心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是由心脏应对机体代谢需求的能力受损而导致的^[1-2]。美国心脏病学会指南^[3]和中国心力衰竭诊断和治疗指南^[4]根据左心室射血分数（LVEF）的不同将心力衰竭分为3类，即射血分数降低型心力衰竭（HFrEF，LVEF < 40%）、射血分数中值型心力衰竭（HFmrEF，40% < LVEF < 49%）、射血分数保留型心力衰竭（HFpEF，LVEF>50%）。HFpEF是工业化国家发病率及病死率的主要因素，其患病率逐年增加，目前已占全部心力衰竭的50%^[5]。1项全国性的人群统计研究显示，中国初次出院的心力衰竭患者中，HFpEF患者的比例高达36%^[6]。作为一种以左心室舒张功能障碍和代谢紊乱为特征的异质性的综合征，HFpEF通常合并多种疾病，包括肥胖、高血压病和糖尿病等^[7]。中医药在治疗心力衰竭方面具有悠久历史，在改善疾病症状和阻止病情发展等方面都具有显著的作用和优势。且大量的临床研究证据表明，中医药在治疗HFpEF方面具有非常确切的疗效^[8]。因此阐释中医药治疗HFpEF的疗效和机制研究对于临床应用有重要意义。

1 HFpEF的病理机制

HFpEF的主要致病因素包括肥胖、糖尿病、高血压病和老龄化等^[9]。肥胖患者体内脂肪堆积引起缺氧和炎症，会导致血管中内皮一氧化氮合酶（eNOS）解偶联并产生大量活性氧（ROS），造成冠状动脉炎症、氧化应激和内皮功能损伤^[10]。糖尿病造成心肌细胞葡萄糖摄取降低以及线粒体氧化磷酸化解偶联，进而损伤心脏功能，还通过促进晚期糖基化终末产物形成，加速多元醇的活化，诱导心肌细胞的氧化应激损伤^[11]。高血压病导致左心室后负荷增加，进而导致左心室肥厚及舒张功能障碍^[12]。

调控HFpEF信号通路的报道较多，全身微血管炎症通路主要包括抑制C反应蛋白（CRP）和白细胞介素6（IL-6）的表达可以恢复心肌炎症及HFpEF导致的运动不耐受^[13]。Toll样受体2/髓系分化因子88/TNF受体相关因子/转录因子核因子κB（TLR/Myd38/TRAF/NF-κB）和p38丝裂原活化蛋白激酶/cAMP反应元件结合蛋白（p38MAPK/CREB）通路的抑制可以缓解心脏炎症和纤维化，从而改善心脏功能^[14]。代谢功能异常通路主要有抑制动力蛋白相关GTP酶动力蛋白相关蛋白1（Drp1）过度激活介导的线粒体片段化，可以改善心肌线粒体损伤和舒张功能障碍^[15]。激活腺苷酸活化蛋白激酶/NAD依赖性组蛋白脱乙酰酶1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（AMPK/SIRT1/PGC-1a）通路可以增加脂肪酸代谢来恢复心肌代谢水平，并改善氧化应激^[16]。心肌纤维化的通路包括了核酸内切酶肌醇需求蛋白1α-X-box结合蛋白1（IRE1α-Xbp1）通路的激活可以对iNOS依赖性调节，从而改善心肌细胞功能障碍^[17]。一氧化氮-环磷酸鸟苷酸-环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶（NO-cGMP-PKG）通路的激活可以提高一氧化氮（NO）的生物利用度，改善心脏肥大和纤维化^[18]。此外，抑制转化生长因子β-Smads蛋白（TGF-β1/Smads）通路可以调节胶原蛋白生成和成纤维细胞活化，改善心肌纤维化^[19]。

2 HFpEF中医辨证

对于HFpEF相关的症状描述可以追溯到古代，《黄帝内经》中已有记载，《灵枢·胀论》中提到：“心胀者，烦心短气，卧不安”，《素问·痹论》也有相关描述：“脉痹不已，复感于邪，内舍于心”。东汉时期，张仲景在《金匮要略·水气病脉证并治》中又补充了心水相关症状描述：“心水者，其人身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿。”根据临床特征和古籍记载HFpEF的症状可总结为心力衰竭疾病中的“心胀”“心痹”“心水”“喘证”等。张伯礼教授指出^[20]，《金匮要略》中胸痹的病因病机“阳微阴弦”亦可概括HFpEF的核心病因病机，阳微为心肺本虚，心肺气虚、气阴两虚及心阳虚，此时复感外邪、情志不畅或身体劳伤而致气血痹而不通，从而产生湿、浊、痰、饮、瘀血病理产物，即为标实。而“阴弦”此类病理产物又损伤阳气，使气血郁滞。中医中根据患者的症候特征：气虚、阴虚、阳虚、血瘀、水饮、痰浊，可将HEpEF细分为气虚血瘀证、气阴两虚血瘀证、阳气亏虚血瘀证3种基本证型^[21]，各证型可以分别论治，但扶正气、祛阴邪并重，活血化瘀贯穿始终。

