脑卒中在中国致死疾病中位居首位，具有高发病率、高复发率、高致残率及高病死率特点^[1]。最新的流行病学调查显示^[2]，高达31%的卒中患者会在发病后半年至两年内出现抑郁症状，即卒中后抑郁（PSD），主要是以情绪低落、躯体不适、认知障碍、行为改变等为主要临床表现的情感障碍^[3]，大量研究显示^[4-5]，PSD与卒中的不良预后密切相关，严重影响神经功能恢复和生活质量的提升，甚则导致病死率升高。相关研究表明^[6]，PSD患者的病死率是未发生的3.4倍，对此患者进行及早识别、准确诊断以及及时干预具有至关重要的意义。

目前，治疗PSD以改善生活质量、缓解症状表现及预防复发为目标，主要包括氟西汀、艾司西酞普兰、氟伏沙明等干预药物，但治疗效果不一，且易于产生依赖性^[7]，因此，制定更好的策略来防治PSD迫在眉睫。中医着眼于整体观念治疗卒中后抑郁，不仅改善抑郁情绪，更能促进神经功能康复，减少化学药物的不良反应，费用低，疗效肯定^[8]。其中，中成药作为中医药治疗的重要组成部分，服用简便，易于接受，患者依从性好，且中医药疗效评价倡导以疗效为先导的研究策略，先进行临床疗效比较研究，再选择临床疗效突出的药物开展机制研究。目前已有大量临床研究得出联合中成药和抗抑郁化学药治疗卒中后抑郁安全有效，但由于临床中心的规模和样本量有限，如何选择中成药的循证医学证据仍然不足^[9-10]。

本研究通过梳理中成药干预PSD研究证据，分析该领域现状与局限，挖掘潜在研究方向，为后续临床研究设计与优先领域确定提供依据。

1 资料与方法 1.1 文献检索

本研究对中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library和EMbase数据库中关于中成药治疗PSD的相关文献进行了全面检索，检索范围为2000—2024年。中文检索词有“卒中后抑郁”“PSD”“中成药”“中风后抑郁”等，学科限定为中药学、中西医结合、中医学等。

1.2 纳入标准 1.2.1 研究类型

中成药干预PSD的随机对照试验（RCTs）、系统评价/Meta分析、网状Meta分析、指南/专家共识和临床研究等。

1.2.2 研究对象

明确诊断符合PSD诊断标准的患者，无年龄、性别、病程、伴随疾病限制。

1.2.3 干预措施

对照组为常规西药、空白对照或安慰剂，试验组在对照组的基础上加用中成药，对中成药的剂量、剂型、服用方法及疗程不作要求。2组卒中后常规治疗方案相同。

1.3 排除标准

重复发表、来源不明、资料不全、无法获取全文的文献，以及综述、动物实验、经验总结和会议文献等。

1.4 文献筛选与信息提取

文献筛选包括两个阶段，第一阶段先通过标题摘要筛选，第二阶段再进行全文阅读筛选，包括作者、样本量、发表年份、人口学基线、疗程、研究种类、结局指标、介入措施等内容。

1.5 文献方法学质量评价 1.5.1 RCT的方法学质量评价

依据Cochrane系统评价手册5.1.0偏倚风险评价工具^[11]进行质量评价，评价内容如下：1）随机序列的生成。2）分配隐藏。3）干预时是否采用盲法。4）评价结局时是否采用盲法。5）结局数据是否完整。6）是否提及选择性报告。7）其他偏倚。研究者通读全文，根据以上评价内容，对每项条目按低风险、不确定、高风险3级标准进行风险评估。

1.5.2 系统评价/Meta分析的质量评价

医疗决策的重要依据就是高质量的制度评估，而制度评估的质量评估就显得尤为重要。AMSTAR-2^[12]是经过修订更新且国际认可的评价工具。

1.5.3 指南/共识的质量评价

指南及共识的品质评价由4名研究者进行，利用AGREE Ⅱ指南评价工具^[13]对纳入的7篇指南/共识进行评价。该研究与评估系统由23个主要条目组成，包括以下6个独立的质量评估领域：1）范围与目的。2）参与人员。3）严谨性。4）清晰性。5）应用性。6）独立性。将各项目的评价按7个等级依次划分（1分代表很不同意，7分代表很同意）。评定结束后，根据指南各领域百分比分为3个推荐等级。A级：≥5个领域得分均≥60%，可直接推荐；B级：得分≥30%的领域≥4个，需修改后推荐；C级：分数 < 30%的领域≥3个，暂不推荐^[14]。标准化领域分值=（实际分值-最小可能分值）/（最大-最小可能分值）×100%（其中实际得分由4名研究人员评价得出）^[15]。

