中标准化与个体化的结合

在结直肠癌的临床诊疗中，实现标准化与个体化的有机结合是提升中医药治疗效果的关键路径。大规模、多中心、随机对照临床试验在验证中医药改善结直肠癌免疫微环境的有效性与安全性方面具有不可替代的作用。在试验设计阶段，需严格遵循科研规范，精心设置合理的对照组与干预组，对中药使用剂量、疗程以及评价指标进行统一且规范的界定，确保试验数据的可靠性与准确性，从而为制定标准化的中医药治疗方案奠定坚实基础。在追求标准化的同时，个体化治疗同样不容忽视。结直肠癌患者的免疫状态存在差异，依据免疫分型实施精准治疗能够显著提升疗效。总之，中医药在结直肠癌免疫微环境调节中的研究仍处于探索阶段，但随着基础研究的深入和临床证据的积累，其独特的优势必将在未来的抗肿瘤治疗中发挥更重要的作用。