2026, Vol. 43文章信息
- 贺一帆, 李佳琦, 付滨, 等.
- HE Yifan, LI Jiaqi, FU Bin, et al.
- PGC-1α调控糖尿病肾脏病的作用机制及中医药干预的研究进展
- Research progress on the regulatory mechanism of PGC-1α in diabetic kidney disease and the intervention of traditional Chinese medicine
- 天津中医药, 2026, 43(1): 129-136
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(1): 129-136
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.01.19
-
文章历史
- 收稿日期: 2025-07-09
引用本文 |
2. 天津中医药大学第二附属医院, 天津 300250
糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病相关的微血管并发症，以尿蛋白排泄异常及进行性肾功能减退为主要临床特征[1]。DKD在长期高糖状态中逐渐进展，从低度肾脏炎症到肾纤维化、肾硬化，通常以终末期肾脏病告终[2]。流行病学数据显示，大约40%的糖尿病患者会发展成为DKD[3]。目前，DKD治疗以肾素-血管紧张素系统抑制剂为基础用药，并加上综合代谢管理（如血糖、血脂等）[4]。虽有一定疗效，但长期用药的不良反应，如血管紧张素转换酶抑制剂可能诱发血管性水肿，而血管紧张素受体拮抗剂有引起高钾血症的风险，也严重影响了患者的生活质量[5-6]。因此，探索更安全有效的干预措施延缓DKD的进展已成为现代研究的迫切需求。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ共激活因子-1α（PGC-1α）作为线粒体生物发生和功能的调控者，被证实在DKD的治疗中发挥重要作用[7]。中药具有多通路、多靶点、疗效持久、适应范围广及不良反应低等特点，在DKD的治疗中发挥出独特优势。研究显示，中医药可通过调节PGC-1α表达及其相关上、下游因子组成的信号通路，延缓DKD的进展[8]。基于此，本文梳理了PGC-1α与DKD的联系，并对中药提取物及中药复方靶向PGC-1α延缓DKD的研究进行综述，以期为临床治疗DKD提供更多的理论依据及方向。
1 PGC-1α的概述PGC-1α是近年来线粒体生物学研究发现的一种重要的转录共激活因子，在调控线粒体生物发生、能量代谢以及氧化应激中发挥重要作用[9]。PGC-1α位于染色体4p15.2，有13个外显子，其编码产物为含798个氨基酸残基的PGC-1α蛋白（分子量约91 kDa）。PGC-1α末端包含多个功能域，如激活结构域、富含丝氨酸/精氨酸的短链结构域和RNA识别基序等，可通过转录调控、翻译后修饰（如磷酸化或去乙酰化）等多种机制来调节其活性和功能[10-11]。
PGC-1α在高能量消耗和代谢活跃的组织和器官中高表达，包括心脏、肾脏、肝脏等，其可参与急性肾损伤、慢性肾脏病及DKD等多种肾脏疾病的发生发展[12-13]。研究表明，高糖诱导下人足细胞中PGC-1α表达明显下调，并伴有线粒体生物发生的减少。此外，PGC-1α表达下调也在DKD患者肾脏切片中得到验证[14]。而在糖尿病大鼠模型中，PGC-1α下调的同时，伴随着蛋白尿和肾小球肥大的增加，上调PGC-1α表达可逆转上述变化[15]。以上证据提示，PGC-1α表达异常是促使DKD发生发展的重要因素。
2 PGC-1α在DKD中的作用机制 2.1 调节血糖水平机体长期处于高血糖状态是DKD发生发展的重要因素[16]。从调节血糖的角度来看，PGC-1α在不同组织中上调具有不同作用。研究证实，在骨骼肌中PGC-1α表达上调后可与核呼吸因子-1（NRF-1）相互作用，促使线粒体转录因子A（TFAM）、线粒体RNA聚合酶等表达上调，刺激线粒体生物发生及葡萄糖氧化磷酸化，从而降低血糖水平[17-18]。而在肝脏中，上调PGC-1α表达则会促进肝脏糖异生，从而导致血糖升高。但是PGC-1α乙酰化修饰后可精准抑制糖异生并促进底物氧化，降低血糖水平[19]。因此，特异性调节PGC-1α表达能够有效降低血糖水平以延缓DKD进展。
2.2 抗氧化应激氧化应激是超氧化物过量产生，引发氧化系统和抗氧化防御之间不平衡的结果，在DKD进展中发挥关键作用[20]。高糖环境会导致晚期糖化终产物（AGEs）累积，诱导活性氧（ROS）产生，促发氧化应激，造成肾脏损伤，加快DKD进展[21]。PGC-1α可以通过增加过氧化物还原酶、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶的表达来降低ROS水平，减轻线粒体氧化应激，从而保护细胞免受损伤[22]。此外，当氧化应激发生时，PGC-1α泛素化修饰增加使其快速降解，以调节细胞对氧化应激的适应能力[23]。细胞实验证实，上调PGC-1α可改善线粒体分裂情况，促进线粒体融合，恢复线粒体膜电位，清除ROS、抑制氧化应激[24]。因此，PGC-1α可以通过对ROS的调控，发挥抗氧化应激功能，延缓DKD的病理进程。
2.3 抑制炎症反应炎症反应是DKD的重要机制之一。高糖环境会导致细胞损伤，激活炎症途径，从而触发促炎因子释放，导致NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体（NLRP3炎性小体）等炎性细胞在肾脏募集，加剧炎症反应，促使DKD进展[25]。研究证实，NLRP3炎性小体表达与糖尿病小鼠模型蛋白尿和肾损伤的严重程度呈正相关[26]。而PGC-1α可以显著减轻NLRP3炎性小体与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）的寡聚化，恢复肿瘤坏死因子-α诱导蛋白3（TNFAIP3）的表达，从而抑制NLRP3炎性小体复合物的形成，以延缓DKD进展[27]。因此，PGC-1α可以通过抑制炎症反应，保护肾脏功能，延缓DKD进展。
2.4 抗细胞凋亡细胞凋亡是一种程序性细胞死亡方式，在维持细胞稳态中起重要作用。高糖刺激下，足细胞大量凋亡导致的足细胞数量减少已成为DKD进展的重要标志[28]。半胱氨酸天冬氨酸酶-9（Caspase-9）是细胞线粒体依赖的凋亡途径中重要起始因子，PGC-1α上调可以减弱Caspase-9的激活，从而减少细胞凋亡[29]。此外，在高糖诱导的足细胞凋亡模型中，PGC-1α下调后，促凋亡指标Bax表达升高而抗凋亡指标Bcl-2表达则明显下调，导致活化T细胞核因子（NFAT）激活引起足细胞凋亡[30]。由此证实，PGC-1α参与调节细胞凋亡以延缓DKD进程。
