靶向治疗与免疫治疗是近年来抗肿瘤治疗的热点，临床疗效确切，但存在驱动基因阴性、程序性死亡受体-1配体（PD-L1）低表达、治疗后耐药、靶向和免疫不良反应等限制^[1-2]。针灸等中医外治法在癌症治疗中显示出益处及潜力^[3-6]，笔者团队研究发现针灸和/或穴位按压能显著缓解癌症疼痛并减少镇痛剂使用^[7]，电针可有效提升胃癌术后辅助化疗期间生活质量，减少化疗不良反应，延长胃癌患者的无病生存期^[8-11]。针灸辅助手术、放化疗的研究基础坚实^[12-14]，但辅助靶向和免疫治疗的研究相对稀缺。研究已证实，针灸能够调节肿瘤免疫微环境（TIME）^[15]，调控肿瘤相关靶点通路^[16]，有效提升患者免疫功能^[17]，改善生活质量^{[11, 18]}等。本文总结了针灸辅助靶向和免疫治疗的作用机制与临床实践，分析了当前研究的局限性及未来需解决的问题，为临床医生的治疗方案与研究者的研究方向提供参考，以期推广针灸辅助靶向和免疫治疗的临床应用。

1 针灸辅助靶向和免疫治疗的作用机制 1.1 提升患者免疫功能有助于增敏免疫治疗

针灸包括针刺、艾灸、穴位埋线、穴位注射、电针、经皮穴位电刺激、耳穴、温针、火针、揿针等多种形式。肿瘤患者调节程序性死亡受体-1（PD-1）和PD-L1低表达在临床较为常见，提示免疫治疗不敏感，提升免疫系统功能，激活细胞免疫、固有免疫，调节各类免疫因子有助于激活人体对免疫药物应答。临床研究发现针灸能够有效提升肿瘤患者的免疫功能，主要体现在对细胞免疫（如T淋巴细胞亚群CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺及CD4⁺/CD8⁺等）、固有免疫（NK细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等）的提升，以及对免疫因子[白细胞介素（IL）-6、IL-10]等的调节上。见图 1。

针灸提升肿瘤患者免疫功能的临床作用及机制主要概括为以下4个方面：1）提升放化疗期间免疫功能。李莹莹等^[17]研究105例胰腺癌患者，发现在临床对症治疗及化疗的基础上，联合麝香灸治疗胰腺癌临床效果良好，抑制机体炎症反应降低[癌胚抗原（CEA）、糖类蛋白肿瘤标志物CA199、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]，提升机体免疫能力（升高CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺水平）及生活质量，可较好改善腹部包块、肢体畏冷、食少纳呆、肢体水肿、腹部鼓胀等临床症状。2）增强围手术期免疫功能，减少术后炎症反应。Tu等^[19]采用经皮穴位电刺激（TEAS）干预非小细胞肺癌（NSCLC）围术期患者的肺俞、合谷和足三里穴，发现TEAS可能通过抑制自然杀伤细胞（NK）的减少，降低血清TNF-α、IL-6水平及麻醉药用量，增强患者围术期免疫功能。高杨等^[20]研究90例接受腹腔镜手术的卵巢癌患者，发现行静脉麻醉诱导前20 min采用TEAS对卵巢癌根治术的麻醉效果更佳，对患者围手术期免疫功能抑制（T淋巴细胞亚群CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺及CD4⁺/CD8⁺等）的影响更小。王影等^[21]研究102例结直肠癌术后患者，发现健脾温中益气方联合针灸治疗可改善结直肠癌术后患者胃肠道功能和胃肠道激素水平，提高机体免疫功能（CD8⁺降低，CD4⁺、CD3⁺、CD4⁺/CD8⁺升高）。刘同帅等^[22]采用电针足三里和肺俞穴干预NSCLC术后患者，结果发现患者血清TNF-α、C-反应蛋白水平降低，IL-10升高，且胸腔引流量和引流时间减少。3）缓解治疗肿瘤并发症：柳浩然等^[23]研究了90例肿瘤相关抑郁状态患者，发现针刺+盐酸舍曲林片可以降低转化生长因子-β（TGF-β）、IL- 4，升高干扰素-γ（IFN-γ）等免疫细胞因子表达，缓解其抑郁状态。胡清清等^[24]研究了80例晚期癌症恶病质脾肾两虚证患者，发现归脾培元汤联合艾灸可以有效提高细胞免疫功能（升高CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺，降低CD8⁺），缓解晚期癌症恶病质的临床症状。4）防止肿瘤复发：庄艺等^[25]提出温和灸可提升机体卫气，良性调节免疫细胞，提高结肠癌肝转移患者T淋巴细胞亚群、巨噬细胞、中性粒细胞及NK细胞水平，增强对结肠癌细胞的杀伤力和吞噬功能，及时杀灭游走脱落的结肠癌细胞，降低肝转移发生。