1.6 统计学方法

统计分析展示采用文字和图表结合的方式进行。其中，发文趋势采用折线图描述，文献占比及证据分布采用气泡图、柱状图、三线表、饼状图描述。对于指南/共识评估结果，相关信息使用均数和频数进行统计描述，评估质量使用SPSS 27.0软件计算组中的相关系数（ICC），并对4位研究者的每一个条目评估结果进行一致性检查。ICC≥0.80表示具有较好的一致性；若ICC < 0.80，则需重新培训并讨论，再次独立评分，直至ICC≥0.80。

2 结果 2.1 文献检索

依据纳排标准阅读全文复筛后剩余245篇，其中RCTs 225篇，系统评价/Meta分析11篇，网状Meta分析2篇，指南/共识7篇，研究过程及结果见图 1。

2.2 发文趋势

近20余年已发表225篇中成药治疗PSD的RCTs，总体呈逐年递增态势，表明中医药领域对PSD保持着较高的关注度，相关临床RCTs作为高级别循证证据正在不断涌现。其中2014年为研究高潮期，而2014年后年发文量总体呈下降趋势，2024年发文量更是跌至低谷，文献量过少可能与仅纳入4个月的文献有关，尽管2014—2024年发文量有所下降，但仅仅代表RCTs的研究热度，并不能代表中医药在本领域的普及及应用趋势，见图 2。

2.3 文献占比

纳入225篇RCTs共获得54种中成药，包含了合剂、片剂、注射剂、丸剂、冲剂、胶囊类，虽种类繁多，但多数以胶囊类药物为主，发文量分层明显，且差异性较大，发文量最多的5种中成药共发文141篇（62.67%），见图 3，表 1。

2.4 样本量

通过统计纳入RCTs的规模，样本数量最少的有30个，最多的有435个。绝大部分研究的样本量集中在50~100例，其次为101~150例，见图 4。

2.5 疗程

纳入225篇RCTs的疗程分布在2~12周，见图 5。

2.6 结局指标

对225篇RCTs的结局指标进行统计，发现中成药治疗PSD的临床疗效评价指标主要分为以下12类。1）神经功能缺损评分：美国国立卫生研究院卒中评分（NIHSS）、神经功能恢复状态量表（MRS）等。2）精神心理评估：汉密顿抑郁量表（HAMD）、汉密顿焦虑量表（HAMA）、患者健康问卷-9项（PHQ-9）等。3）血液生化学。4）神经系统疾病生物标记物：如血管内皮生长因子（VEGF）等。5）临床有效率。6）日常生活能力评分：日常生活能力量表（ADL）、生活质量调查表（SF-36）等。7）安全性指标。8）血液流变学。9）神经影像学。10）认知功能：蒙特利尔认知评估量表（MoCA）等。11）中医证候积分。12）其他结局指标：包括肿瘤坏死因子和白介素等炎症因子。见图 6。

2.7 RCT的文献质量

借助Cochrane系统评价手册对225篇RCTs进行方法学质量评估，结果见图 7。

2.8 系统评价/Meta分析的方法学质量

评价结局指标见图 8。结果显示收录的文献在所有评估中质量较低，完全满足标准的约45%，部分满足标准的约15%，不符合标准的约40%。质量评价见图 9。

纳入的2篇中成药治疗PSD的网状Meta分析^{[10, 16]}，共10种中成药，包括乌灵胶囊、舒肝解郁胶囊、解郁丸、养血清脑颗粒、益心舒胶囊、舒肝颗粒、甜梦口服液、安脑丸、解郁安神颗粒、逍遥类方，各种中成药在改善抑郁症的临床疗效、减少不良反应、提高5-HT水平、单用或联用5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）降低HAMD-17与NIHSS评分等结局指标疗效方面具有不同的效果，其相对推荐指数排名见图 10。

2.9 指南/共识研究与评估

共纳入7篇^{[6, 17-22]}指南/共识推荐中成药治疗PSD，其中共识3篇，指南4篇，见表 2。指南/共识通过AGREE Ⅱ指南质量评价工具进行评估，结果显示在6个领域中标准化平均得分分别为：55.16%、44.05%、35.12%、46.43%、27.08%、54.76%。其中综合评价结果为：B级3篇（修改完善推荐意见），C级4篇（暂不推荐），详见表 3。纳入的7篇指南/共识的质量良莠不齐，在方法学流程和报告规范上仍存在较大提升空间，主要存在的问题有：指南/共识制定缺乏严谨性，极少采用循证方法制订指南，多数为非正式专家共识；缺乏对指南参与人员具体职务描述以及指南推广应用方面的描述等。3位研究者的评价结果ICC均超过了0.800，一致性较好。