2.5 调节线粒体自噬线粒体自噬是一种特殊形式的自噬，是维持线粒体质量控制的重要过程[31]。DKD早期，线粒体自噬在肾脏中被激活以清除受损的线粒体，当持续的细胞损伤超出线粒体自噬的处理能力时，线粒体自噬过程受到抑制，DKD进展加速[32]。PTEN诱导假定蛋白激酶1（PINK1）/E3泛素连接酶（Parkin）信号通路是特征最明显的线粒体自噬通路。作为NRF-1的下游靶基因，PGC-1α可能通过调节NRF-1间接调节PINK1和Parkin的表达，促进线粒体自噬[33]。PGC-1α还可以与NRF-1相互作用转录调节FUN14结构域包含蛋白1（FUNDC1），以增强线粒体自噬并促进线粒体更新[34]。由此可见，PGC-1α是调控线粒体自噬的重要靶点，可以通过与NRF-1相互作用，维持线粒体结构与功能稳态，改善DKD进程。
2.6 改善纤维化长期慢性炎症激活成纤维细胞，诱导细胞外基质沉积，导致肾脏纤维化（RF），是DKD进展的结果[35]。转化生长因子β1（TGF-β1）是介导RF发生发展的重要因子，其可磷酸化激活下游靶蛋白Smad2和Smad3，增加α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达水平并促进上皮-间充质转化，造成细胞外基质异常沉积[36]。在RF小鼠模型中下调PGC-1α，会导致TGF-β1表达上调，RF加剧，上调PGC-1α表达后，RF进程延缓[37]。这提示改善纤维化也是PGC-1α延缓DKD进展的重要途径。
3 中医药靶向PGC-1α干预DKD进展 3.1 中药提取物 3.1.1 黄酮类黄芪苷（AG）是一种天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗肥胖、和抗糖尿病等作用。罗艺等[38]连续4周给予AG（5 mg/kg）对db/db小鼠进行灌胃，发现AG可以激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/PGC-1α通路，上调高糖水平下PGC-1α和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进线粒体生物发生，减少线粒体ROS积累，缓解氧化应激，减轻肾小管细胞凋亡。补骨脂甲素（Bavachin）是从中药补骨脂中提取的一种天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗细胞凋亡、抗癌等作用。研究证实，Bavachin可以激活沉默信息调节因子1（SIRT1）/PGC-1α/NRF-1通路，上调SIRT1、PGC-1α表达，下调α-SMA表达，减少ROS产生，抑制氧化应激，改善线粒体功能，以延缓DKD进程[39]。刺芒柄花素（FMN）是一种天然异黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、调节血糖、血脂等药理作用。Huang等[40]通过体内外研究证实，FMN可以上调SIRT1、PGC-1α表达，提高线粒体膜电位，改善线粒体损伤，抑制肾小管细胞凋亡。
3.1.2 苷类酸枣仁皂苷A（Ju A）是从中药酸枣仁中提取的一种活性成分，具有神经保护、抗炎症、抗氧化等多种药理活性。Yang等[41]研究发现，Ju A通过抑制转录因子YY1，解除其对PGC-1α的转录抑制，从而增加腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成，降低ROS产生，恢复线粒体膜电位，最终减少细胞色素C（CytC）释放及Caspase-9活化，抑制线粒体依赖性凋亡通路，减轻肾小管损伤，延缓DKD进程。
五味子苷B（SchB）是从五味子中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤作用等作用。Liu等[42]通过细胞实验发现，SchB可以抑制蛋白激酶B（Akt）磷酸化和激活AMPK磷酸化，上调Kielin / Chordin样蛋白（KCP）表达，促使PGC-1α及其下游TFAM、线粒体融合蛋白（MFN）表达，增加HK2细胞线粒体膜电位和ATP含量，降低ROS产生，从而抑制DKD小鼠肾小管细胞的上皮间质转化。
红景天苷（SAL）是从红景天中分离出来的一种苷类化合物，具有抗炎、抗氧化应激、抗肿瘤等多种药理特性。研究证实，SAL可以特异性激活肾脏组织中的PGC-1α表达，上调其下游线粒体生物合成相关因子（如NRF-1，TFAM）和SOD表达，促进线粒体生物发生，减轻肾脏的氧化应激损伤、炎症反应和纤维化进程，以延缓DKD进展[43]。
甘草酸（GA）是从中药甘草中提取的有效成分，具有抗炎、抗氧化和增强免疫等作用。张婷等[44]连续8周给予GA15 mg/（kg·d）对db/db小鼠进行腹腔注射，发现GA可以抑制氧化应激、细胞凋亡，下调促纤维化因子，改善肾脏纤维化，延缓DKD的进展，其机制与减少ROS产生和激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路有关。
3.1.3 多糖类黄芪多糖（APS）是黄芪中分离的一种多糖类化合物，具有抗炎、抗氧化、调节糖脂代谢等功效。秦炜等[45]通过体外实验发现，APS可以上调PGC-1α、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的表达，显著降低ROS和铁离子的含量，恢复足细胞线粒体膜电位，抑制铁死亡和氧化应激，降低足细胞凋亡率，从而延缓DKD进展。
秋葵多糖（OPs）是从秋葵中提取的一种生物活性成分，具有降糖、抗氧化以及调节免疫的作用。Liao等[46]连续8周给予OPs（200、400 mg/kg）对DKD小鼠模型灌胃，发现OPs显著上调抗氧化酶和核因子E2相关因子2（Nrf2）及其下游血红素氧合酶-1（HO-1）、SOD等表达，同时抑制ROS和丙二醛（MDA）产生，减轻氧化损伤。此外，OPs还可以下调促凋亡蛋白和纤维化标志物表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，抑制肾脏细胞凋亡，其机制可能与激活AMPK-Sirt1-PGC-1α信号轴有关。
3.1.4 萜类齐墩果酸（OA）是一种广泛存在于植物界的萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、降血糖等多种药理特性。Liu等[47]研究证实，OA可以激活AMPK/PGC-1α通路，抑制toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）通路，上调PGC-1α表达，下调TGF-β1表达，改善肾脏脂质代谢紊乱和炎症反应，减轻大鼠的肾损伤，延缓DKD进程。