2.1 气虚血瘀证

古代中医名家王清任在《医林改错》中所述：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”气虚不能正常推动血液运行，从而导致瘀血痹阻，即为HFpEF的病机，也是心力衰竭中最常见的症候要素。临床症状表现为倦怠乏力，自汗出，苔白舌质暗或有瘀斑，脉沉细无力。《正体类要》有描述：“元气虚弱，不能运散瘀血而然耳，遂用补中益气汤。”益气活血法便是气虚血瘀所致HFpEF的关键治疗方法，可以补益心气，活血化瘀^[22]。马爱玲等^[23]使用的复方中药舒心活血方对HFpEF的临床疗效显著，明显恢复了HFpEF患者的运动耐力，增加早期舒张充盈速度/晚期舒张充盈速度（E/A）值，恢复左心室舒张功能，降低心力衰竭标志物脑钠肽（BNP）的表达。安敬芝等^[24]采用华佗《神医秘传》古方中的温阳益气活血汤对临床HFpEF患者进行治疗，结果显示此方可显著提升患者6 min步行距离，改善左心室舒张功能，减少血管内皮损伤和心肌细胞的凋亡。

2.2 气阴两虚血瘀证

心主血脉，肺主治节，脾主运化，协调气血运行。然肺气失司，脾失健运，心血痹阻，化生乏源，湿浊痰饮内聚，津液外渗。疾病中期则气虚及阴，因气阴两虚，瘀血不散，化赤不足，心脏失荣，津液少荣，表现出气阴两虚之证。气阴两亏则导致神疲乏力，胸闷气短，心悸，甚则怔忡等主症，兼见口干，五心烦热，两颧潮红，入夜尤甚，或伴腰膝酸软，头晕耳鸣，或尿少肢肿等症状。舌暗红少苔或少津，脉细数无力或结代。在治疗HFpEF中，王新东教授常用麦冬和五味子配伍血府逐瘀汤，酌加人参用生脉散之法，治疗气阴不足之证^[25]。

2.3 阳气亏虚血瘀证

发展到HFpEF后期，气虚及阳，如《血证论》所述：“血积既久，其水乃成”“瘀血化水，亦发水肿”，瘀滞加重而成水肿，津液外泄而致阳虚水泛之证。患者心肺功能下降明显，少阴有两脏，心久病及肾，心肾阳虚，肾阳不能气化而致水饮积蓄，水气凌心，心体肿胀，心肾之气不通，两脏乃伤。《素问》云：“水病，下为胕肿大腹，上为喘呼不得卧者，标本俱病。”在此证候中，心气虚为“本”，水饮内停为“标”。临床表现为喘息不得卧，面浮肢肿，尿少，神疲乏力，畏寒肢冷，腹胀，便溏，或胁下痞块坚硬，颈脉显露；舌淡胖有齿痕，脉沉细或结、代、促。阳气亏虚血，水瘀互结的治疗关键在逐水饮、活瘀血，温肾阳。张蓓蓓^[26]使用复方真武颗粒对HFpEF患者临床治疗效果显著，可以明显降低证候积分，提高患者6 min步行距离，增强运动耐力，同时增加E/A值，降低心力衰竭标志物N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的表达，恢复左心室舒张功能障碍。王树婵^[27]使用加味苓桂术甘汤可显著恢复左心室舒张功能，提高患者的运动能力，降低心力衰竭标志物BNP的表达。

3 中药治疗HFpEF的作用机制

HFpEF主要病理机制是心脏无法满足机体的循环需求，或者为了满足这种循环需求而以左心室充盈压升高为代价。因此有学者提出，瘀血发展的“最终共同途径”，即左心室舒张末压升高、左心房高压、肺静脉淤血和血浆容量扩张的基本血流动力学机制，是治疗HFpEF的关键，其分子机制包括全身微血管炎症、心脏代谢功能异常和细胞/细胞外纤维化结构异常^[28]。西医中的能量与中医的“气”存在理论上的共性，都能为机体的生命活动提供动力。能量代谢障碍是慢性心力衰竭的主要致病因素，而中医认为的气虚是慢性心力衰竭发展和恶化的根本原因与这一观点相似，因此可以将能量代谢障碍和气虚联系起来^[29]。血瘀的主要诱因包括气滞、气虚、寒凝等，西医认为血瘀与血流动力学、微循环、血小板及凝血功能障碍相关^[30]，痰瘀互结、损伤血络导致心脏结构和功能改变，是心肌纤维化的主要因素^[31]。