1.2 调控肿瘤免疫微环境以助于解除免疫抑制针灸对TIME的调节作用是其辅助靶向和免疫治疗的重要机制之一

恶性肿瘤可以分泌免疫抑制物质，以逃避免疫系统的功能，使得肿瘤细胞正常增殖。当前研究发现，针灸可以通过多种途径调节免疫抑制状态。最为人熟知的是针灸通过影响神经- 内分泌-免疫网络^[26]，促进免疫细胞的活化和增殖，提高机体的抗肿瘤能力。针灸具有双重调节作用，能同时调控促炎因子与抑炎因子，以控制机体炎症，平衡免疫应答。TIME的形成和动态变化涉及许多不同类型的细胞和多个信号通路，这也与针灸调节免疫的多靶点、双向调节相似^[15] （图 1）。赵则达等^[27]提出，灸法既通过调节T细胞水平以提高机体细胞免疫，又调节细胞因子以调控免疫应答，控制机体炎症反应，发挥平衡免疫调节的作用。如灸法可提高CD4⁺、CD8⁺数量，减少Treg细胞，降低细胞促炎性因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-23、IL-17、TNF-α等的水平，提高抑炎因子水平。此外，在用隔药饼灸与艾条灸治疗免疫抑制兔模型中，灸法还可以升高免疫球蛋白（Ig）IgG和IgM水平，通过调节体液免疫以抑制肿瘤发展^[28]。

1.3 调控靶向和免疫治疗相关通路

针灸可以调控肿瘤靶向和免疫治疗部分相关通路，如调节PD-1/PD-L1通路，调控肿瘤血管生成、血管正常化等（图 1）。赵则达等^[27]提出隔物灸法对机体PD-1/ PD-L1表达水平具有双向调节作用，可以促进免疫系统的自我调节，从而对肿瘤免疫治疗发挥“增效减毒”作用。孙妮娜等^[29]也提出针灸能增强PD-1/ PD-L1信号通路的负性信号传递来抑制T细胞的过度活化，在一定程度上提高肿瘤免疫治疗的有效率。庄艺等^[25]认为温和灸可能通过降低免疫抑制性肝髓系巨噬细胞表达，抑制Fas-FasL信号传导，诱导CD8⁺富集与活化，增强CD8⁺T淋巴细胞活性，恢复结肠癌细胞对抗PD-1疗法敏感性。姜玉姣^[30]使用10.6 μm激光灸照射足三里、关元，有助于提高Lewis肺癌小鼠抗肿瘤免疫机能，其机制与抑制PD- 1/PD-L1负协同刺激信号通路有关（降低血清PD- 1、PD-L1水平）。Lin等^[31]发现电针能够调节小鼠纤维肌痛模型中外周和中枢神经系统的PD-1/PD-L1靶点。Wan等^[16]发现，在瘤周电针可通过抑制内皮细胞中的Glyoxalase1来减弱三阴乳腺癌中的糖酵解和血管生成，促进血管正常化。

2 针灸辅助靶向和免疫治疗的临床实践 2.1 增强靶向和免疫治疗抗肿瘤效果

1）增强靶向药物疗效。Jang等^[32]报道了1例肝细胞癌肺转移患者，她经历了手术、6周期化疗、索拉非尼联合治疗后疾病进展，改用穴位注射、草药联合索拉菲尼治疗8周后肺转移病灶缩小，索拉非尼相关副作用症状改善。赵东等^[33]也应用穴位注射舒肝宁，联合索拉菲尼治疗中晚期原发性肝癌，发现肿瘤体积、肝功能指标、肿瘤标记物变化均优于对照组（单用索拉菲尼），且OS生存曲线明显高于对照组2个月，中位生存期达12个月。刘泽银等^[34]研究了50例中晚期肝癌患者，在临床路径治疗（靶向治疗、放化疗、血管介入等）基础上加用俞云切脉针灸疗法，发现有助于提高生存率、延长生存期、改善临床证候积分、稳定瘤体、改善患者体力状况。黄仙保等^[35]报道了2例热敏灸联合靶向、免疫药物治疗巨大型晚期肝癌肝郁脾虚型的案例，结果显示瘤体持续缩小甚至消失，同时减轻靶向药物的不良反应，改善纳差、乏力等症状。1项前瞻性研究^[36]观察了412例肺腺癌Ⅳ期初治患者，所有患者均接受口服中药+铂类化疗+靶向治疗或铂类化疗+靶向治疗，117例未接受艾灸治疗，239例接受1~ 4次艾灸，56例在接受>4次艾灸，研究发现艾灸呈剂量依赖性地提高Ⅳ期肺腺癌患者的生存率（包括靶向治疗、非靶向治疗患者）。