3.1.5 多酚类α-倒捻子素（a-MG）是从山竹中提取的一种多酚类化合物，具有抗肥胖、抗高血糖、抗血脂异常的功效。杨晓颖等[48]连续8周给予a-MG（25、50 mg/kg）对DKD小鼠灌胃，发现a-MG可以靶向Notch受体1（Notch-1）/PGC-1α信号通路，下调Notch-1、Hes家族BHLH转录因子1（Hes-1）蛋白表达，上调PGC-1α表达，恢复细胞线粒体动力学和自噬稳态，降低脂质沉积和氧化应激，进而改善肾小管上皮细胞纤维化。
白藜芦醇（Res）是从虎杖等中药中提取的多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、降血脂等功效，是目前研究最多的天然SIRT1激活剂。费成璆等[49]连续10周给予Res（20 mg/kg）对DKD大鼠灌胃，发现Res可以激活SIRT1/PGC-1α通路，上调PGC-1α、SIRT1蛋白表达，增加SOD活性，降低ROS及MDA水平，改善线粒体功能，抑制氧化应激，减少细胞凋亡，发挥对足细胞的保护作用。
3.1.6 生物碱小檗碱（BBR）是黄连根茎中提取的一种生物碱，具有降糖、降脂、抗炎、抗氧化、抗纤维化的作用。研究表明，BBR可以激活PGC-1α介导的线粒体生物学发生，抑制动力蛋白相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体裂变和细胞凋亡[50]。另一研究发现，BBR可以激活AMPK/PGC-1α信号通路，显著上调PGC-1α表达，促进线粒体生物合成，恢复能量代谢，增强脂肪酸氧化关键酶（CPT1）表达，减少脂质积累和ROS生成，抑制氧化应激，保护足细胞[51]。
3.1.7 其他雷公藤多苷（TG）是从中药雷公藤中提取出的活性物质，被誉为“中草药激素”，临床上多用于治疗肾脏及自身免疫性疾病。研究表明，TG可以促进PGC-1α的转录和翻译，缓解炎症反应，保护细胞[52]。于向慧等[53]连续4周给予TG（20 mg/kg）灌胃干预DKD大鼠模型，发现TG能够抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt通路，促进PGC-1α的表达，发挥抗炎和抗纤维化作用，以减少肾脏损伤。
蛇床子素（OST）是一种香豆素衍生物，具有抗炎、抗过敏、降压和抗癌等效应。毕智敏等[54]连续3周给予OST（50 mg/kg）腹腔注射干预糖尿病小鼠模型，发现OA可以激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路，显著上调p-AMPKα、SIRT1和PGC-1α的表达，下调促纤维化因子和上皮-间充质转化关键因子，抑制肾脏纤维化。综上，中药提取物靶向PGC-1α干预DKD情况见表 1。
| 中药提取物 | 实验模型 | 作用靶点 | 调控机制 | 参考文献 |
| 黄芪苷 | db/db小鼠；HG诱导HK-2细胞 | 激活AMPK/PGC-1α通路，PGC-1α↑、Bcl-2↑、ROS↓ | 氧化应激↓、细胞凋亡↓ | [38] |
| 补骨脂甲素 | db/db小鼠；HG诱导SV40-MES13细胞 | 激活SIRT1/PGC-1α/NRF-1通路，SIRT1↑、PGC-1α↑、α-SMA↓、ROS↓ | 氧化应激↓ | [39] |
| 刺芒柄花素 | STZ诱导SD大鼠；HG诱导HK-2细胞 | SIRT1↑、PGC-1α↑ | 细胞凋亡↓ | [40] |
| 酸枣仁皂苷A | db/db小鼠；HG诱导HK-2细胞 | YY1↓、PGC-1α↑、CytC↓、Caspase-9↓ | 细胞凋亡↓ | [41] |
| 五味子苷 | db/db小鼠；HG诱导HK-2细胞 | KCP↑、PGC-1α↑、TFAM↑、MFN1↑、MFN2↑、ATP↑、ROS↓ | 氧化应激↓、纤维化↓ | [42] |
| 红景天苷 | STZ诱导的C57BL/6小鼠 | PGC-1α↑、NRF1↑、TFAM↑、SOD↑ | 氧化应激↓、炎症反应↓、纤维化↓ | [43] |
| 甘草酸 | db/db小鼠 | 激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路，α-SMA↓、TGF-β1↓ | 氧化应激↓、细胞凋亡↓、纤维化↓ | [44] |
| 黄芪多糖 | HG诱导HPC细胞 | PGC-1α↑、GPX4↑、SLC7A11↑ | 氧化应激↓、细胞凋亡↓、铁死亡↓ | [45] |
| 秋葵多糖 | 高脂联合STZ诱导C57BL/6小鼠 | Nrf2 ↑、HO-1 ↑、SOD ↑、ROS ↓、MDA ↓、TGF-β1↓、α-SMA↓、Bcl-2↑ | 氧化应激↓、细胞凋亡↓ | [46] |
| 齐墩果酸 | 高脂联合STZ诱导SD大鼠 | 激活AMPK/PGC-1α通路，抑制TLR4/NF-κB通路，PGC-1α↑、TGF-β1↓ | 炎症反应↓ | [47] |
| α-倒捻子素 | 高糖高脂诱导HK-2细胞；高脂联合STZ诱导C57BL/6小鼠 | 激活Notch1/PGC-1α信号通路，Notch1↓、Hes1↓、PGC-1α↑ | 氧化应激↓、纤维化↓、调节自噬 | [48] |
| 白藜芦醇 | STZ诱导SD大鼠 | PGC-1α↑、SIRT1↑、SOD↑、ROS↓、MDA↓ | 氧化应激↓、细胞凋亡↓ | [49] |
| 小檗碱 | DKD患者肾组织；db/db小鼠；条件永生化小鼠足细胞 | 激活AMPK/PGC-1α信号通路，PGC-1α↑、CPT1↑ | 氧化应激↓、细胞凋亡↓ | [51] |
| 雷公藤多苷 | STZ诱导SD大鼠 | 抑制PI3K/Akt通路，PGC-1α↑ | 炎症反应↓、纤维化↓ | [52-53] |
| 蛇床子素 | STZ诱导C57BL/6小鼠 | 激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路，p-AMPKα↑、SIRT1↑、PGC-1α↑、α-SMA↓ | 纤维化↓ | [54] |
津力达颗粒由人参、丹参、苦参、地黄等17种药物组成，具有健脾、抗痰、利水和调节血糖的功效。仝小林院士主持的多中心临床试验证实，津力达颗粒可降低41% 糖尿病发生风险[55]。Sun等[56]通过动物实验发现津力达颗粒可以激活AMPK上调PGC-1α来发挥其药理作用，改善足细胞凋亡和线粒体功能障碍，以延缓DKD的发生发展。糖肾宁由黄芪、大黄、川芎、蔷薇组成，具有益气固肾、化瘀通络的功效。Shan等[57]发现，糖肾宁可以通过激活应激诱导蛋白2（Sestrin2）/AMPK / PGC-1α轴，上调PGC-1α蛋白表达，恢复线粒体膜电位，增加ATP合成，减少ROS累积，抑制氧化应激，从而上调GPX4和SLC7A11表达，抑制铁死亡，减轻DKD肾小管损伤。复方鱼腥草合剂由鱼腥草、牛蒡子组成，具有清热解毒的功效。沈越等[58]发现，复方鱼腥草提取物能够激活SIRT1/PGC-1α通路，上调高糖、高脂联合STZ诱导SD大鼠模型的SIRT1、PGC-1α蛋白表达，抑制氧化应激，改善肾功能指标，对早期肾脏损伤具有保护作用。
