在中医药现代化的进程中，创新中药复方制剂（1.1类）的研发至关重要，它既承载着中医药的传统智慧，又需满足现代医学对科学性、规范性的严格要求。近年来，随着中医药理论的深入挖掘和现代临床试验技术的不断进步，创新中药复方制剂的研发取得了显著进展，但也面临诸多挑战。

创新中药复方制剂的临床试验设计是确保其安全性和有效性得以科学验证的关键环节。合理的临床试验设计不仅能够准确评估药物的疗效，还能为药物的上市和临床应用提供坚实的证据支持。然而，由于中药复方的成分复杂性、作用机制的多样性以及中医理论与现代医学的融合难度，创新中药复方制剂的临床试验设计存在诸多难点^[1]。例如，如何在临床试验中充分体现中医药理论的特色，如何精准定位受试人群，怎样科学设计疗程和选择疗效指标，以及如何进行有效的剂量探索等，都是亟待解决的问题^[2]。文章通过深入剖析安神滴丸、安体威颗粒、青术颗粒及芪参益气滴丸等多个创新复方中药的临床试验案例，从中医药理论指导、受试人群定位、疗程设计、疗效指标选择及剂量探索等多个维度，系统地总结创新中药复方制剂临床试验设计的关键要素，旨在为同类研究提供具有参考价值的思路和方法，推动创新中药复方制剂研发的规范化和科学化进程。

1 中医药理论对临床试验设计的指导 1.1 中医药理论对人群精准定位的指导意义

中医药理论的核心特色之一便是“辨证论治”，这一理念贯穿于创新复方中药临床试验设计的始终。在临床实践中，中医强调根据患者的症状、体征、舌象、脉象等综合信息进行辨证，判断其所属的中医证候类型，进而依据证候特点精准选用相应的方剂进行治疗，即“辨证施药”。对于创新中药复方而言，其临床定位的准确性取决于对目标人群中医证候的精准识别与匹配，而这一过程离不开对复方方义的深入解析。而以中医药理论为基础的中药复方制剂，其君臣佐使、用法用量决定了其功能主治的主体方向，从而决定了治疗的目标人群、产品定位和特点、优势等^[3]。

以失眠适应证为例，张伯礼院士根据失眠的3个主症（入睡困难、睡眠易觉醒、早醒）将失眠归纳为3类病机，入睡困难属于阳不入阴；早醒属于精不养神；睡眠易觉醒，属于阴不敛阳，以心肝血虚证为核心病机。而睡眠易觉醒这一类患者多因情志劳倦所引起，张院士将其归纳为“虚劳病”，治疗上以养血宁心安神为主要治法，提出酸枣仁汤为基础方，并在酸枣仁汤基础上加减演化组成了安神滴丸，以酸枣仁为君，加三七叶、合欢花等组成。安神滴丸正是基于“虚劳病”的系统理论，将目标人群精准定位为“心肝血虚证”失眠人群。这类人群在临床上多表现为中青年群体，他们由于长期劳倦、工作压力大等因素，导致身体处于一种“虚劳”状态，出现失眠、多梦、心悸、头晕、健忘等症状，这些表现与中医理论中“心肝血虚证”的特征高度契合，也与方中酸枣仁及其他药物协同发挥“养血宁心安神”的功效紧密相关，充分体现了中医药的理法方药基本理论。以安体威颗粒为例，安体威颗粒的组方源自经方葛根汤。麻黄性温，味辛、微苦，归肺、膀胱经，具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿的功效。在中医理论中，风寒感冒属于“表实证”，主要是由于人体外感风寒之邪，导致卫气被郁，营卫失和，出现恶寒、发热、头痛、身痛、无汗等症状。安体威颗粒针对风寒感冒的“表实证”，以麻黄为君药，配伍葛根、杏仁等药物，旨在通过“辛温解表”的作用，驱散风寒之邪，可有效退热，缓解肌肉酸痛、咳嗽等风寒感冒的典型症状。这种“方-证-人”的对应关系，直接指导纳排标准、主要疗效、疾病定位等关键要素的制定，确保纳入真正契合治法且有效的目标人群，同时能观察到产品的临床疗效。

