糖尿病下肢血管病变是糖尿病微血管病变的典型类型，患者常出现肢体远端温度感知异常、足背动脉搏动显著降低或无法触及、间歇性跛行、静息痛以及皮肤营养代谢障碍等症状^[1]。病情严重时可发展为糖尿病足综合征，导致组织坏死、难以愈合等严重并发症，部分病例最终不得不采取截肢手术^[2-3]，极大影响患者的日常生活质量。在中国，50岁以上糖尿病患者群体中，该病的发病率为21.2%^[4]。由糖尿病引起的血管病变致残率与致死率也在逐年上升^[5]。目前，临床治疗主要采用降血糖、降血压、调节血脂、扩张血管、抗血小板、血运重建等干预措施^[4]。然而，现有的西医治疗方法并不能完全防治该疾病的发生和发展，而中医药在糖尿病及其并发症的治疗上，已展示出一定的治疗效果^[6]。特别是在缓解糖尿病下肢血管病变的症状、促进下肢血液循环和改善病情等方面有独特的治疗优势^[7-9]。

在随机对照试验中，恰当的结局指标对于评估干预措施的疗效至关重要^[10]。然而，现有许多研究采用的结局指标不尽相同，且部分结局指标的选择与定义不够统一，这为结果的比较与临床推广带来了一定困难。因此，文章将针对中医药疗法在糖尿病下肢周围血管病变治疗中的结局指标应用现状展开系统分析，为相关核心指标的构建提供理论依据^[11]，为优化诊疗方案与研究设计提供循证医学依据。

1 资料与方法 1.1 纳入标准

研究类型需为随机对照试验设计，仅选取核心期刊发表的文章进行分析，对语言种类不设限制。本研究纳入对象为经临床确诊的糖尿病下肢血管病变患者，不限性别、年龄、病程及国籍。试验组采用的干预手段包括但不限于中药煎剂、中成药、中药注射剂、针灸疗法、推拿手法或穴位贴敷等多种中医治疗方案，无论单独使用或与西药联用均予以纳入；对照组的治疗方法未设特定限制。同时，将纳入文献中涉及的全部结局指标作为分析对象。

1.2 排除标准

排除不符合随机对照试验设计原则的研究类型，包括综述性文章、基础研究及网络药理学研究等；排除研究对象伴有其他系统性疾病或临床诊断依据不足的文献；排除存在重复发表情况的文献、硕士学位论文、博士学位论文及会议摘要形式发表的文献。

1.3 检索策略

通过计算机检索系统，对以下数据库进行全面检索：中国知网（CNKI）学术资源库、万方数据知识服务平台（Wanfang）、维普期刊资源整合平台（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed数据库、Cochrane图书馆、Web of Science核心文献数据库，检索时间跨度覆盖各数据库建库至2024年10月31日。中文检索关键词包括“糖尿病下肢血管病变”“中成药”“中医”“中医药”“中药”“丸”“汤”“剂”“方”“颗粒”“胶囊”“口服液”“注射液”“散”“针刺”“穴位”“艾灸”“推拿”“随机对照试验”“随机”等。英文检索词包括“diabetic lower extremity vascular disease” “diabetic lower limb vascular disease”“traditional Chinese medicine”“Traditional Chinese medicine injection”“Chinese patent medicine”“Pill”“decoction”“prescription”“granule”“capsule”“powder”“acupuncture”“moxibustion”“massage”“Randomized Controlled Trial”“randomized”等，根据具体需求，结合使用主题词和自由词的方式进行检索。

1.4 数据筛选与资料提取

将检索结果导入Endnote软件进行去文献管理及处理。两名研究者各自独立地对文章标题和摘要进行初步筛选，将不符合纳入标准的文献予以剔除。对初筛后保留的文献，需要进一步获取全文并进行详细阅读，完成二次筛选。在筛选过程中，当出现某篇文献是否纳入发生分歧时，将由第3位研究者进行评议，做出最终决定。将最终筛选得到文献采用Excel表格进行资料的提取。提取的信息涉及以下几个方面：1）基本信息提取：包括文章标题、首要作者、发表年份及期刊名称。2）基本特征提取：涉及研究样本数量、临床Fontaine分期情况、中医辨证分型。3）诊断标准：包括中医证型诊断标准、西医诊断标准以及疗效的评估标准。4）干预措施：包括治疗措施和疗程。5）结局指标提取：关注文献中报告的主要和次要结局指标。6）偏倚风险评估内容：包括研究对象随机分组的具体实施方式、随机序列分配的隐藏、对实施干预者和受试者施盲、对结果评估人员执行盲法的状况、研究数据完整程度、研究结果呈现的规范性及其他可能存在的偏倚。