3.2.2 中药验方当归补血汤出自《内外伤辨惑论》，由黄芪、当归组成，善于补气生血。加味当归补血汤在此方基础上加用丹参、地龙两味药，通络活血，可改善微循环。靳贺强等[59]实验证实，加味当归补血汤可以上调DKD大鼠肾组织AMPK、PGC-1α表达，增强SOD活性，降低DKD大鼠24 h尿蛋白、MDA水平，改善氧化应激，从而降低肾脏病理损害，缓解DKD进展。
肾消通络方由生黄芪、玄参、僵蚕、蜈蚣、金雀根等成分组成，具有益气养阴、清热通络的功效，对络脉瘀阻、正虚邪恋之痼疾的治疗效果明显[60]。许藏藏等[61]研究发现，肾消通络方可以激活PGC-1α/沉默信息调节因子3（SIRT3）/缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路，上调PGC-1α、SIRT3、线粒体融合蛋白（OPA1）蛋白表达，下调HIF-1α、Drp1蛋白表达，减少氧化应激，保护线粒体功能和结构，从而起到肾脏保护作用。
通络益肾方由生地黄、山萸肉、桃仁、全蝎等成分组成。全方标本兼顾，消补兼施，化瘀通络解毒、滋阴助阳益肾。李小会等[62]发现，通络益肾方通过激活PGC-1α，上调TFAM表达，促进线粒体生物合成，恢复膜电位，减少ROS积累，保护足细胞线粒体功能，延缓DKD进展。且其早期干预效果最佳，因为PGC-1α/TFAM通路在DKD病程初期更易激活。
加味黄风汤取自《医林改错》“黄芪防风汤”，由黄芪、防风、蝉蜕、僵蚕、独活等组成，以益气祛风为中心，标本兼治。加味黄风汤可显著改善DKD患者的临床症状，降低蛋白尿，保护肾脏功能。张培培等[63]最新研究发现加味黄风汤还可上调DKD大鼠肾组织中SIRT1及PGC-1α表达水平，增强线粒体呼吸链酶活性，刺激线粒体生物合成，减少ROS积累，恢复足细胞能量代谢平衡，减轻线粒体功能障碍和氧化应激。
改良葫芦巴丸由葫芦巴、牛膝、黄连、肉桂组成，具有补肾、壮阳和排毒的功效。Gong等[64]学者发现，改良葫芦巴丸可以激活肌肉丙酮酸激酶同工酶（PKM2）/PGC-1α/Opa1通路，显著上调足细胞中PGC-1α蛋白表达，同步提升Opa1表达，改善ATP生成，维持线粒体动态平衡，减少足细胞凋亡和肾小球损伤。综上，中药复方靶向PGC-1α干预DKD情况见表 2。
| 中药复方 | 实验模型 | 作用靶点 | 调控机制 | 参考文献 |
| 津力达颗粒 | db/db小鼠 | 激活AMPK/PGC-1α通路，PGC-1α↑ | 细胞凋亡↓ | [56] |
| 糖肾宁 | 高脂诱导KK-Ay小鼠；HG/Erastin诱导HK-2细胞 | 激活Sestrin2 / AMPK / PGC-1α通路，PGC-1α↑ | 氧化应激↓、铁死亡↓ | [57] |
| 复方鱼腥草合剂 | 高糖高脂联合STZ诱导SD大鼠 | SIRT1↑、PGC-1α↑ | 氧化应激↓ | [58] |
| 加味当归补血汤 | 高糖高脂联合STZ诱导SD大鼠 | AMPK↑、PGC-1α↑、SOD↑ | 氧化应激↓ | [59] |
| 肾消通络方 | STZ诱导SD大鼠 | 激活PGC-1α/SIRT3/HIF-1α通路，HIF-1α↓、Drp1↓ | 氧化应激↓ | [61] |
| 通络益肾方 | 高脂联合STZ诱导SD大鼠（右肾切除） | PGC-1α↑、TFAM↑ | 细胞凋亡↓ | [62] |
| 加味黄风汤 | STZ诱导SD大鼠 | SIRT1↑、PGC-1α↑ | 氧化应激↓ | [63] |
| 改良葫芦巴丸 | db/db小鼠 | 激活PKM2/PGC-1α/Opa1通路，PGC-1α↑、ATP↑ | 氧化应激↓、细胞凋亡↓ | [64] |
DKD在全球范围内具有较高的发病率和病死率，其发病机制复杂[65]。笔者总结发现，中药提取物（黄酮类、多酚类、多糖类等）凭借其降糖减脂、抗氧化、抗炎、抗纤维化等药理效用，中成药及中药复方基于“补肾、益气、通络”等功效，可通过调控PGC-1α及其相关上、下游因子组成的AMPK/PGC-1α、SIRT1/PGC-1α等信号通路，发挥调节血糖和线粒体自噬，抑制氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和改善纤维化的作用，从多角度延缓DKD进展。值得注意的是，黄芪作为核心药味在多个复方中多次出现，其关键活性成分黄芪多糖、黄芪苷等已被实验研究证实，在上调PGC-1α表达、延缓DKD进展中发挥重要作用。
虽然中药靶向PGC-1α治疗DKD有一定优势，但当前研究仍面临亟待改进的问题。首先，研究深度与广度不足，目前研究仅针对疾病展开，且多为动物和细胞的基础实验，缺乏基于中医辨证论治的证型模型研究以及高质量的多中心临床研究，建议未来实验研究立足于病证结合，基础实验与临床研究相结合，进行更深入的研究。其次，干预手段相对单一，中药治疗DKD的手段以内服法居多，建议未来可联合针刺、灌肠、熏蒸等，进一步研究中医外治法对PGC-1α的调控作用。最后，潜在中药资源挖掘不充分，人参、三七、龙胆草等中药提取成分均能通过上调PGC-1α表达干预脑挫伤、心力衰竭等临床疾病，但在DKD的中医药基础研究中，尚存在上述多种中药及其提取物靶向PGC-1α治疗DKD的研究空白。综上，中药靶向PGC-1α治疗DKD的潜力巨大，进一步丰富PGC-1α与DKD的相关性研究内容，有望为DKD患者提供更有效、更具特色的中医药防治策略。
| [1] |
ALICIC R Z, ROONEY M T, TUTTLE K R. Diabetic kidney disease: Challenges, progress, and possibilities[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2017, 12(12): 2032-2045. DOI:10.2215/CJN.11491116 |
| [2] |
TANG G Y, LI S, ZHANG C, et al. Clinical efficacies, underlying mechanisms and molecular targets of Chinese medicines for diabetic nephropathy treatment and management[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021, 11(9): 2749-2767. DOI:10.1016/j.apsb.2020.12.020 |
| [3] |