1.2 方义解析与疗效预期锚定

复方中药的独特之处在于其通过多种药材巧妙配伍，发挥综合治疗作用。为了在临床试验中准确评估复方中药的疗效，需要深入解析方义，并结合现代药理研究，明确其功效靶点，锚定合理的预期疗效和评价要素^[4]。

芪参益气滴丸治疗降低型慢性心力衰竭临床研究为例，该方以黄芪为君药。黄芪性味甘、温，归肺、脾经，具有补气固表、利尿消肿、托毒生肌等功效。在芪参益气滴丸中，基于“益气活血”的中医理论，黄芪发挥大补元气的作用，使气旺以促血行，祛瘀而不伤正，且在心力衰竭治疗中黄芪的用量也尤为重要，因此在Ⅱ期临床试验设计中，以3袋/次，每日3次为高剂量组，以2袋/次，每日3次为低剂量组，并设立安慰剂组进行对照。现代药理研究表明，黄芪含有多种化学成分，如皂苷类、多糖类、黄酮类等，这些成分具有调节免疫、抗氧化、保护心血管等多种作用。针对慢性心力衰竭“气虚血瘀证”患者，芪参益气滴丸通过黄芪与其他药物（如丹参、三七、降香等）的协同作用，达到益气活血、通络止痛的治疗效果。其疗效评价指标聚焦于6 min步行距离、心功能改善（如左心室射血分数、心输出量等）、生活质量改善（明尼苏达量表）、中医证候积分等与“补气通络”相关的功能学指标。通过对这些指标的监测和分析，可以准确评估芪参益气滴丸对慢性心力衰竭患者心功能的改善情况，以及通过改善明尼苏达量表反应患者生活质量的改善，和中医证候积分的降低程度，从而验证其在慢性心力衰竭治疗中的有效性和安全性。

以青术颗粒治疗急性痛风性关节炎临床研究为例，其以青风藤为君药，取其“清热利湿”之效。在中医对急性痛风性关节炎的认识中，“湿热瘀阻证”是常见的证型之一。急性痛风性关节炎多因体内湿热之邪内生，或外感湿热之邪，蕴结于关节经络，气血运行不畅，导致关节红肿热痛、屈伸不利。青术颗粒紧扣这一病机，以青风藤为主药，配合其他药物，针对“湿热瘀阻证”的急性痛风性关节炎患者，通过清热利湿、通络止痛的作用，有效缓解患者的关节疼痛等症状，体现了中医药理论在复方设计与临床应用中的精准性和针对性。

通过对安神滴丸、安体威颗粒、青术颗粒及芪参益气滴丸等创新复方中药的分析可以看出，中医药理论在复方中药临床试验设计中起着至关重要的底层逻辑支撑作用。深入理解和运用中医药理论，精准把握辨证论治与人群定位的关系，以及方义解析与疗效预期的关联，是确保创新复方中药临床试验科学、合理、有效的关键所在，也是推动中医药现代化、国际化进程的重要基础。

另外需要关注中医药理论和现代药理研究指导下的安全性评价，除常规不良事件监测外，应结合中药理论关注可能出现的“证”的辨别和转变，避免“药不对证”导致的不良反应；以及需要关注已报道的中药常见的不良反应，例如麻黄导致的出汗、何首乌导致的肝功能异常等^[5]。