2）增强免疫药物疗效。黄仙保等^[37]提出了“多一分阳气，便多发挥一分药性”的灸药结合协同增效学术观点，在临床采用热敏灸联合免疫/靶向药物治疗，获得了明显抑瘤效应，且减轻药物不良反应、提高生活质量、延长生存周期。蔡梦玉^[38]观察了59例晚期胃癌患者，对照组（PD-1抑制剂+化疗），联合组（PD-1抑制剂+化疗+温阳通络方+艾灸），发现加用温阳通络方+艾灸有助于延长生存周期，联合组中位无进展生存期（mPFS）为10个月，显著长于对照组的7个月，有助于提升近期疗效，治疗4周期后，联合组的疾病控制率（DCR）为89.70%，明显高于对照组的66.70%，还能改善中医证候，优化体力状况，控制不良反应，联合组胃脘疼痛、便溏、喜温喜按等证候经治疗后明显减轻，联合组中医证候有效率（79.3%）显著高于对照组（50.0%）。值得注意的是免疫功能的调节，治疗后联合组CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均明显升高（P < 0.05），而对照组仅CD8⁺显著升高（P < 0.05）；且联合组CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平显著高于对照组（P < 0.05）。

3）增效肿瘤疫苗。肿瘤疫苗属于免疫治疗的一种，针灸穴位对肿瘤疫苗具有协同增效作用。刘亚革等^[39]采用S180细胞株粗提物（肿瘤疫苗）作为抗原，在后海穴穴位注射间断免疫后，可有效抑制小鼠腋下S180细胞皮下移植瘤的形成。Shen等^[40]在荷瘤小鼠模型中，在足三里上行麦粒灸治疗，发现麦粒灸对肿瘤疫苗发挥协同作用，显著抑制肿瘤生长。其机制为麦粒灸抑制了β-肾上腺素能信号传导，诱导树突状细胞成熟，协调CD4⁺T细胞、CD8⁺ T细胞和NK细胞反应。当麦粒灸与肿瘤疫苗联合使用时，可进一步增强树突状激活和肿瘤抑制。

2.2 减轻表皮生长因子抑制剂相关皮肤毒性

邵洁等^[41]提出温针灸（针刺与艾灸结合）可有效治疗肝癌靶向药物所致药疹。李薇等^[42]使用针刺联合透灸法治疗肺癌靶向药达克替尼所致皮疹（未停用靶向药，纯针灸治疗），对丘疹脓疱密集处和皮疹结痂处进行围刺，并针刺双风门、肺俞、脾俞、膈俞、足三里、阴陵泉、血海、三阴交，联合艾灸头部阿是穴（皮损局部），1个月（10诊）后皮疹康复90%。Nahumi等^[43]报道了1例针刺缓解转移性结直肠癌患者使用帕尼单抗后出现的相关皮肤毒性（皮疹，瘙痒和皮肤炎症）。许进秀等^[44]等观察了60例吉非替尼/厄洛替尼治疗NSCLC患者，荆防败毒散加味联合耳穴有利于降低皮肤相关不良反应的发生率及不良反应严重程度，改善生活质量，且对疗效无显著影响。雷琳^[45]发现足三里电针预处理对厄洛替尼诱发的皮肤炎性反应有较好的抑制作用，且不会影响肺癌靶向药厄洛替尼的疗效。可以减轻模型组小鼠血清中免疫球蛋白的产生，下调KRT14、LY6G、TRPV1的表达，抑制血清及皮肤中IL-33等炎症因子的释放，缓解厄洛替尼诱发的小鼠皮肤炎性反应。

2.3 治疗消化道不良反应

李镜等^[46]观察了100例脾胃虚弱型NSCLC靶向药物相关性腹泻患者，发现使用艾炷灸足三里（50例，88.0%）治疗总有效率高于口服蒙脱石散（50例，70.0%），且更加有效地改善了大便泄泻、食欲不振、倦怠乏力、神疲懒言等症状。丁振洋等^[47]研究了60例晚期驱动基因（-）的肺腺癌患者，发现在常规化疗+免疫治疗基础上，联合补中益气汤加减+穴位揿针治疗，可有效减轻消化道不良反应。陈文林等^[48]也报道了1例针刺内关透外关及针刺合谷、足三里、三阴交以治疗纳武利尤单抗所致的顽固性呃逆。