ZHAO M M, CAO Y T, MA L. New insights in the treatment of DKD: Recent advances and future prospects[J]. BMC Nephrology, 2025, 26(1): 72. DOI:10.1186/s12882-025-03953-3 |
| [4] |
GUPTA S, DOMINGUEZ M, GOLESTANEH L. Diabetic kidney disease: An update[J]. The Medical Clinics of North America, 2023, 107(4): 689-705. DOI:10.1016/j.mcna.2023.03.004 |
| [5] |
MATHEY C M, MAJ C, ERIKSSON N, et al. Meta-analysis of ACE inhibitor-induced angioedema identifies novel risk locus[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2024, 153(4): 1073-1082. DOI:10.1016/j.jaci.2023.11.921 |
| [6] |
AKAGAKI D, SHIBATA T, SHIBAO K, et al. MAGGIC risk score and drug-related adverse events of sacubitril / valsartan: Insights from the REVIEW-HF registry[J]. International Journal of Cardiology Heart & Vasculature, 2025, 59: 101702. |
| [7] |
FONTECHA-BARRIUSO M, MARTIN-SANCHEZ D, MARTINEZ-MORENO J M, et al. The role of PGC-1α and mitochondrial bio-genesis in kidney diseases[J]. Biomolecules, 2020, 10(2): 347. DOI:10.3390/biom10020347 |
| [8] |
CHEN D Q, WU J, LI P. Therapeutic mechanism and clinical application of Chinese herbal medicine against diabetic kidney disease[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 1055296. DOI:10.3389/fphar.2022.1055296 |
| [9] |
JANNIG P R, DUMESIC P A, SPIEGELMAN B M, et al. Snap-Shot: Regulation and biology of PGC-1α[J]. Cell, 2022, 185(8): 1444. DOI:10.1016/j.cell.2022.03.027 |
| [10] |
南淞华, 彭超杰, 崔应麟. PGC-1α对线粒体功能的调控作用及机制[J]. 生理学报, 2025, 77(2): 300-308. |
| [11] |
PETR M, MACIEJEWSKA-SKRENDO A, ZAJAC A, et al. Association of elite sports status with gene variants of peroxisome proliferator activated receptors and their transcriptional coactivator[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 21(1): 162. DOI:10.3390/ijms21010162 |
| [12] |
VILLENA J A. New insights into PGC-1 coactivators: Redefining their role in the regulation of mitochondrial function and beyond[J]. The FEBS Journal, 2015, 282(4): 647-672. DOI:10.1111/febs.13175 |
| [13] |
QIAN L, ZHU Y L, DENG C, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1(PGC-1) family in physiological and pathophysiological process and diseases[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024, 9(1): 50. DOI:10.1038/s41392-024-01756-w |
| [14] |
IMASAWA T, OBRE E, BELLANCE N, et al. High glucose repatterns human podocyte energy metabolism during differentiation and diabetic nephropathy[J]. The FASEB Journal, 2017, 31(1): 294-307. DOI:10.1096/fj.201600293r |
| [15] |
GUO K F, LU J X, HUANG Y, et al. Protective role of PGC-1α in diabetic nephropathy is associated with the inhibition of ROS through mitochondrial dynamic remodeling[J]. PLoS One, 2015, 10(4): e0125176. DOI:10.1371/journal.pone.0125176 |
| [16] |
KHALID M, PETROIANU G, ADEM A. Advanced glycation end products and diabetes mellitus: Mechanisms and perspectives[J]. Biomolecules, 2022, 12(4): 542. DOI:10.3390/biom12040542 |
| [17] |