2 疾病严重程度分层与导入期的精准化设计 2.1 疾病严重程度对疗效判别的关键影响

在创新复方中药制剂的临床试验中，目标人群的基线疾病程度是决定疗效差异的核心因素之一。以安神滴丸治疗失眠的两项临床研究为例，第1项临床研究纳入轻中度失眠人群[匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）≥7分，PSQI基线值在11.5分；失眠严重度评分（ISI）>7分，基线14.8分]，试验组呈现36% 的组内评分下降，与安慰剂组比较体现出较好的疗效；另1项研究进一步体现安神滴丸的优势，聚焦于中度及以上失眠患者（PSQI>10分，PSQI基线值在14分；ISI≥15分，基线19分），治疗后试验组下降幅度仍然在42%，安神滴丸体现出更好的疗效，更好地体现了产品的优势。第2项临床研究基线水平高于第1项临床研究，结果显示两组PSQI评分和ISI评分组间差异显著拉大。这表明，安神滴丸在不同疾病严重程度下体现出相同的疗效，患者PSQI评分下降的幅度基本相同，但因为基线的不同，组间差异不同。同时，安慰剂效应强度在不同人群中不同（中度及以上患者安慰剂效应下降）。同时需要注意的是，临床设计中需精准定位目标证候人群的疾病严重程度，避免因人群分层粗放导致疗效信号被稀释；但如果在确证性临床试中人群进一步缩窄，对产品未来上市的说明书中人群也有限定，导致产品上市后适用人群的缩窄，因此如何设计产品在不同疾病亚组人群的疗效，又体现出产品的优势，需要结合产品的定位和患者的获益多维度考量。

2.2 导入期/洗脱期设计对疗效评价的影响

导入期的设计主要为了洗脱既往药物对基线数据的影响，以及过高的安慰剂效应。安慰剂导入期间疗效较好的患者应当在随机前被筛选失败。安慰剂导入期的设置需与疾病自然病程及药物作用特点相匹配。对于失眠这类受心理因素影响较大的疾病，短期导入期可能增强安慰剂效应，而长期导入期（如28 d）可有效筛选出对安慰剂反应较弱的中重度患者，凸显试验药物的真实疗效。但需要注意的是，延长导入期与临床诊疗不相符合，以及长期安慰剂导入导致的受试者脱落，受试者损害和获益不足等伦理相关问题，如何在科学性和临床实际的可行性中权衡，也需要全面衡量利弊。

对于慢性病的临床研究，适当的导入期主要目的是稳定基础治疗，让基线的评价指标不受基础治疗的影响，例如芪参益气滴丸治疗降低型慢性心力衰竭（气虚血瘀证）有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、标准治疗加载的临床试验设计，该试验允许根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》推荐的慢性心力衰竭标准治疗；同时限定慢性心力衰竭标准治疗药物的种类和剂量保持稳定至少2周。

对于急性短病程的疾病，一般不建议设立导入期，但可以在纳入标准对既往用药进行限定，使用了对基础疗效评价指标有影响的药物的受试者不建议纳入，且应当限定受试者本次急性起病的病程。例如在安体威颗粒治疗风寒感冒的临床试验中，限定入组时，病程≤ 48 h；且排除本次起病后应用过对普通感冒及其症状有缓解作用的中西药物者，中西药物包括但不仅限于抗生素、抗病毒、抗组胺、类固醇、减充血剂、解热镇痛、止咳化痰等药物。在青术颗粒治疗急性痛风性关节炎的临床试验中，限定本次痛风发作后，已使用了对痛风有治疗作用的中药、化药、生物药或非药物治疗的受试者不能入组；同时考虑到疾病临床治疗的实际情况，限定已使用了非甾体抗炎药，且用药时间距离随机时间在该药物的5个半衰期内的受试者不能入组。

3 疗程设计与疾病动态转归的时空匹配 3.1 急性病疗程的“黄金窗口”效应

急性病临床试验中，疗程设计必须紧扣疾病症状的快速改善期，即“黄金窗口”。如安体威颗粒治疗风寒感冒的临床试验，其疗效优势集中在病程早期，超出此阶段则受疾病自愈趋势影响，难以体现药物特异性作用。安体威颗粒治疗风寒感冒的临床研究结果显示，安体威颗粒组82% 受试者在用药1 d内退热，67% 的受试者在3 d内疾病痊愈（感冒所有症状消失并维持24 h）明显优于安慰剂组的1 d退热率（69%）和3 d痊愈率（37%）；而安慰剂组3 d后发热消失率可达到98%，5 d后安慰剂组的感冒痊愈率达到63%。因此过长的疗程评价无法显示出试验组的疗效和产品的优势，导致疗效评价显示组间差异消失（因自然病程中患者均趋向痊愈）。这揭示急性病适应证的疗程需严格限定在症状持续期内，避免因疗程过长导致疗效信号衰减。同样，对于急性痛风性关节炎的临床试验设计，需要对发病病程和疗程限定，青术颗粒治疗急性痛风性关节炎的临床试验中，以急性发作时间≤48 h；疗程设计为3 d。