1.5 偏倚风险评估

参照Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具，安排两名研究人员对筛选出的研究实施偏倚风险评估，评价内容包括以下6个方面：1）随机序列生成与分配隐藏情况，以评估选择性偏倚。2）干预实施者与受试者是否采用盲法，以评估实施偏倚。3）结果评价者是否采用盲法执行，以判断测量偏倚。4）结局数据的完整程度，以评估随访偏倚。5）是否存在选择性报告结果的情况，以评估报告偏倚。6）基线资料的可比性、潜在的利益冲突等其他可能引起偏倚的因素。

2 结果 2.1 文献筛选

在初步的文献检索中，共获得2 980篇文献。经过严格的筛选流程，最终确定了73篇文献纳入研究，其中包括69篇中文核心期刊文献和4篇英文文献，文献的筛选流程图见图 1。

2.2 偏倚风险评估

根据Cochrane偏倚风险评价体系，针对筛选出的随机对照临床试验相关文献，开展方法学质量评估。在随机数列生成方面，有26篇借助随机数字表法、4篇运用计算机软件、1篇采用抽签法，均被认定为低风险；另有2篇依据治疗方法差异分组、2篇以入院编号的奇偶数分组、1篇按照就诊时间的先后顺序分组，这些被评为高风险；还有37篇仅提及随机，却未详尽阐述具体随机化方式，故而评定为不确定风险。在分配隐藏方面，2篇采用不透明信封，评为低风险，而71篇未提及相关内容，评为不确定风险。关于实施干预者与受试者的盲法设置，2篇采用双盲法，属于低风险，1篇评为高风险，70篇评估为不确定风险。针对结果评价者的盲法实施状况，3篇被判定为低风险，70篇归为不确定风险。数据完整程度方面，4篇评为低风险，69篇评为不确定风险。选择性报告和其他偏倚方面，73篇文献均被评为不确定风险。见图 2。

2.3 纳入文献的基本特征 2.3.1 样本量

纳入72篇文献，共7 086例患者。纳入文献的样本量在18~150例，平均样本量98例。10篇RCTs根据Fontaine分期报道了糖尿病下肢血管病变分期，Ⅰ期54例；Ⅱ期456例，其中Ⅱa期167例，Ⅱb期184例；Ⅲ期146例。

2.3.2 中医证型

对73篇RCTs进行梳理发现，有35篇明确指出了中医证型，其中10篇涉及了两种证型。见表 1。气虚血瘀证出现频次最高，其次为气阴两虚兼血瘀证，提示糖尿病下肢血管病变核心病机为气阴两虚、痰瘀阻络，气血运行不畅^[12]。

2.3.3 中、西医诊断标准

共有41篇RCTs提到中医诊断标准，提及西医诊断标准的RCTs数量则为71篇。对于中医诊断标准中《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[13]居多，其次是《糖尿病中医防治指南》^[14]及《中医诊断学》^[15]，见表 2。西医诊断标准《1999年WHO糖尿病专业委员会制定的诊断标准》^[16]出现频次最高，其次是《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》^[17]和《糖尿病肢体动脉闭塞症诊断及疗效标准（草案）》^[18]，见表 3。

2.3.4 疗效评价标准

共采用8种临床疗效评价参考标准，对中医证候疗效、中医症状疗效、中医证候积分、中医症状积分进行判定及评分。对相关文献进行整理统计后，《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[13]居多，其次是《糖尿病肢体动脉闭塞症诊断及疗效标准（草案）》^[18]和《中医病证诊断疗效标准》^[19]。见表 4。

2.3.5 干预措施

纳入的73篇RCTs中干预措施多样，采用了口服中药汤剂的研究最多（23篇），其次为中成药（15篇），8项研究涉及中药注射液，5项研究中使用了中药颗粒。此外，还有3项研究结合了中药内服和足浴，5项专注于中药足浴，3项探讨了中药熏洗，以及1项结合了中药熏洗和针刺，1项结合了中药熏洗和穴位按摩。还有1项研究中药内服与熏洗相结合，1项中药熏蒸红外线红光治疗，1项针刺加足浴，1项针刺配合中药，1项中成药联合穴位注射。

2.3.6 治疗疗程及随访

纳入的73篇RCTs中有68篇报告了疾病治疗疗程，其中治疗疗程最长为6个月（1篇），治疗疗程最短的为2周（8篇），治疗疗程2个月和4周使用最多分别为9篇，其次是2周。见表 5。仅有6篇RCTs报告了随访。

2.4 结局指标

为方便统计，将所有结局指标分为8类，生化指标、安全性评价指标、临床疗效率、症状体征、中医证候疗效、血压指标、其他指标和生活质量指标，共计106种。其中6篇对主、次要结局指标进行区分。结局指标按照使用频次前5名的分别是：总有效率、踝肱指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、足背动脉血管内径。见表 6。

