2025, Vol. 42文章信息
- 赵伟霞, 余永杉, 曾瑞雪, 等.
- ZHAO Weixia, YU Yongshan, ZENG Ruixue, et al.
- 仙茅化学成分及抗肿瘤作用研究进展
- Research progress on chemical constituents and anti-tumor effect of Curculigo orchioides Gaertn
- 天津中医药, 2025, 42(9): 1202-1208
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(9): 1202-1208
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.09.16
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文章历史
- 收稿日期: 2025-03-28
引用本文 |
仙茅为石蒜科植物仙茅Curculigo orchioides Gaertn.的干燥根茎，味辛，性热，有毒，具有补肾阳、强筋骨、祛寒湿之功效[1]。始载于《雷公炮炙论》是传统中医药体系中一种重要的草药[2]。《圣济总录》中记载古方“仙茅丸”具有大补益功效，用于治疗阳痿精冷，筋骨痿软，腰膝冷痛，阳虚冷泻等[3-4]。现代药理研究表明，仙茅具有良好的抗肿瘤作用[5-6]。
中医认为“阳化气，阴成形”，体内阳气不足，“化气”功能失常，体内有形之阴无法化为无形之气，从而积于体内，日久发为肿块，故“阳化气，阴成形”失常为恶性肿瘤发生发展的核心病机[7]。仙茅作为一种温阳类药物，可以调节阴阳平衡，增强机体的整体抵抗力和免疫功能，从而缓解肿瘤的发展，故可用于肿瘤并发症以及缓解放化疗后的不良反应。
化学成分研究显示，仙茅成分主要包括酚及酚苷类、三萜皂苷类、黄酮类、多糖类等[8]。文章对仙茅目前报道的几类成分的抗肿瘤活性进一步归纳与分析，以期为肿瘤的治疗提供更多临床思路。
1 化学成分仙茅的化学成分主要含有酚类及其酚苷类化合物，较多的三萜及其苷类化合物，以及黄酮类，多糖类，脂肪族化合物等，其他成分较少，种类和含量鲜有报道[9-25]。详见开放科学（OSID）标识码。
1.1 酚类及酚苷类仙茅主要的化学成分是酚及酚苷类，分布广泛。按化学结构分类，仙茅酚苷类化合物可分为3类[9-11]，即苯甲酸酯类衍生物，如仙茅苷、仙茅苷B、咖啡酸、原儿茶酸、丁香酸、绿原酸等；苯酚类衍生物，如苔黑酚葡萄糖苷、葡萄糖苷丁香酸、姜黄素等；含氯苯酚衍生物，如仙茅素A、仙茅素B等。酚苷类化合物主要由苯酚与α-D-葡萄糖成氧苷键构成，以单糖苷、双糖苷为主，具有良好的活性。
1.2 三萜及其苷类仙茅还含有较多四环三萜及其苷类化合物。其母核皂苷元除胡萝卜苷和β-谷甾醇外，主要以环阿屯烷型为主[5]。目前已分离鉴定出curculigenin A、curculigenin B、curculigenin C 3种环阿屯烷型皂苷元[10-12]。根据皂苷元母核类型，其苷类成分可分为Curculigenin A型苷：包括curculigosaponin A~F、G~J；Curculigenin B型苷：如curculigosaponin K、L；Curculigenin C型苷：如curculigosaponin M。此外，还发现curculigosaponin N、O等新型皂苷成分。
1.3 其他成分黄酮类、脂肪族及挥发油成分见表1。邓雪莉等[13]通过系统分离仙茅醇提物，首次鉴定出4个新的木脂素：nyasicol、3”-dehydroxynyasicoside、nyasicoside和Limonin。于永波[14]采用分级纯化技术从仙茅粗多糖中分离纯化出8个均一多糖：COP50-1、COP50-4、COP70-1、COP70-2、COP70-3、COP90-1、COP90-2和COBP-2，并明确了其理化特性。尽管仙茅为石蒜科植物，但其生物碱含量极低，目前仅分离到5种生物碱：咖啡因、石蒜碱、N1，N1，N4，N4-四甲基琥珀酰胺、methyl-5-acetyl-1，2，3，5，6-oxatetrazinane-3-carboxylate和methylacety（hydroxy）carbamate[15]。
2 肿瘤的发生机制肿瘤是机体正常细胞发生变异后生成的，具有无限制生长和扩散能力的异常细胞群。它破坏了器官和组织功能，消耗体内有限的能量而使人的器官受到损害，甚至导致死亡[26]。