3.2 慢性病疗程的阶段性疗效锚定

疗程设计需符合疾病自然史和中医起效规律。慢性复杂疾病往往需要足够长的疗程才能观察到整体调节效应的优势。慢性病疗程设计需结合中医“分期论治”思想，结合疾病特点，以不同的治疗目标，设置不同的评价节点或阶段性疗效评价节点，避免单一疗程设计掩盖药物在不同疾病阶段的作用差异。例如，芪参益气滴丸治疗降低型心力衰竭和保留型心力衰竭不同适应证的临床试验设计，两种心力衰竭类型人群不一样，能获得的疗效需要的治疗时间也不一样，切不可笼统以心力衰竭一概而论，其中降低型心力衰竭疗程建议为3个月，保留型心力衰竭至少需要6个月的疗程甚至更长。又如慢性阻塞性肺病的临床试验设计，需要考虑设计防复发和缓解症状两方面的获益，缓解症状的疗程设计需要3~6个月，而防复发的疗程需要12个月甚至更长。如果考虑药物同时具有以上两方面的作用，可设计长疗程，并在3~6个月设定阶段性疗效评价，以进一步确定产品的临床优势。

4 评价时点与疗效评价指标的临床定位导向 4.1 疗效评价的“时效性”核心

急性病需要重点关注疾病的自然病程，例如感冒和急性痛风性关节炎以7 d为自然病程，随着时间的延长，其疾病痊愈率增加，甚至达到90% 以上，因此超过5 d的设计，不仅不能寻找到试验组的疗效差异，更不能体现产品的临床价值。青术颗粒治疗急性痛风性关节炎的临床研究显示，其在治疗第1~3天的视觉模拟评分（VAS）显著优于安慰剂（3 d的组间差异最大，达到VAS评分差值18 mm），但第4~5天差异逐渐缩小（随着自然病程的推进，安慰剂组疗效有所提升）。这表明，急性病疗效评价需聚焦症状快速缓解的关键时点，如痛风发作后的72 h内，而非疾病恢复期。

4.2 多维指标体系的构建策略

围绕产品临床价值，除单一症状指标外，需结合中医药治疗的优势、产品特点、中医证候积分与现代医学指标构建复合评价体系。量表评价指标选择应贴合中药复方的功能定位，青术颗粒以清热利湿为法，针对单一疼痛症状的VAS评分作为核心指标，与安慰剂形成明确区隔；而安体威颗粒以“退热”和“疾病痊愈”为目标，选择体温恢复时间与症状消失率作为主要终点，均体现了“方-证-指标/靶”的精准对应。安神滴丸治疗失眠的临床试验中，除PSQI和ISI评分外，增加疲劳量表、身心睡眠日记，关注受试者因失眠导致的日间功能障碍和对睡眠导致的恐惧等心理、生活质量、幸福指数等的改善情况，并关注化学药常见的嗜睡、头晕、肌肉痛、疲劳等不良反应，充分体现以受试者为中心的临床试验的设计和中药复方产品的优势，同时采用“心肝血虚证”证候积分（如倦怠乏力、心悸多梦等条目），体现产品对疾病整体改善的情况，形成“病-证-症”三位一体的评价框架。对于创新中药复方，尤其需关注患者报告的结局指标，以及中医特色指标与国际通用指标的互补性，为药物的临床定位提供可靠证据支持^[6-7]。