3 讨论

在临床试验中，选择恰当的疗效评定指标是至关重要的一环，采用不同的结局指标可能会导致对同一治疗手段得出有效或无效截然不同的结论^[20-21]，选择合适的结局指标是对临床疗效进行真实评价的基础^[22]。本研究通过对纳入文献结局指标进行综合分析，发现结局指标主要集中在疗效评估和安全性监测方面，还存在方法学质量问题以及结局指标选择问题。

3.1 偏倚风险较高，方法学质量待提升

RCT作为一种金标准研究方法在临床研究中具有较高的可信度，但部分文献仍存在研究设计不严谨的问题。随机和盲法是临床试验质量控制的核心要素，可以显著减少偶然偏差^[23]，盲法实施通过对研究者和受试者遮蔽干预措施信息，确保随机分组方案的严格执行，减少偏倚。某些研究未明确说明随机化的具体方法（如计算机生成的随机数字表或随机数字表法），一定程度会降低结果的可信度。另外，有些研究者未能采取双盲设计，主要是由于中医药的治疗方法，如针灸、推拿等，具有很强的直观性，相关临床试验做到双盲法较难^[24]，但对于结果评价人员应该施盲。此外，大部分研究都未能报告相关的详细信息，不清楚其偏倚风险。未来应充分报告随机方法、分配隐藏，并进行严格的盲法操作，提高方法学质量，确保研究结果的客观性和可靠性。

3.2 中医药特色的指标缺乏，诊断指标待规范

临床疗效评价核心指标应体现中医特色^[25]，中医药强调人体是一个有机的整体，治疗糖尿病下肢血管病变不仅仅是针对局部血管病变，还涉及对全身脏腑功能的调节。然而，现有的结局指标大多侧重于血流动力学改善等实验室指标和症状改善等方面单一的临床症状指标，未能全面反映治疗的综合效果，缺少对患者整体健康状态、功能恢复、心理状态等综合评估，尤其是对于中医药治疗的整体调理作用评估不够，这使得中医药治疗的特色优势在结局指标中难以充分体现。

中医证候是中医诊疗的重要特色，中医证候疗效评估等具有中医药特色的质量评价有待提高。共有35项研究报道了中医证型，如气滞血瘀证、血脉瘀阻证、寒凝经脉证等，一些研究虽然将中医证候改善情况作为结局指标，但诊断标准繁多，尚未对糖尿病下肢血管病变的中医证型达成统一标准，如《糖尿病中医防治指南》《中药新药临床研究指导原则（试行）》《中医诊断学》等。许多研究在证候分型过程中并未参照指南，而是采用自拟证型，如气虚络阻、血瘀脉络等，以及复合证型气虚寒凝血瘀证、阳气亏虚、瘀血内阻证等。这些中医证候分类在临床实践中具有一定的价值，但缺乏统一的规范标准。多数研究对于像血瘀脉络证、血脉瘀滞证、血脉瘀阻证及瘀阻脉络证等含义相近的中医证候，没有进行统一处理，这种概念界定的模糊性使得分类更加混乱。以上存在的问题既会对文献的二次分析产生影响，同时也会导致证候指标的可靠性和一致性受到质疑^[26]。在未来进行中医药治疗糖尿病下肢血管病变的临床试验研究时，应严格遵循既定的标准，制定统一的辨证分型规范，避免自拟证型分类，对中医辨证进行准确统一规范的命名分型，增强研究结果的可信度。

3.3 指标选择缺乏标准化与一致性

在当前中医药治疗糖尿病下肢血管病变的研究中，结局指标呈现多样化且涵盖范围广泛的特点。结局指标包括临床症状指标，如肢体疼痛程度、麻木范围以及间歇性跛行距离等；理化指标方面，有踝肱指数（ABI）、血管超声检查结果（如血管内径、血流速度、血管壁厚度等）、血液流变学指标（全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原等）。不同研究往往根据自身的研究目的、设计思路或临床经验选择不同的结局指标组合，缺乏统一规范。纳入的73项随机对照试验中，结局指标选择差异性较大，共涵盖106个结局指标，单个研究设置的指标数量差异悬殊，其中最多的达14个，最少的仅1个。有些研究的结局指标可能过于关注某一特定方面，如血管病变的改善情况，而忽略了其他方面如患者的全身状况、生活质量等，导致对治疗效果的评价不够全面。因此，中医药治疗糖尿病下肢血管病变评价体系应该建立规范性和相关的参考标准，确保指标选择的全面性和规范性，便于反映真正的干预效果。