3 讨论 3.1 中成药治疗PSD的文献特征

系统检索数据库发现，总体上治疗PSD中成药的RCTs临床文献研究量呈上升趋势，这一数据在2014年达到了高峰，然而近10年呈下降趋势，鉴于脑血管病等相关领域患病率居高不下，且当前中成药治疗PSD疗效明显、应用广泛，但由于中成药治疗PSD证据质量总体偏低，因此迫切需要更多研究进一步支持其发展和应用，其中重视临床设计、遵循循证依据是下一步需坚定的理念^[23]。干预措施方面，共检索出54种中成药，其中以舒肝解郁胶囊、乌灵胶囊、养血清脑颗粒居多，注射类药物临床研究相对匮乏，未来应聚焦此类药物的研发投入与临床试验力度，通过文献评价-药理研究-临床经验临床定位分析法、“三维四阶”临床定位技术的研究，规范临床定位，实现精确用药，提供多元化选择。此外，样本量以50~100例居多，疗程集中于4~8周，诸如此类疗程短、小样本、以单中心为主的临床研究，致使质量普遍较低，存在假阳性的可能，影响证据力度，因此开展多中心、大样本的临床研究，遵循辨证论治的原则，是后续研究优化的方向。考虑到研究规模导致的研究经费短缺、研究者经验不足、患者缺乏依从性等诸多问题，增加亚组分析与队列随访研究对于减少偏倚异质性具有可观的价值^[24]。

3.2 中成药治疗PSD方法学质量

RCTs是临床试验疗效评价的金标准^[25]，结局指标是临床研究中进行效果评估的关键环节^[26]，合理选择结局指标可增强结果的应用价值，对疗效评价有着重要作用。本研究通过分析文献中所收录的结局指标，发现如下问题：1）认知功能缺损、神经影像学及血液生化学关注度不足。临床上PSD是与卒中后神经功能预后及病死率增加相关的常见并发症^[27]，且与躯体功能缺损相互影响。然而，PSD的诊断方法目前仍缺乏客观的生化及影像学指标，发生机制及病灶部位与抑郁的发生是否有直接关系尚未探索清楚。2）中医类指标关注度不足。中医证候积分作为中医诊断体系的一项重要内容，最能体现中医药疗效，辨证论治是中医学理论体系的主要特点，其核心是对中医四诊所得的望、闻、问、切等材料进行量化处理，形成规范的考核体系，是判断病情严重程度和变化趋势的重要依据^[28]，但仍有97.78%的RCTs未对中医证候积分进行报告，反映出没有辨识施治的缺点和中医对PSD介入的特点。3）终点及经济指标尚未体现。尽管安全性和临床疗效是评估和应用推广的重要参考，但诸如残疾、死亡等终点结局指标，属于体现患者结局最为关键的指标^[29]，同样是患者、医护人员、公共卫生体系共同关注的结局，与疾病发展预后直接相关。4）缺乏统一评价标准的核心指标集。中医药的疗效评价一直是临床研究的重要部分，但在纳入的研究中，不同研究结局指标多而复杂、指标差异大、缺乏实用性，没有统一规范标准，多数仅以临床量表评估为结局指标，结局测量时间选取不一致，主观随意性较强，且临床有效率评价标准不够清晰，缺乏认可性，造成人力及物力的浪费。

针对以上结局指标中存在的问题，建议采取以下措施：首先，强化对影像学、生化学的评估，充分发挥现代医疗技术的优势，利用脑功能成像、多模态影像学等技术及时捕捉、精确定位^[30]，提供PSD患者大脑功能及代谢方面的信息，构建整合神经影像、认知量表等多种评价指标，兼具中医特色的多维疗效评价体系，对中药干预PSD的临床效果进行客观评估。其次，加强顶层设计，遵循辨证论治的中医理念，规范中医辨证分型与证素表达，将中医证候可视化、定量化、标准化，补充中医药指标在临床研究中的缺口，明确治疗的药用价值，更好地与现代医学相融合，在明确具体优势药物之后，可以有针对性地对药物机制进行深入探索。除此之外，强化对终点结局、经济学指标的研究，评估治疗的成本效益，在当前医疗卫生行业改革深化与医保支付方式的协同变化下，加强对PSD且不限于该领域的经济学指标的重视以及强化对医保和中成药政策的衔接^[31]，对进一步细化医护工作流程并且促进病种指南的落实提供重要参考价值^[32]。最后，探索前沿方法与技术，提高对PSD病理机制的认知，严格按照规范化的循证流程开展中医药干预PSD及更多领域的核心指标集研究，规范关注选择临床结果指标，促进研究质量支持与国际认可水平的提高。

3.3 中成药治疗PSD的循证证据质量

通过对225个纳入的RCTs进行偏倚风险评估，发现文献质量普遍较低，主要原因在于大部分研究忽略对分配隐藏、盲法实施及其他偏倚进行报告，存在较多未知偏倚风险的研究，近乎所有研究未报告样本量计算依据及方案注册过程，部分研究仅提及“随机”，但未说明具体方法，未来在中成药治疗PSD的临床研究设计上，需参考RoB 2.0^[11]条目规范，完善方法学设计与汇报内容，控制偏倚风险，选择与核心指标集一致的结局指标，提前注册研究计划，补充灰色文献，提升研究质量。