4.3 以量表为疗效评价指标的适用性考量

在临床试验中，选用国际通用量表进行评价药物疗效时，对量表的选择和使用，需要注意几个问题：1）量表具体内容是否满足对疾病全维度的评价，量表各条目占比是否符合临床实际情况和患者需求；2）量表临床适应性，是否适合于疾病诊断、严重程度的区分、或疗效评价；3）等级资料与计量资料之间的逻辑关系，哪种计算方式更符合临床实际；4）总评分和各条目评分下降的临床意义是否和临床实际相符合；5）在不同疾病严重程度中，组内治疗前后比较和组间比较最小临床意义的界值是否存在。以睡眠质量的PSQI量表为例，其包含了7个条目，每个条目评分为0~3分，总分共21分，其中日间功能紊乱占1个条目，是受试者填写回忆的过去一个月的睡眠情况（包括具体入睡需要的时间），该量表虽然作为国际通用的睡眠质量评价量表，但是仍存在一些问题，例如：1）受试者回忆过去1个月的睡眠情况，回忆性信息不精确，尤其可能遗忘前2周的睡眠情况；2）根据DSM-5的诊断标准，日间功能障碍是必备诊断条件，而PSQI中对日间功能评分的占比不足，仅占1/7；3）PSQI各子项是0~3级的4个等级的等级资料，各等级的1分区分度并不精准，而目前国际通用的是计量资料的统计方法用于药物疗效的评价，并不能真实反映睡眠的改善情况；而作为单个有效的病例，是下降30% 作为有效，还是50% 作为显效，均没有支持性研究；4）该量表没有与失眠严重程度相关的信效度数据可参考，而中国人群通常以PSQI≥7分定义为失眠，而失眠的轻、中、重度与PSQI评分的区分，并没有可参考的研究；5）行业内没有公认的PSQI最小临床意义的界值，更没有对不同失眠严重程度的PSQI最小临床意义的界值，导致使用此表评价药物治疗失眠的有效性时，存在不同的观点。在安神滴丸治疗失眠的临床试验中，不仅仅需要关注PSQI较基线变化值和组间的差异，同样地需要采用等级资料的变化，统计每一个子项下降等级的受试者比例，以及综合考虑疾病严重程度和其他疗效评价指标的评价^[8]。

因此在同一个临床试验中需要使用多个量表，多维度地评价药物治疗的有效性，同时需要考虑不同量表之间的逻辑关系；也呼吁行业内制定更为全面的用于创新药物疗效评价的量表，以及适用于中医药有效性评价的量表。

5 中药复方制剂的剂量探索与设计 5.1 中药复方制剂的不同剂量-疗效关系的临床设计与考量

中药复方制剂的剂量-疗效关系可能非线性，其量-效关系的探索较化学药更为复杂。中药复方制剂的量效关系还受到患者群体差异导致的量效差异、中医辨证与个体化治疗的影响、环境因素与生活方式的影响、长期用药与短期试验的差异、工业生产制剂与个人煎煮的差异等因素影响^[9]。建议在Ⅱ期探索性研究中充分探索复方中药制剂的剂量-疗效关系。在多项临床研究中，观察到复方中药在某些疾病中呈现“低剂量更优”的反直觉现象，例如安神滴丸低剂量组（7.5 g/d）疗效优于高剂量组（15 g/d）；芪参益气滴丸6袋/d（低剂量）改善降低型心力衰竭患者的6 min步行距离优于9袋/d（高剂量）。这可能与中药复方的多成分协同作用、疾病的严重程度、疾病的病程、人群的年龄和体质量等都相关。

