急性冠脉综合征（ACS）是心血管疾病中具有高发病率、高病死率的临床综合征，经皮冠状动脉介入（PCI）是指南推荐的改善血运重建的首选治疗手段。《中国心血管健康与疾病报告2023概要》指出，每年有142.1万例冠心病患者接受了PCI，占冠心病住院患者总数的23.2% ^[1]。女性ACS患者发作症状不典型、心肌梗死（MI）后再灌注时间延迟，抗血栓治疗出血风险大、治疗受限；发病年龄较男性晚[平均年龄（75.3±8.9）岁vs.（72.7±9.0）岁，P < 0.001]，心血管危险因素较男性多^[2-3]。1项随机对照研究发现，女性PCI术后合并症较男性多，女性在PCI术后10年的全因病死率更高（32.8% vs. 24.7%，P=0.002）^[4]。如何改善女性ACS合并PCI术后患者的临床预后是目前面临的重要问题。

中医认为ACS属于“胸痹”“卒心痛”范畴，既往研究显示ACS合并PCI术后患者中气虚血瘀证占比44.2%^[5]，治疗当益气活血化瘀为主。芪参益气滴丸是广泛用于防治冠心病气虚血瘀证的中成药，研究^[6-8]揭示其减轻PCI术后心肌缺血、保护心肌微血管、降低超敏C反应蛋白等炎症因子。前期相关研究^[9-10]结果提示，女性冠心病患者辨证应用益气活血类中成药，能改善血管内皮功能障碍、减轻炎症反应；尚缺乏芪参益气滴丸改善女性ACS合并PCI术后临床疗效的高质量循证研究^[11]。本研究通过观察终点事件发生情况、SAQ量表、不良事件评估芪参益气滴丸的疗效及安全性，首次采用多中心、前瞻性设计验证芪参益气滴丸对女性ACS合并PCI术后患者预后的临床价值。

1 资料与方法 1.1 研究设计

本研究是多中心、前瞻性队列研究，纳入2012年2月—2015年12月期间在中国40家三级医疗中心（包括中医、西医、中西医综合医院）收治的ACS合并PCI术后且中医辨证为气虚血瘀证的女性患者，芪参益气滴丸为暴露因素，随访方式为电话随访或现场访问，于2018年12月完成随访。研究方案符合《赫尔辛基宣言》，经中国中医科学院西苑医院伦理审查委员会批准（伦理编号：2011XL017-3），纳入此项研究的受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入排除标准 1.2.1 纳入标准

1）女性，年龄18~75岁。2）符合ACS诊断标准。3）ACS后行PCI治疗。4）中医辨证为气虚血瘀证。

1.2.2 排除标准

1）严重瓣膜性心脏病患者。2）肝肾功能不全，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）高于正常上限2.5倍，或肾小球滤过率 < 30 mL/（min·1.73 cm²）。3）入组时血小板计数 < 100×10⁹/L或重度贫血。4）恶性肿瘤或预期寿命不足3年。5）心力衰竭患者纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅳ级或射血分数 < 35%或需持续机械辅助治疗。6）妊娠期、哺乳期或有妊娠计划的妇女。7）患有影响数据收集的心理、语言和其他因素的患者。8）合并感染性或免疫系统疾病患者。9）入组前3个月内参与其他临床试验的患者。

1.2.3 诊断标准

ACS诊断标准：参照2011年美国心脏病学会发布的《美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）重点更新纳入美国心脏病学会（ACC）/AHA 2007年不稳定性心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死患者管理指南》^[12]和欧洲心脏杂志发布的《2012年欧洲心脏病学会急性心肌梗死指南》^[13]。PCI治疗成功标准：1）血管造影成功：成功的PCI使冠状动脉靶部位的管腔明显扩大，残余狭窄 < 50%，同时达到TIMI 3级血流。2）操作成功：指已达到造影成功的标准，同时住院期间无主要临床并发症（如死亡、MI、急诊冠状动脉旁路移植术）。

ACS合并PCI术后气虚血瘀证的中医证型诊断标准：参照《血管重建术后冠心病相关证型辨证标准的研究》^[14]和《冠心病介入治疗术后中医证候诊断标准评价》^[15]。

1.3 治疗方法

以是否服用芪参益气滴丸为暴露因素，将ACS合并PCI术后的女性患者分为芪参益气滴丸组和常规治疗组。两组均按照上述指南给予常规药物治疗，包括抗缺血（β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等）、抗血小板（阿司匹林和/或氯吡格雷等）、调节脂质代谢（他汀类）药物等。芪参益气滴丸组在常规药物治疗基础上联合使用芪参益气滴丸（国药准字Z20030139），每次0.52 g，每日3次，疗程为12个月。