在结局指标选择中，主观指标如症状评分等，容易受到患者主观因素的影响，不够客观。尽管部分研究采用了客观指标，如血管超声检查、血液指标等，虽然客观，但可能无法完全反映患者的主观感受和生活质量变化。而且在具体操作中，对于超声检查的设备参数设置、测量部位、测量方法以及结果判定标准等缺乏统一规定，这就导致即使是相同的客观指标，不同研究中的数据可能缺乏可比性。在今后中医药干预糖尿病下肢血管病变的RCTs中，对结局指标的选择，应平衡主观与客观指标，规范结局指标的判定标准，从而增强研究结果的可比性。

3.4 主要、次要指标区分不明确

在RCT研究设计过程，选择主要和次要结局指标至关重要^[27]。主要结局指标通常是对患者影响最大、最为直接且患者最为关注的临床事件。主要结局指标强调对患者主观体验、机体生理功能及生活质量的系统评估，与患者的切身利益高度相关，是患者最关心的结局指标。次要指标则侧重生物学指标参数，涵盖实验室理化检测结果和临床体征观测数据^[28]。一般选择不超过2个结局指标作为主要结局指标^[29]，且要求客观、易测量。在CONSORT声明中推荐选择1个结局指标作为主要结局指标，以免造成结果的多重分析^[30]。本研究中仅有6项RCTs选用了主要结局指标，其余则未对结局指标进行主次区分，直接对多个结局指标进行列举。今后应当对主要、次要结局指标进行区分，重视主要结局指标在临床疗效中发挥的作用，提高研究质量使研究结果更加具有说服力。

3.5 重视短期结局指标，缺乏对远期结局指标的重视

糖尿病下肢周围血管病变是一个慢性进展性疾病，治疗后的远期效果如疾病复发率、长期生存质量以及是否能有效减少严重不良事件的发生等，对于全面评估中医药的治疗价值至关重要。在该研究呈现的远期预后指标中，仅涉及“随访”“终点事件发生率”这两项内容。多数研究的结局指标集中在治疗期间或治疗结束后短期内的变化，如治疗2周或8周后的症状评分改善、血管超声指标的短期波动等。对于长期随访过程中的指标变化情况缺乏足够重视。长期随访结局指标缺失，无法为中医药的长期疗效提供有力证据。未来应将短期结局指标与远期结局指标相结合，形成综合评价体系。

3.6 缺乏安全性指标和经济学指标

任何一种治疗方案都有治疗作用和不良反应两个方面，不良事件的管理是RCT质量控制的重点，关乎到RCT的科学性和可信度^[31]。尽管中医药通常被认为不良反应较小，但仍应对其安全性进行全面评估，对不良反应进行监测和报告。安全性评价在中药临床研究中占据关键地位，恰当选择安全性评价指标是确保合理用药的基础^[32]。本研究有20项RCTs报告了安全性指标，使用的指标主要有血常规（9项）、心电图（4项）、尿常规（8项）、肝肾功能（13项）以及不良反应（19项）。涉及不良反应发生情况，陈述简单仅为描述症状或列举不良事件。建议对不良事件进行全面细致的说明，应包含事件发生、持续的时间段以及其缓解的具体时间；不良事件的临床症状表现、严重程度、发生频次及与干预措施的因果关系、采取的处理措施等^[33]。

在中药治疗的临床评估中，除了考量药物的治疗效果外，经济性相关因素同样作为关键的参考依据^[34]。糖尿病下肢血管病变患者往往需要持续服用药物，这不仅对患者个人，也会对社会构成较大的经济压力。因此，在确保治疗效果的基础上，降低患者的日常用药成本同样具有重大意义。本项研究纳入的73项随机对照试验（RCTs）均未涉及经济学评价，在临床治疗中，治疗费用是一个不可忽视的因素，而缺少经济学指标评价可能会限制其应用的人群和应用范围^[35]。

4 结论

本研究发现相关研究仍存在多方面问题：一是偏倚风险较高，部分文献研究设计不严谨，随机化方法及盲法实施不足，信息报告不全，需提升方法学质量；二是中医药特色指标缺乏，中医证候诊断标准繁多，难以体现中医药整体调理优势与特色；三是指标选择缺乏标准化与一致性，结局指标多样，涵盖范围广，但缺乏统一规范，导致不同研究间数据缺乏可比性；四是主要、次要指标区分不明确；五是重视短期结局指标而忽视远期结局指标；六是缺乏安全性指标和经济学指标。综上所述，中医药治疗糖尿病下肢血管病变的临床研究需要提高方法学质量，规范结局指标的选择，加强远期预后和安全性指标的评估，以确保研究结果的客观性、可靠性和全面性。

本研究仅选取在中英文期刊发表的RCT文献，且限定为核心期刊范围，确保纳入研究文献的质量，因其纳入与排除标准设置得较为严格，可能存在一定的偏倚风险。此外，未能与其他类型的文献如病例对照研究等进行比较，对结局指标没有进行纵向或横向的对比，在今后应进一步深入研究。