5.2 中医药理论指导下的中药复方制剂量效考量

中医药理论在确证性临床试验剂量选择中具有重要的指导作用。中医在长期的临床实践中积累了丰富的用药经验，包括药物的常用剂量、最佳剂量范围和特殊人群的剂量调整等。这些经验是确证性临床试验剂量选择的宝贵资源。在剂量设计时，可以参考中医传统用药经验，确定常用的药物剂量范围，并在此基础上进行优化和验证。首先，中医理论中的“君臣佐使”原则中不同配伍决定了药物的整体疗效，相同药物组成的处方，其君药不同或者用量配比不同，功效可能不同；且君药的不同用量，对处方的功能主治起到决定性作用。例如，在研究芪参益气滴丸治疗降低型心力衰竭的确证性临床试验中，根据“君臣佐使”原则，黄芪作为君药，其剂量应大于其他药物，且黄芪以益气为主要功效，其可有效改善患者的活动能力，因此可以把6 min步行距离作为与药物相关的疗效评价指标。其次，中医理论中对不同部位疾病的用量不同，治上焦如羽，非轻不举；治中焦如衡，非平不安；治下焦如权，非重不沉。临床实际中治疗呼吸道疾病用量宜轻，治疗中焦脾胃病用量中等、四平八稳，治疗下焦疾病，用量宜大。第三，中医倡导以因人施治，“有是病用是方”，用量又与病势和疾病严重程度、病程等相关，“重剂起沉疴”，单味药物或复方总量的用量又与疾病的严重程度相关，不同用量又影响复方的功能主治，决定了治疗不同的疾病，例如黄连小剂量1~3 g配伍苏叶、半夏（苏连饮）可用于化疗后的呕吐，3~6 g配伍半夏、干姜、党参等（半夏泻心汤）可用于调和脾胃治疗功能性消化不良寒热错杂证，6~12 g配伍木香等（香连丸）可用于止泻，10~30 g配伍葛根等（葛根芩连丸）用于治疗糖尿病。最后，既往人用经验的中医传统用药经验也是剂量选择的重要参考，应当结合人用经验与制剂工艺的药效物质，充分折合计算，得到最小临床使用的剂量和安全性最大使用剂量。

6 疗效天花板效应和治疗空间的考虑

疗效天花板效应是指患者经过基础治疗，疾病已经趋于稳定，或者通过其他治疗方法，疾病已经无法再进一步改善，存在的进一步治疗空间较小。疗效天花板效应严重影响了加载治疗的临床试验中复方中药的疗效评价。例如，降低型慢性心力衰竭治疗的“五朵金花”在临床中应用广泛和普及，如何在现有治疗的基础上，进一步寻找到治疗的空间，需要判断目前的治疗手段是否已经到了天花板效应，是否存在进一步疗效提升的潜力和安全性耐受的空间；疗效可从客观指标、受试者生活质量等多个维度评估，安全性可从减毒和不良反应的维度进行评估。瞄准“疗效空间”，对于疾病本身相对稳定，但患者症状缠身、生活质量低下的情况（如癌症康复期、慢性心力衰竭稳定期、糖尿病并发症管理），中医药的主要价值之一在于“填坑”。此时，方案设计可以将患者报告结局（PRO）或中医证候积分作为共同主要终点或关键的次要终点。成功证明能显著改善患者感受，本身就是巨大的临床价值，极大地拓宽了治疗的内涵。一个成功的方案应能证明，联合中药后，患者能够在获得相同或更好疗效的同时，拥有更佳的安全性和生活质量，即实现了更宽的治疗窗。

7 结语

创新复方中药的临床试验设计需突破化学药思维定式，立足中医药理论内核，将证候辨析、方义解读与现代临床试验方法深度融合。通过人群分层精细化、疗程时点精准化、指标选择中医特色化、剂量探索非线性化，构建具有中国特色的中药临床评价体系，为1.1类中药复方制剂的研发提供可复制的方法论，推动中医药现代化与国际化进程^[10-11]。在设计中医药临床方案时，设计思路应从“证明中药有效”升级为“精准定义中药为谁有效、在何种场景下有效，以及如何最大化其临床价值”。面对疗效天花板，策略应是“协同攻坚”，通过精巧的联合用药设计和富集人群选择，证明中药是打破僵局的“关键拼图”。面对治疗空间，策略应是“价值延伸”，通过关注PRO、减毒增效，证明中药能填补现有医疗模式的空白，为患者提供更全面、更人性化的健康获益。最终，1个卓越的中医药临床方案，其成功不仅在于获得1个阳性的统计结果，更在于它能否清晰地讲述1个科学故事：在现代医学精准打击的基础上，中医药如何通过系统调节，为患者重建内在平衡，最终实现疗效与生活质量的共赢。这正是中医药在当今医疗格局中不可替代的价值所在^[12]。

致谢: 感谢张伯礼院士对本研究及文章的悉心指导。同时，感谢所有参与安体威颗粒、安神滴丸、青术颗粒、芪参益气滴丸等项目临床试验设计、讨论并提出建设性意见的相关专家、机构与团队。