1.4 样本量计算

本研究样本量由专业统计人员应用PASS软件计算完成。根据主要终点事件结合前期文献[16]报道，假设本试验纳入的受试者在常规西药治疗后终点事件发生率为22.73%，常规西药基础上联合芪参益气滴丸治疗后终点事件发生率为10.39%，检验效能为80%，假阳性错误率控制在5%（双侧），按1∶1比例分配两组病例。基于以上假设，考虑随访过程中有10%脱落，最终确定样本量为278例（试验组139例，对照组139例）。

1.5 观察指标 1.5.1 一般观察项目

收集入选患者的年龄、身体质量指数（BMI）、吸烟、饮酒、冠心病家族史、静息心率、是否窦性心律、收缩压、舒张压、ACS分型、血管病变支数及病变部位、合并病（包括糖尿病、高血压病、高脂血症、脑卒中）、合并用药。吸烟史：每天至少吸1支，并且连续吸烟大于1年，现在仍在吸烟或者入选本研究时戒烟时间不足半年。饮酒史：每周至少饮酒1次，连续饮酒大于1年，现在仍在饮酒或者入选本研究时戒酒时间不足半年。合并病的诊断标准分别参考2012年美国糖尿病协会糖尿病医学诊疗标准^[17]：糖化血红蛋白≥6.5%；空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹定义为至少8 h未摄入热量；口服葡萄糖耐量试验期间2 h血糖≥11.1 mmol/L。或者在具有高血糖或高血糖危象典型症状的患者中，随机血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，在没有明确的高血糖症状的情况下，应通过重复测试确认结果。《中国高血压防治指南2010》^[18]：高血压的诊断标准定为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa，下同）和（或）舒张压≥90 mmHg。《欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化协会血脂异常管理指南》高脂血症：LDL-C≥4.1 mmol/L（160 mg/dL），总胆固醇≥6.2 mmol/L（240 mg/dL），空腹三酰甘油≥2.3 mmol/L（200 mg/dL），根据危险因素分层管理^[19]。《中国缺血性脑卒中指南2010》^[20]：由缺血性或出血性中枢神经系统事件引起的神经系统缺陷；神经系统症状或体征在发病后至少持续24 h，甚至可能导致死亡。

1.5.2 主要、次要终点事件

主要终点事件包括心源性死亡、非致死性MI和紧急血运重建（PCI或冠状动脉旁路移植术）。次要终点事件包括因ACS再住院、心力衰竭、卒中和其他血栓事件。在入组后第1、3、6、12、18、24、30和36个月对主要和次要终点事件进行随访。终点事件定义包括心源性死亡：因心脏原因如心律失常、MI、心脏机械并发症、心力衰竭等所致死亡；非致死性MI：包括自发性MI、转手术期心肌损伤和与支架内血栓形成相关的MI^[21]；紧急血运重建：患者因心绞痛加重、心电图出现新的缺血性变化或生物标志物升高而需要紧急入院进行血运重建；因ACS而再次入院：因不稳定性心绞痛、非ST段抬高型MI或ST段抬高型MI而再次入院；心力衰竭：包括射血分数保留、射血分数降低、射血分数中间值心力衰竭^[21]；脑卒中：同前；其他血栓事件：包括肺栓塞、间歇性跛行和下肢深静脉血栓形成。

1.5.3 西雅图心绞痛量表评分

采用SAQ评价患者生活质量^[22]。SAQ包括心绞痛稳定状态（AS）、心绞痛发作情况（AF）、身体活动受限度（PL）、疾病认识程度（DP）及治疗满意度（TS）5个维度。标准得分=（实际得分-该维度最低得分）/（该维度最高得分-该维度最低得分）×100，得分为0~100分，得分越高表示症状越轻。分别在入组前、入组后第1、3、6、12个月进行SAQ评分。

1.5.4 不良事件

记录患者用药期间（随访12个月内）的不良事件，包括谷氨酸氨基转移酶（ALT）升高、血尿酸升高以及消化道不良反应（包括恶心、腹泻等）和出血事件。不良事件的定义、记录、判断、报告及转归均参照《药品注册管理办法》（2007年版）^[23]进行。

1.6 统计学方法

本研究采用R 4.3.3进行统计分析。计量资料的正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，满足正态分布用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不满足正态分布用中位数及四分位数间距[M（Q₁，Q₃）]表示，组间比较用Mann-Whitney U检验。分类变量以率和百分比表示，组间比较用卡方检验。