2.4 改善癌因性疲乏

笔者团队^[49]研究了44例晚期NSCLC患者，发现针刺联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗与单独ICI治疗相比，不良事件发生率更低（疲乏：68% vs. 80%；皮疹：59% vs. 65%；贫血：41% vs. 45%；恶心：36% vs. 50%），针刺具有减轻治疗相关不良反应的潜力，且安全可行。徐蕾等^[50]研究了84例气虚型NSCLC癌因性疲乏患者，采用靶向和免疫治疗联合艾灸足三里（双侧）、中脘、神阙、天枢、气海等穴位，发现艾灸可减轻疲乏状况，提高免疫功能（CD3⁺、CD4⁺、NK细胞明显升高）。应坚等^[51]研究了100例靶向和免疫治疗、放化疗、手术治疗后的癌因性疲乏患者，使用细灸条灼灸百会、四神聪、足三里、膏肓俞等穴位，并根据不同系统肿瘤进行配穴，发现能改善肿瘤患者的癌性疲乏状态，且疗效优于使用免疫增强剂胸腺五肽。

2.5 提升免疫功能和提高生存质量

细胞因子治疗也属于免疫治疗的一种，李杰慧等^[52]研究了70例晚期恶性肿瘤患者发现，IL-2联合IFN-γ足三里穴位注射较肌内注射及单药应用能明显地增强晚期恶性肿瘤患者的细胞免疫功能（CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺明显升高），不良反应较小。赵则达^[53]研究了60例晚期NSCLC气阴两虚型患者，发现在信迪利单抗与含铂双药化疗联合方案基础上，加用益气生脉方隔药灸，可有效提高外周血T淋巴细胞比值水平（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺），改善中医临床证候，显著提高患者功能状态，降低免疫治疗相关皮疹、腹泻毒副反应，但在抑瘤疗效上无显著差距。

3 当前研究局限性

目前针灸辅助抗肿瘤治疗的研究仍以辅助手术、放化疗为主，辅助靶向和免疫治疗的临床、实验研究极少。部分研究证明针灸能够有效提升肿瘤患者的免疫功能，调控肿瘤免疫微环境，对肿瘤部分靶点通路发挥调控作用。在辅助靶向和免疫治疗的临床实践上，针灸还具有增强抗肿瘤效果、减轻表皮生长因子抑制剂相关皮肤毒性、治疗消化道不良反应、改善癌因性疲乏、提升免疫功能，提高生存质量等功效。见表 1。

然而，当前针灸辅助肿瘤靶向和免疫治疗的研究仍存在显著局限，且面临多项待解决的关键问题，具体如下：在临床研究层面，证据强度与研究均衡性不足是核心局限。其一，辅助靶向/免疫治疗的临床研究稀缺，现有研究多为个案报道、小样本观察，缺乏多中心、大样本随机对照试验（RCT）等高级别循证证据，结论的普适性与可靠性受限；其二，研究类型存在明显失衡，灸法（热敏灸、温和灸等）相关研究占比更高，而针刺联合靶向/免疫治疗的探索极少，难以全面覆盖针灸疗法的应用价值；其三，严格的针灸辅助肿瘤靶向和免疫治疗研究稀缺，部分研究方案伴有混杂因素（如中药），难以将疗效均归因于针灸。在基础研究层面，机制探索的深度与广度不足。现有实验研究多聚焦针灸对肿瘤免疫微环境、免疫功能的宏观调控（如调节T细胞亚群、NK细胞活性），但针对针灸与靶向/免疫药物（如PD-1抑制剂、表皮生长因子抑制剂）协同作用的实验研究稀缺，对针灸增敏靶向/免疫治疗的分子机制探索欠深入，难以形成“机制-疗效”的明确关联。

4 未来需解决的问题

未来需优先解决3个方面问题：一是开展针刺联合靶向/免疫药物的多中心大样本RCT，为针灸增强靶向/免疫药物抗肿瘤作用，减轻相关不良反应，补充高级别循证证据；二是深化基础研究，深入探索、明确针灸调控靶向/免疫相关通路的微观机制，揭示协同增敏的分子靶点，为临床推广提供理论依据与微观基础；三是制定针灸干预的临床标准化方案（如穴位选择、刺激参数、疗程、适宜人群特征），提升研究重复性与临床转化的可行性，推动针灸辅助靶向/免疫治疗从“经验性应用”向“循证化、精准化”发展。