2.1 中医对肿瘤的认识在中医理论中，肿瘤的发生与机体的整体失衡密切相关[27]。体内阳气不足，“化气”功能失常，有形之阴无法化为无形之气，从而积于体内，日久发为肿块[7]。通过调整人体的阴阳平衡和气血运行，可以提高人体的免疫力和抵抗力，从而抑制肿瘤生长和发展[28]。《本草正义》认为仙茅是“补阳温肾之专药”，助阳之力较强[29]，可以补益阳气，调节阴阳平衡，减少肿瘤对身体的侵害。
2.2 西医对肿瘤的认识西医方面，早些年提出一些解释肿瘤发生的学说[30]。“炎癌转化”假说提出，恶性肿瘤起源于慢性炎症部位[31]。非可控性炎症在某些因素的刺激下，使得组织长期处于炎症状态，无法完成抗感染、损伤到修复平衡状态的转换，可造成原癌基因活化和抑癌基因失活，为恶性肿瘤的形成提供理想环境[32]。部分抗癌中药利用其“清热解毒、消炎散肿”功效，通过改善肿瘤炎症，提高机体免疫功能来抑制肿瘤的进一步发展[33]。仙茅显著的抗炎活性[34]，可能为肿瘤的治疗带来思路。
基于多组学技术与单细胞测序的突破性进展，肿瘤发生的分子机制已从基因突变驱动、信号通路失调到微环境重塑等多维度被系统解析。一些调节因子，如沉默信息调节因子2（SIRT2）[35]、SET结构域蛋白5（SETD5）[36]等，通过影响核转录因子-κB（NF-κB）、促凋亡因子P53、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子-A（VEGF-A），以及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路（PI3K/Akt/mTOR）、Wnt/β-连环蛋白通路（Wnt/β-catenin）、Janus激酶/信号转导子与转录激活子通路（JAK/STAT）、活性氧自由基（ROS）介导的信号通路，在肿瘤的形成过程中发挥重要作用。见图 1。
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| 注：本图使用Adobe Illustrator软件绘制。MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；Bad，促凋亡因子；Bcl-2、Bcl-xl、P35，抗凋亡因子；Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9，半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9；ERK，细胞外信号调节激酶；FGFR2，成纤维细胞生长因子受体；TRPC5，典型瞬时受体通道5；GPSM2，G蛋白信号调节因子2；Chk1/2，细胞周期检测点激酶1、2。 图 1 肿瘤的发生机制 Fig. 1 Mechanisms of tumor |
从仙茅属植物中可以分离得到多种具有生物活性的化合物。目前，仙茅中的酚及酚苷类、三萜皂苷类、黄酮类以及多糖类化学成分的抗肿瘤作用机制已通过体内外实验逐步阐明，由此可见，仙茅的抗肿瘤作用不容忽视。
3.1 酚及酚苷类的抗肿瘤活性蒋璐璐[37]发现仙茅苷、葡萄糖丁香酸、仙茅苷B可以抑制人类乳腺癌MCF-7细胞的增殖，且抑制程度逐渐增加。同时，仙茅苷C、仙茅苷B可以抑制人类肝癌细胞Hep2细胞的增殖。采用流式细胞术探究其对两种细胞的凋亡诱导情况，实验结果证明，仙茅苷B对于人类乳腺癌MCF-7和人类肝癌细胞HepG2细胞有凋亡诱导作用。
高水平的ROS会对细胞产生有害的影响。ROS可迅速与DNA反应，造成DNA氧化损伤，进而导致癌症的发生，刺激癌细胞增殖并避免凋亡，促进癌细胞血管生成，提高癌细胞侵袭性和转移[38]。而仙茅苷对ROS有明显的消除能力[39]，在氧化损伤的成骨模型[40]中，激活叉头框蛋白O1通路（FoxO1），提高线粒体膜电位，增加抗氧化酶包括超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，从而降低ROS水平，减少细胞损伤。因此认为，仙茅苷可能通过调控ROS稳态，抑制氧化应激介导的DNA损伤，从而降低肿瘤起始风险。
咖啡酸对多种癌症类型表现出抗癌特性，与其抗氧化活性有关。据报道[41]咖啡酸能够抑制ROS生成及NF-κB介导的基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）表达，并阻断VEGF信号通路，从而抑制肿瘤增殖、血管生成和侵袭，在预防癌症方面发挥核心作用。