SONG M Y, JUNG H W, KANG S Y, et al. Atractylenolide Ⅲ enhances energy metabolism by increasing the SIRT-1 and PGC1α expression with AMPK phosphorylation in C2C12 mouse skeletal muscle cells[J]. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2017, 40(3): 339-344. |
| [18] |
WEYEMI U, PAUL B D, BHATTACHARYA D, et al. Histone H2AX promotes neuronal health by controlling mitochondrial homeostasis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2019, 116(15): 7471-7476. |
| [19] |
MUTLU B, SHARABI K, SOHN J H, et al. Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation[J]. Cell Chemical Biology, 2025, 32(2): 379. DOI:10.1016/j.chembiol.2025.01.005 |
| [20] |
WANG N, ZHANG C. Oxidative stress: A culprit in the progres- sion of diabetic kidney disease[J]. Antioxidants, 2024, 13(4): 455. DOI:10.3390/antiox13040455 |
| [21] |
KLEIBERT M, ZYGMUNCIAK P, ?AKOMSKA K, et al. Insight into the molecular mechanism of diabetic kidney disease and the role of metformin in its pathogenesis[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(17): 13038. DOI:10.3390/ijms241713038 |
| [22] |
RIUS-PéREZ S, TORRES-CUEVAS I, MILLáN I, et al. PGC-1 α, inflammation, and oxidative stress: An integrative view in metabolism[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2020, 2020: 1452696. |
| [23] |
OLMOS Y, VALLE I, BORNIQUEL S, et al. Mutual dependence of Foxo3a and PGC-1alpha in the induction of oxidative stress genes[J]. The Journal of Biological Chemistry, 2009, 284(21): 14476-14484. DOI:10.1074/jbc.M807397200 |
| [24] |
丁艳玲, 王妍君, 罗朋立. PGC-1α对线粒体氧化应激反应及人肾皮质近曲小管上皮细胞焦亡的影响[J]. 中国高原医学与生物学杂志, 2024, 45(4): 271-281. |
| [25] |
JUNG C Y, YOO T H. Pathophysiologic mechanisms and potential biomarkers in diabetic kidney disease[J]. Diabetes & Metabolism Journal, 2022, 46(2): 181-197. |
| [26] |
SHAHZAD K, FATIMA S, KHAWAJA H, et al. Podocyte-specific Nlrp3 inflammasome activation promotes diabetic kidney disease[J]. Kidney International, 2022, 102(4): 766-779. DOI:10.1016/j.kint.2022.06.010 |
| [27] |
NAM B Y, JHEE J H, PARK J, et al. PGC-1α inhibits the NLRP3 inflammasome via preserving mitochondrial viability to protect kidney fibrosis[J]. Cell Death & Disease, 2022, 13(1): 31. |
| [28] |
CHEN Y P, CHEN J, JIANG M, et al. Loganin and catalpol exert cooperative ameliorating effects on podocyte apoptosis upon diabetic nephropathy by targeting AGEs-RAGE signaling[J]. Life Sciences, 2020, 252: 117653. DOI:10.1016/j.lfs.2020.117653 |
| [29] |
GAN L, ZHAO J L, YAO P, et al. Adipocyte-derived small extracellular vesicles exacerbate diabetic ischemic heart injury by promoting oxidative stress and mitochondrial-mediated cardiomyocyte apoptosis[J]. Redox Biology, 2025, 79: 103443. DOI:10.1016/j.redox.2024.103443 |
| [30] |
陈恩平, 杜丽根, 邬银伟, 等. 高糖通过下调PGC-1α激活NFAT并促进足细胞凋亡[J]. 中国病理生理杂志, 2017, 33(4): 620-626. |
| [31] |
STANIGUT A M, TUTA L, PANA C, et al. Autophagy and mitophagy in diabetic kidney disease-a literature review[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(2): 806. DOI:10.3390/ijms26020806 |