通过对13篇系统评价/Meta分析方法学质量评价发现，被纳入的文献质量普遍偏低，在排除文献清单和原因、利用工具评估的风险、资助来源和潜在的利益冲突等条目上缺乏报告，推测其原因可能与被纳入的原始研究质量不充分有关，导致方法学质量不高；纳入的2篇网状Meta分析结果显示单用或连用SSRIs治疗卒中后抑郁的中成药疗效不尽相同，各具优势。后续在进行系统评价/Meta时，需参照AMSTAR-2^[12]的范围框架和评价条目规范，此外，PRISMA^[33]声明在成果汇报阶段可为汇报规范方面提供指导，严格按照规范化的循证流程实施。

通过对7篇指南/共识方法学质量评价发现，纳入文献推荐级别多为B、C级，指南的主要缺陷在于缺乏对条目的报告，如涉及执行过程中的有利条件和潜在不利因素及其改进策略、证据的收集和综合过程、陈述和推荐建议的更新等，以上不足及缺陷提示在今后制定循证证据时应当按照国际报告标准规范进行^[34-35]，为中成药治疗PSD提供高质量的证据支持。因研究定位为证据全景图谱分析，侧重于现有公开证据的系统梳理，故未延伸至对指南制定过程的质性评价。后续研究可考虑与指南制定团队合作，深入挖掘共识形成机制。

3.4 研究的局限性

1）评价内容仅基于期刊发表的文献及其附件，对于未发表和未在网络上公开的信息以及临床试验注册网站等其他途径的文献并未进行检索。2）本研究纳入文献时间年限为2000年之后的临床研究，尽管提供了较为直观全面的一般特征表述，但对于研究方法推陈创新、研究热点日新月异的今天，过时的研究数据对于整体结果准确性造成一定程度偏倚影响。3）仅纳入中成药治疗PSD的RCTs及系统评价/Meta分析、指南/共识，研究类型较少，缺乏对自拟方药、中医外治等干预措施、回顾性研究、队列研究等研究方法进行汇报，证据展示不全面，可能存在证据遗漏。4）未对原始研究证据进行质量评估，可能存在证据分布评估失准的风险，且证据图的展示内容有限，今后需要探索更多具有前沿意义的工具和形式。5）目前证据图研究报告尚缺乏客观统一的制作标准^[36]，且国外相关研究发表较少，可能存在局限性。

针对以上局限性，未来相关评价工作可从以下方向深化探索与优化。1）拓展证据来源与检索策略：建立多维度检索框架，结合人工智能技术开发自动化检索工具，实现对海量异构数据的智能抓取与分类，进而纳入灰色文献、临床试验注册平台及多语种数据库，以减少发表偏倚和地域性证据缺失。2）动态化时间区间与跨时段分析：根据研究领域的发展特点，采用“分阶段证据图”模式，例如将2000年前后的研究划分为“传统方法期”与“创新技术期”，对比分析研究范式转变对结论的影响。3）多元化证据类型整合与质量分层：扩大研究类型覆盖范围，将回顾性研究、真实世界数据、中医外治案例等纳入评价体系，尤其需重视中医特色干预措施（如自拟方药）的证据整合。4）开发标准化工具与跨学科方法论融合：联合循证医学、数据科学及中医学专家，制定《证据图研究技术规范》，明确报告条目、可视化标准及质量控制流程，推动方法学的国际共识。5）强化临床转化与实践导向：建立“证据动态监测-临床反馈-图谱更新”闭环系统，将证据图与临床决策支持系统对接，实现从理论分析到实践应用的实时联动。

3.5 总结

本研究首次以探索性的方式应用证据图对中成药治疗卒中后抑郁的临床研究现状进行了系统梳理与全面展示。通过此次研究发现，该领域的中医药研究目前存在诸多难题。提示未来亟需开展更多大样本、多中心、高质量的临床研究，积极探索中医药主导的干预体系及核心指标集，提升方法学质量，并结合真实世界研究，通过医工结合、数智医疗等现代技术^[37]，充分挖掘明确中成药治疗PSD及更多病种的优势环节，开展疗效评价研究^[38]，探索有潜力的研究方向，填补当前之不足，为中医药提供更高级别的循证证据，确定优先研究领域提供支撑。

未来的证据图研究需突破传统文献综述的静态框架，向智能化、交互化、生态化的“活证据系统”演进。通过技术赋能与方法创新，既可弥补现有局限，更能为中医药等复杂医学体系提供兼具科学严谨性与文化特异性的证据支持，最终服务于精准医疗与卫生决策的升级需求。