采用比例风险回归模型（Cox）分析终点事件的发生情况，遵循观察性研究的STROBE声明同时进行了模型1、模型2、模型3共3套Cox分析，其中模型1中没有调整任何混杂，模型2中仅调整了年龄和BMI，模型3在模型2基础上通过效应改变法（CIE）调整混杂，即在未调整模型中引入该变量后HR的变化超过10%。使用Kaplan-Meier（K-M）生存曲线和log-rank检验、限制平均生存时间（RMST）进行生存分析，RMST为生存曲线下到特定时间点的面积。亚组分析采用分层Cox回归，依据主要终点事件模型3，使用似然比检验进行交互作用检验，其中连续变量按照年龄 < 65岁和≥65岁，BMI≤23.9 kg/m²和>23.9 kg/m²，心率按照 < 70次/min和≥70次/min，收缩压 < 140 mmHg和≥140 mmHg，舒张压 < 90 mmHg和≥90 mmHg进行分组。

敏感性分析：评估观察性研究中非随机化导致的混杂偏倚影响，本研究采用了倾向评分匹配方法（PSM）按照1∶1匹配两组的所有基线特征，容许倾向性评分相差值设置为0.05，匹配方法选择最近邻配比法（NNM）。PSM后的基线资料组间比较方法同前，在匹配队列中进行单因素回归和倾向性评分调整回归（CAPS）。在单因素回归中不调整任何混杂，在CAPS将倾向评分（PS）作为协变量进行调整。

针对重复测量数据，采用广义估计方程（GEE）进行分析，并将基线资料组间比较存在显著差异的变量作为协变量在GEE模型中加以调整，以减少混杂因素对研究结果造成的偏倚。重复测量数据存在少量缺失数据，采用真实数据进行分析。不良事件采用卡方检验和Fisher精确检验。采用双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

本研究共纳入304例患者，失访19例，总失访率6.25%（19/304）。285例患者完成了随访，其中芪参益气滴丸组152例、常规治疗组133例。平均年龄（64.3±7.9）岁，两组基线资料中的吸烟、患高血压病的情况，组间差异有统计学意义（P < 0.05），其余基线资料差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。

2.2 终点事件

芪参益气滴丸组主要终点事件发生率为9.87%（15/152），次要终点事件发生率为13.16%（20/152）；常规治疗组主要终点事件发生率为19.55%（26/133），次要终点事件发生率为15.04%（20/133）。Cox回归分析显示，校正年龄、BMI混杂因素后，芪参益气滴丸组主要终点事件发生风险低于常规治疗组[校正后HR=0.47，95%CI（0.25，0.90），P=0.021]，次要终点事件校正年龄、BMI、吸烟混杂因素后，差异无统计学意义（P>0.05），见表 2。

通过Kaplan-Meier（K-M）生存曲线显示芪参益气滴丸组主要终点事件发生率低于常规治疗组（P_logrank < 0.05，见图 1），次要终点事件两组差异无统计学意义（P_logrank>0.05）。RMST结果显示，随访2年时间内芪参益气滴丸组平均生存时间较常规治疗组延长50.24 d [95%CI（5.25，95.23），P=0.029]。次要终点事件的RMST分析差异均无统计学意义（P >0.05）。见表 3。

2.3 SAQ评分

采用GEE分析，将年龄、BMI、吸烟、高血压作为协变量调整，结果显示治疗第1、3个月两组SAQ总分比较，差异无统计学意义（P < 0.05）；第6个月芪参益气滴丸组SAQ总分上升幅度高于常规治疗组48.84[95%CI（11.23，86.45），P=0.011]，在12个月时上升幅度增加为70.68[95%CI（25.25，116.08），P=0.002]。其中芪参益气滴丸组在1、3、6、12个月躯体受限程度评分升高幅度均大于常规治疗组（P < 0.05），SAQ其他分项未见明显差异（P>0.05）。见表 4、表 5。

2.4 亚组分析

根据年龄、BMI、吸烟等所有基线特征对主要终点事件结局进行亚组分析。结果显示研究分组与基线特征中吸烟或LCX病变存在交互作用（P < 0.05），在不吸烟[HR=0.25，95%CI（0.11，0.57）]或非LCX病变[HR=0.19，95%CI（0.05，0.66）]人群中获益更加显著，其余亚组之间的无交互作用（P>0.05）。见图 2。

2.5 敏感性分析

PSM共匹配芪参益气滴丸组和常规治疗组94对，共188例。PSM匹配后上述基线资料各变量在两组之间差异无统计学意义（P>0.05），均衡性检验分布平衡，见图 3。结果均为HR=0.38[95%CI（0.17，0.88），P=0.024]，得出的效应量方向同前一致，结果具有较高的稳定性。次要终点事件无统计学意义，HR=0.90[95%CI（0.41，1.95），P=0.785]。