| [32] |
XIA C H, ZHANG J L, CHEN H X, et al. Kaempferol improves mitochondrial homeostasis via mitochondrial dynamics and mitophagy in diabetic kidney disease[J]. International Immunopharmacology, 2025, 162: 115121. DOI:10.1016/j.intimp.2025.115121 |
| [33] |
LI Y Q, JIAO Y, LIU Y N, et al. PGC-1α protects from myocardial ischaemia-reperfusion injury by regulating mitonuclear communication[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022, 26(3): 593-600. DOI:10.1111/jcmm.16236 |
| [34] |
LIU L, LI Y J, WANG J N, et al. Mitophagy receptor FUNDC1 is regulated by PGC-1α/NRF1 to fine tune mitochondrial homeostasis[J]. EMBO Reports, 2021, 22(3): e50629. DOI:10.15252/embr.202050629 |
| [35] |
MOHANDES S, DOKE T, HU H L, et al. Molecular pathways that drive diabetic kidney disease[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2023, 133(4): e165654. DOI:10.1172/JCI165654 |
| [36] |
ZHOU K X, ZI X, SONG J Y, et al. Molecular mechanistic pathways targeted by natural compounds in the prevention and treatment of diabetic kidney disease[J]. Molecules, 2022, 27(19): 6221. DOI:10.3390/molecules27196221 |
| [37] |
连梦慧. 基于PGC-1α/TGF-β1通路探究芪黄四物汤改善肾脏纤维化的机制[D]. 济南: 山东中医药大学, 2024.
|
| [38] |
罗艺, 汪梦晶, 刘淑芬, 等. 黄芪苷通过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α通路改善线粒体功能减轻糖尿病肾脏疾病肾损伤[J]. 临床肾脏病杂志, 2024, 24(11): 930-937. |
| [39] |
PARK J, SEO E, JUN H S. Bavachin alleviates diabetic nephropathy in db / db mice by inhibition of oxidative stress and improvement of mitochondria function[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023, 161: 114479. |
| [40] |
HUANG Q W, CHEN H B, YIN K, et al. Formononetin attenuates renal tubular injury and mitochondrial damage in diabetic nephropathy partly via regulating Sirt1 / PGC-1α pathway[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 901234. DOI:10.3389/fphar.2022.901234 |
| [41] |
YANG T T, PENG Y T, SHAO Y T, et al. Mitochondria-dependent apoptosis was involved in the alleviation of Jujuboside A on diabetic kidney disease-associated renal tubular injury via YY1/PGC-1α signaling[J]. Phytomedicine, 2025, 138: 156411. DOI:10.1016/j.phymed.2025.156411 |
| [42] |
LIU W L, LI F, GUO D W, et al. Schisandrin B alleviates renal tubular cell epithelial-mesenchymal transition and mitochondrial dysfunction by kielin/chordin -like protein upregulation via Akt pathway inactivation and adenosine 5'-monophosphate(AMP)-activated protein kinase pathway activation in diabetic kidney disease[J]. Molecules, 2023, 28(23): 7851. DOI:10.3390/molecules28237851 |
| [43] |
XUE H Y, LI P P, LUO Y S, et al. Salidroside stimulates the Sirt1/ PGC-1α axis and ameliorates diabetic nephropathy in mice[J]. Phytomedicine, 2019, 54: 240-247. DOI:10.1016/j.phymed.2018.10.031 |
| [44] |
张婷. 甘草酸通过AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路对糖尿病肾病保护作用的研究[D]. 银川: 宁夏医科大学, 2018.