3.1 微血管炎症

全身炎症和冠状动脉微血管内皮功能障碍是HFpEF的重要病理生理因素，临床研究发现CRP、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、白细胞介素-10（IL-10）和髓过氧化物酶（MPO）在HFpEF患者血清中增加，且内皮功能障碍和氧化应激增加是与HFpEF炎症状态相关的病理生理过程^[32]。Kang等^[33]发现灯盏生脉胶囊可降低单侧肾切除和醛固酮诱导的HFpEF小鼠CRP、IL-6和白细胞介素-1受体样1（IL1RL1）升高，以及血管细胞黏附分子-1（VCAM）和E选择素（E-SELECTIN）微血管炎症指标水平，证明其通过调节微血管炎症来改善HFpEF。Huang等^[34]发现芪参益气滴丸降低高脂饮食（HFD）和L-NAME诱发的HFpEF小鼠TNF-α、NF-κB和核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3（NLRP3）水平，改善心肌炎症。此外，芪参益气滴丸逆转内皮黏附因子表达升高和内皮-间质转化的发生，其机制为激活NO-cGMP-PKG通路和减少eNOS解偶联。朱凤亚等^[35]发现葶苈子治疗腹主动脉缩窄术诱导的HFpEF大鼠可以逆转增加去乙酰化酶Sirtuin3（SIRT3）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）及cGMP蛋白的表达，提高NO和降低ROS的水平，证明葶苈子可以通过激活SIRT3相关的NO/sGC/cGMP通路抑制HFpEF导致的氧化应激损伤。

3.2 心脏代谢功能异常

1）线粒体结构和功能异常。线粒体调节细胞能量代谢、钙稳态和细胞凋亡等通路^[36]，其通过经历生命周期的4个阶段，即生物发生、融合、裂变和降解（线粒体自噬），以维持其稳态并根据细胞的需要调整能量的产生^[37]。心肌线粒体功能异常会导致三磷酸腺苷（ATP）产生和能量供应减少、ROS产生增加、细胞凋亡和线粒体动态失衡^[38]。Abudureyimu等^[39]发现小檗碱通过抑制Drp1介导的线粒体分裂和调节受干扰的细胞Ca²⁺处理，减轻HFD和L-NAME诱导的HFpEF小鼠的运动不耐受和心脏舒张功能障碍。刘东敏^[40]发现苓桂术甘汤改善高盐饮食诱导的盐敏感大鼠HFpEF心功能，减少心肌肥大和纤维化。其上调心肌组织中SIRT3、PGC-1α、PPARα和p-AMPK表达，证明苓桂术甘汤对HFpEF心功能的改善作用是通过激活SIRT3/ AMPK/ PGC-1α信号通路从而改善线粒体功能和呼吸链的活性，增提高ATP生成，减轻氧化应激功能障碍。见表 1。

2）线粒体能量代谢底物利用率改变。心脏是具有高能量需求的器官，其正常的生理功能维持需要大量的ATP。ATP主要来源于葡萄糖、脂肪酸、酮体、乳糖和氨基酸等底物的氧化^[41]。心脏中70%的能量由脂肪酸氧化供应，其余主要依靠葡萄糖等其他能量代谢底物氧化。并且心脏的代谢具有灵活性，其氧化底物可以根据机体的不同需求在脂肪酸和葡萄糖的氧化之间切换^[42]。然而在衰竭的心脏中，能量代谢会产生变化，导致心脏能量匮乏。1项最新的研究中显示，在HFpEF中，葡萄糖氧化能力受损，心脏从葡萄糖氧化转变为脂肪酸氧化^[43]。魏小棋等^[44]发现鸡鸣散可降低HFD和L-NAME诱导的HFpEF小鼠血浆代谢中长链酰基肉碱的水平，恢复丙酮酸的氧化能力和三羧酸循环水平，提高ATP生成，从而改善HFpEF导致的代谢紊乱，恢复心脏能量代谢平衡。熊双等^[45]发现使用苓桂气化汤治疗HFD和链脲佐菌素（STZ）诱导的HFpEF大鼠可以显著降低其血清胰岛素相关指标随机血糖（GLU）、糖化血清蛋白（GSP）和血脂指标三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，证明苓桂气化方具有改善HFpEF糖脂代谢的能力。