研究表明[42]，丁香酸处理胃癌细胞后，通过抑制AKT/mTOR信号通路，降低炎症介质白介素-6（IL-6）、NF-κB、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血清环氧化酶-2（COX-2）的表达，从而抑制“炎癌转化”过程。此外，可增强Caspase-3、Caspase-9和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的调节并降低p53和Bcl-2的表达水平，最终对癌细胞产生诱导凋亡效应[43]。
绿原酸能够促进STAT1激活并抑制M2极化、抑制STAT6，进一步使巨噬细胞极化远离M2至M1样表型以及从M2型再极化为M1型，调节肿瘤免疫微环境，可用于介导巨噬细胞极化以抑制肿瘤生长[44]。同时，也具备良好的安全性，应用前景广泛[45]。
姜黄素是一种天然的多酚类化合物，通过多靶点分子干预，发挥抗肿瘤效应，机制复杂。报道[46]称，姜黄素通过抑制炎症介质NF-κB、TNF-α、IL-1、IL-6的产生，从而减少炎症对肿瘤生长的促进作用。然而，姜黄素本身体内生物利用度较差，阻碍了其在癌症治疗中的应用[46]。有研究[47]报道，通过合成姜黄素衍生物WZ35解决这一问题，并得出结论靶向ROS/YAP/JNK通路可能是治疗乳腺癌患者的一种潜在的治疗方法。
研究[48]揭示了苔黑酚葡萄糖苷的理化性质及其对消化系统癌细胞（胃腺癌AGS、结直肠癌HCT-116、肝细胞癌HepG2及Huh-7）的细胞毒性活性。提示苔黑酚葡萄糖苷作为消化系统肿瘤治疗剂的潜力。
3.2 三萜皂苷类的抗肿瘤活性现代研究发现，肿瘤与免疫关系密切，人体免疫力下降会增加肿瘤的发病风险[49]。免疫系统有识别肿瘤细胞表面特异性抗原的能力，发现肿瘤细胞后激活免疫反应，对其进行杀伤和清除。然而，为防止被发现并清除，肿瘤细胞具有多种免疫逃逸机制，并通过分泌相关细胞因子，对抗免疫细胞的清除作用。
中药单体皂苷通过调节免疫细胞，释放免疫细胞因子，抑制肿瘤免疫逃逸，改善肿瘤免疫微环境等多种途径发挥抗肿瘤作用。皂苷能够调节相关的细胞信号传导通路，包括NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin、JAK/STAT、TRL、AMPK、HIF-1α、VEGF及MAPK等，从而调节机体免疫、诱导细胞凋亡、抑制细胞浸润和侵袭[50-51]，表现出抗肿瘤活性。
此外，高效低毒的免疫佐剂对肿瘤的免疫治疗也至关重要[52]。皂苷类天然有效成分是免疫佐剂的潜在来源。其对细胞膜胆固醇具有独特的亲和力，能有效激活Th1型免疫应答并生成细胞毒性T细胞特异性对抗外源抗原，使它作为免疫抗癌疫苗佐剂非常理想[52]。
3.3 黄酮类的抗肿瘤活性有研究[8]发现仙茅黄酮对人类宫颈癌细胞Hela、胆管细胞型肝癌细胞HCCC、骨肉瘤MG-63细胞、乳腺癌细胞M231这4种肿瘤细胞株均有抑制增殖、诱导凋亡的作用，且作用程度依次增加，表现出浓度依赖趋势。仙茅黄酮抑制人类骨肉瘤MG-63细胞的增殖并促进其凋亡，究其机制可能与下调MAPK信号通路中JNK、p38MAPK和Bcl-2基因和蛋白的表达水平并上调Bax、Caspase-3基因和蛋白的表达水平有关[53]。另外，NF-κB[54]、Notch[55]、p53[56]及ROS介导的信号通路[57]在其中也起到关键作用。
黄酮类化合物通过靶向蛋白激酶C（PKC）、MAPK/ERK、PI3K/Akt、wnt/β-catenin、JAK/STAT3、NF-κβ、SMAD2和SMAD3信号分子，并调控相关micro RNA的表达水平，从而干预三阴性乳腺癌的分子网络[58]。其作用机制涵盖转录调控、表观遗传修饰及miRNA加工过程，表现为致癌miRNA的下调和肿瘤抑制miRNA的上调[58]。进一步研究[59-61]表明，黄酮类成分能够与雄烯二酮竞争酶结合位点，从而抑制芳香化酶活性，产生抗癌活性，凸显其作为乳腺癌及肺癌化学预防与治疗的双重潜力。
黄酮类介导的肠道微生物群调节有助于防止癌细胞增殖、侵袭和转移[62-64]。黄酮可以增加双歧杆菌属、乳酸菌属的数量，降低大肠杆菌等的丰度，纠正肠道微生物群失调，同时，肠道微生物群进一步将黄酮转化为具有抗癌活性的代谢物，协同促进癌细胞死亡并增强癌细胞的化疗敏感性[65]。