2.6 不良事件

芪参益气滴丸组不良事件发生率为9.87%，常规治疗组不良事件发生率为11.30%，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。不良事件主要集中在肝功能异常、消化道不良反应、血尿酸水平升高，两组均未发生严重不良事件。所有不良事件严重程度均为轻中度，均未进行药物干预，发生不良事件的患者均随访至病情平稳或消失。见表 6。

3 讨论

中国女性冠心病患者的患病率呈持续上升趋势^[24]。纳入21项随机对照试验的汇总分析显示，9 141例女性PCI术后患者的5年心源性死亡、MI或缺血驱动的靶病变血运重建的终点事件发生率为18.9%^[25]。且随着PCI术后时间的延长，气虚血瘀证为其主要证候组合^[26]。基于常规治疗联合中医药的显著临床获益，笔者团队开展了随访3年的前瞻性、多中心队列研究，观察常规治疗加用芪参益气滴丸对女性PCI术后患者的疗效。

芪参益气滴丸由黄芪、丹参、三七、降香组成，含有黄芪皂苷Ⅳ、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、丹参素、原儿茶醛等活性成分^[27]。是芪参益气滴丸改善女性PCI术后预后的重要基础。研究^[28]发现黄芪皂苷Ⅳ可有效拮抗心肌细胞RNA结合蛋白G3BP2/核因子-κB（NF-κB）信号传导，可逆转MI诱导的肥厚和心力衰竭，改善ACS预后。三七丹参药对增加了抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）的含量，显著降低了炎症因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bax）和心肌肌钙蛋白I的水平，同时它还显著抑制磷脂酰肌醇3-激酶和磷酸化蛋白激酶B的表达，从而提供对心肌组织的保护^[29]。降香促进芪参益气滴丸中的主要活性成分的吸收并增加其功效，最终增强芪参益气滴丸的体内效力^[30]。此外，芪参益气滴丸还抑制β-血小板球蛋白释放、抗血小板聚集，较阿司匹林出血风险低（P < 0.05），改善预后^[31]。芪参益气滴丸可抑制回肠中多药耐药相关蛋白2的表达，来提高口服阿托伐他汀钙的生物利用度，改善女性患者的血脂达标率^[32]。

本研究结果采用Cox比例风险模型及PSM分析，结果均一致显示，在常规治疗基础上辨证应用芪参益气滴丸，可显著降低ACS合并PCI术后气虚血瘀证女性患者主要终点事件风险发生率^[33]。在K-M生存曲线的RMST分析中，芪参益气滴丸组患者在随访2年显著延长患者的平均生存时间、改善患者临床预后。芪参益气滴丸还可改善患者生活质量，表现为SAQ评分较常规治疗组升高，尤其是对躯体受限程度改善的优势较突出。PCI术后躯体受限程度与心血管疾病的预后相关，改善运动能力有助于PCI术后恢复^[34]。

本研究主要终点事件的亚组分析中，交互性检验提示在亚组中不吸烟和非LCX人群的获益更加显著。其中吸烟在既往研究^[35]已被发现与女性ACS合并PCI术后预后不良风险高度相关[HR=3.69，95%CI（1.80，7.28），P < 0.021]，不吸烟人群疗效较好，与本研究结果一致。非LCX病变亚组中交互性检验P=0.049，介于界值，由于亚组样本量及终点事件发生例数较少，易产生统计偏差，需要进一步探讨和验证。

本研究尚存在一定的局限性：1）本研究以是否使用芪参益气滴丸为暴露因素开展队列研究，未采用随机对照试验，部分基线资料不均衡，故采用多因素Cox分析及PSM分析，以减少混杂因素和非随机化对结果的影响，然PSM会导致丢失较多未匹配的观察数据，造成病例数的浪费。2）由于参加单位较多，在量表评分中可能存在主观偏差，但在研究过程中课题组进行多轮一致性培训，以尽量减少人为因素造成的偏倚。3）本研究为观察性研究，尚存在着仍未纳入的未知混杂因素，残余混杂偏倚影响暴露与结局间的真实关联。

综上，本研究结果提示芪参益气滴丸可改善女性ACS合并PCI术后患者的预后，提高生存质量，安全性较好，为女性ACS合并PCI术后中成药干预提供了较可靠的证据。芪参益气滴丸对女性PCI术后气虚血瘀证患者具有良好的应用前景，建议将芪参益气滴丸作为女性ACS合并PCI术后气虚血瘀证患者的常规辅助治疗。但本研究为真实世界下的观察性研究，未采用盲法，建议开展高质量的随机对照试验，进行确证性研究，进一步明确芪参益气滴丸治疗对女性PCI术后临床预后的作用。