3.3 细胞/细胞外纤维化结构异常

纤维化是由细胞外基质（ECM）的积累导致，由于高血压病和左心室肥厚会刺激间质性的心脏纤维化，大多数的心脏疾病都会导致纤维化的发生。心脏纤维化一直以来也被认为是HFpEF患者被动性心肌僵硬和左心室顺应性下降的重要因素^[46]。TGF-β是一种调节细胞生长和分化、促进细胞增殖的调节因子，与心脏重塑和纤维化密切相关，TGF-β1/Smads信号通路在调节胶原合成和成纤维细胞活化中起着至关重要的作用^[47]。Shi等^[48]发现苓桂气化汤除恢复代谢功能外，也可显著减弱HFD和STZ诱导的HFpEF大鼠左心室重塑，包括心肌肥大、纤维化和左心室增大以及舒张功能障碍，抑制TGF-β1、Smad2、P-Smad2/Smad3和Smad4的表达，调节TGF-β1/Smads通路内的靶标，减弱信号转导并最终抑制成纤维细胞活化和ECM产生。Yuan等^[49]发现复方奇丹配方可显著改善HFD和STZ诱导的HFpEF大鼠心功能，抑制血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、血管紧张素1型受体（AT1R）、TGF-β1、Smad2、Smad3的表达，证明复方奇丹配方通过调节AngII/TGF-β1/Smad2/3信号通路来改善HFpEF心脏舒张功能和心肌病的病理形态。Zhao等^[50]发现尖叶假龙胆总黄酮可以明显改善HFD和L-NAME诱导的HFpEF小鼠的左心室舒张功能，激活IRE1α磷酸化，增加其下游靶基因Xbp1和B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）的表达，抑制半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（caspase 3）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、胶原蛋白Ⅰ（CollagenⅠ）、胶原蛋白Ⅲ（Collagen Ⅲ）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，证明尖叶假龙胆可激活IRE1α/Xbp1s信号通路以介导心肌肥大、纤维化和细胞凋亡相关蛋白，从而改善HFpEF患者的心脏功能。见图 1。

4 总结与展望

HFpEF的发病率逐年升高，由于其病理生理机制的复杂性和异质性，其防治日益受到重视。过去的研究中，西医治疗HFpEF取得了一系列成效，但对该病仍没有特效治疗的药物。中医药治疗目前已经成为广泛接受的方式，其以辨证论治为特点的治疗方法可达到诊断精确、用药准确、疗效明确，从而延缓病情。

中医认为HFpEF属于本虚标实之症，以扶正祛邪、活血化瘀作为总体治疗原则，后根据西医对于HFpEF的分期，在中西医结合病症的思想下逐渐建立起HFpEF诊断体系。因此，应不断增加中医循证证据和临床实践，增加大规模的临床研究以及预后的定期随访调查，结合西医精准诊断标准，完善HFpEF诊断体系，为后续开发中药治疗HFpEF提供基础依据。

中药具有多靶点调控的优势，广泛应用于各种心力衰竭的治疗中，研究发现中医药治疗HFpEF主要通过减轻微血管炎症、改善代谢功能异常和抗纤维化，从而改善心肌重构和心室舒张功能障碍。灯盏生脉胶囊、芪参益气滴丸、葶苈子等中药复方常用于HFpEF治疗，对抗炎、抗氧化应激、减少内皮损伤具有显著疗效；苓桂术甘汤、鸡鸣散、苓桂气化汤等中药方剂可明显改善HFpEF导致的线粒体功能障碍和代谢异常；苓桂气化汤、复方奇丹配方、尖叶假龙胆等中药对于改善HFpEF导致的心肌纤维化和肥大作用效果明显。但当前研究仍有不足，首先，缺乏模拟HFpEF多种复杂病理机制的动物、细胞模型，目前常用的单侧肾切除、注射醛固酮、“2-hit”“3-hit”等模型都无法满足模拟HFpEF所有的致病因素及合并症的要求；其次，中药治疗HFpEF的作用机制仍缺乏全面清晰的认识，目前的研究中多针对炎症、氧化应激和心肌纤维化进行研究，对于调控心肌能量代谢、血管稳态等病理损伤缺乏研究，且分子机制的深入阐释尚有不足；第三，HFpEF气虚血瘀的科学内涵阐释不清楚。因此，未来需加强开发基于临床特征的病证结合模型，以及体现早期、中期、晚期等不同病理阶段的模型。运用多组学整合技术、药物靶标发现与验证等新技术新方法，探究中医药治疗HFpEF的药效物质和作用机制，为中医临床治疗HFpEF提供新思路和新方案。