3.4 多糖类的抗肿瘤活性多糖主要以两种方式产生抗肿瘤活性：改善机体免疫能力间接抑制、杀死肿瘤细胞，或诱导肿瘤细胞凋亡并影响癌基因表达来直接发挥抗肿瘤作用[66-67]。
人体内的抗氧化细胞和自由基清除细胞在氧化条件下容易诱发致癌[68]。肿瘤启动因子诱导细胞产生过量的ROS无法处理，导致DNA分子氧化损伤和突变，最终致癌。而多糖可以保护人体正常细胞并修复受损的DNA，使其恢复正常功能，也可以拮抗自由基过氧化，提高过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性[67, 69]。这些有益的多糖作用已被应用于癌症治疗。
肿瘤的形成与人体免疫关系密切[50]，研究不同来源的小鼠巨噬细胞对了解人体巨噬细胞免疫反应具有重要意义。杨翠萍等[70]用浓度为500、250、125、62.5、31.25 μg/mL的仙茅多糖（COP）分别处理小鼠腹腔原代巨噬细胞和小鼠巨噬细胞株RAW264.7细胞，结果显示COP呈剂量依赖性增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能。
蔡琨等[71]从体内外两个方面探讨COP对巨噬细胞的抗原提呈能力，在体外实验中，用COP刺激RAW264.7细胞后，细胞表面CD80、CD86和MHC-Ⅱ的表达上调，培养液中TNF-α、IL-1和IL-6含量上升，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；在体内实验中，COP可使腹腔巨噬细胞表面CD80、CD86和MHC-Ⅱ的表达上调（P < 0.05或P < 0.01），结果说明COP可以促进小鼠巨噬细胞的抗原提呈作用。
多糖凭借其显著的化疗增效作用及低毒性特征，在肿瘤治疗领域备受关注。姚佳等[72]建立小鼠S180实体瘤及腹水瘤模型来探讨仙茅多糖对氟尿嘧啶的增效减毒作用，实验结果显示COP能改善氟尿嘧啶引起的小鼠白细胞减少、胸腺萎缩、脾脏肿大（P < 0.05或P < 0.01），从而表明其对氟尿嘧啶具有增效减毒作用。同时，有研究[73]也验证了COP对顺铂的增效减毒作用。
除此之外，也有报道[69]提示多糖介导肠道菌群的调节，改善肠道微生物紊乱，从而预防和治疗癌症，值得关注。
4 结语仙茅发挥抗肿瘤活性的途径，包括通过线粒体介导的各种凋亡途径，促进肿瘤细胞的自噬凋亡；通过调节保护细胞外基质和减少上皮细胞间质转化（EMT）的相关信号通路，从而抑制肿瘤细胞转移，多靶点、多通路协同抑制肿瘤进展。见图 2。
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| 图 2 仙茅抗肿瘤作用的机制 Fig. 2 Mechanisms of anti-tumor effect of Curculigo orchioides |
抗肿瘤的具体机制多集中在减少“炎癌转化”方面，通过改善肿瘤炎症，提高机体免疫功能来抑制肿瘤的进一步发展。其中，皂苷类、黄酮类组分发挥抗肿瘤活性的核心机制涉及对NF-κB信号通路的靶向抑制。该通路作为关键转录调节因子，可通过识别免疫球蛋白κ链基因增强子κB基序（GGGACTTTCC）调控下游基因表达，其过度活化与肿瘤的发生密切相关[74-75]。随着炎症与肿瘤关系的深入研究发现，NF-κB在肿瘤相关性炎症信号通路中处于核心地位[76]。NF-κB的抑制能减少炎症因子、趋化因子、黏附分子、生长因子等相关基因的转录[77]。值得注意的是，上述炎症介质可通过诱导EMT，内源性地促进肿瘤的生长、浸润和扩散[77]。这提示靶向抑制NF-κB信号通路可能是抗肿瘤的关键。与此同时，仙茅可降低因化疗药引起的免疫器官损伤，与治疗肿瘤的化疗药合用，起到增效减毒作用[72-73]。也可用作高效低毒的免疫抗癌疫苗佐剂[71]，对肿瘤治疗至关重要。
仙茅是中国一种传统且应用广泛的天然中药材。关于其药理作用的研究[78]，主要集中在抗氧化、免疫调节、抗凋亡、抗炎、抗骨质疏松等方向，而在抗肿瘤领域的研究相对薄弱。现有抗肿瘤活性评价主要聚焦于仙茅中的苯甲酸酯类衍生物与苯酚类衍生物等酚苷成分，包括含量较高的仙茅苷、仙茅苷B、仙茅苷C及葡萄糖丁香酸。值得关注的是，目前涉及的化学成分类别仍较为局限，对于生物碱等其他成分的抗肿瘤活性研究鲜有报道，有待进一步深入探讨。
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