|
| [45] |
秦炜, 张宇. 黄芪多糖对糖尿病肾病足细胞铁死亡介导的线粒体损伤的影响[J]. 中医学报, 2025, 40(2): 236-247. |
| [46] |
LIAO Z Z, ZHANG J Y, WANG J Y, et al. The anti-nephritic activity of a polysaccharide from okra[Abelmoschus esculentus(L.) Moench] via modulation of AMPK-Sirt1-PGC-1α signaling axis mediated anti-oxidative in type 2 diabetes model mice[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2019, 140: 568-576. DOI:10.1016/j.ijbiomac.2019.08.149 |
| [47] |
LIU Y, HU Z J, XING H Y, et al. Renoprotective effects of oleanolic acid and its possible mechanisms in rats with diabetic kidney disease[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2022, 636: 1-9. |
| [48] |
杨晓颖. α-倒捻子素靶向Notch1/PGC1α信号通路缓解糖尿病肾病的机制研究[D]. 昆明: 云南农业大学, 2024.
|
| [49] |
费成璆, 吴雪平, 高琴, 等. SIRT1/PGC-1α在高糖状态下线粒体氧化应激损伤致足细胞凋亡中的作用[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2023, 24(8): 669-673, 753-754. |
| [50] |
QIN X, ZHAO Y, GONG J, et al. Berberine protects glomerular podocytes via inhibiting Drp1-mediated mitochondrial fission and dysfunction[J]. Theranostics, 2019, 9(6): 1698-1713. DOI:10.7150/thno.30640 |
| [51] |
QIN X, JIANG M, ZHAO Y, et al. Berberine protects against diabetic kidney disease via promoting PGC-1α-regulated mitochondrial energy homeostasis[J]. British Journal of Pharmacology, 2020, 177(16): 3646-3661. DOI:10.1111/bph.14935 |
| [52] |
FANG P H, HE B, YU M, et al. Treatment with celastrol protects against obesity through suppression of galanin-induced fat intake and activation of PGC-1α/GLUT4 axis-mediated glucose consumption[J]. Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease, 2019, 1865(6): 1341-1350. DOI:10.1016/j.bbadis.2019.02.002 |
| [53] |
于向慧, 何艳玲, 杨雨菲, 等. 雷公藤多苷通过PI3K/Akt通路对糖尿病肾病大鼠热休克蛋白90及PGC-1α表达的影响[J]. 中国现代医学杂志, 2021, 31(22): 10-16. |
| [54] |
毕智敏, 伍军, 张艳霞. 基于AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路探讨蛇床子素对糖尿病小鼠肾脏自噬水平及肾间质纤维化的影响[J]. 中国老年学杂志, 2025, 45(6): 1499-1503. |
| [55] |
JI H Y, ZHAO X F, CHEN X Y, et al. Jinlida for diabetes prevention in impaired glucose tolerance and multiple metabolic abnormalities: The FOCUS randomized clinical trial[J]. JAMA Internal Medicine, 2024, 184(7): 727-735. DOI:10.1001/jamainternmed.2024.1190 |
| [56] |
SUN S N, YANG S R, CHENG Y, et al. Jinlida granules alleviate podocyte apoptosis and mitochondrial dysfunction via the AMPK / PGC-1α pathway in diabetic nephropathy[J]. International Journal of Molecular Medicine, 2025, 55(2): 26. |
| [57] |
SHAN X M, LU C, CHEN C W, et al. Tangshenning formula alleviates tubular injury in diabetic kidney disease via the Sestrin2 / AMPK/PGC-1α axis: Restoration of mitochondrial function and inhibition of ferroptosis[J]. Journal of Ethnopharmacology, 2025, 345: 119579. DOI:10.1016/j.jep.2025.119579 |
| [58] |
沈越, 孙靖烨, 修彦凤, 等. 复方鱼腥草提取物对2型糖尿病大鼠肾脏组织中Sirt1/PGC-1α通路的影响[J]. 中药新药与临床药理, 2024, 35(4): 493-499. |
| [59] |
靳贺超, 强家维, 张冠文, 等. 当归补血汤通过改善足细胞线粒体功能障碍减轻糖尿病肾病大鼠氧化应激及炎症反应[J]. 中国实验方剂学杂志, 2022, 28(3): 31-40. |
| [60] |
聂浩坤, 聂远, 林健, 等. 基于析因设计探讨金雀根及肾消通络方对糖尿病肾病大鼠肾组织CD68/iNOS和p38MAPK信号通路的影响[J]. 中华中医药杂志, 2023, 38(3): 1235-1240. |
| [61] |
许藏藏, 郭献炳, 李光, 等. 基于PGC-1α/SIRT3/HIF-1α信号通路探讨肾消通络方对糖尿病大鼠肾脏损伤的作用机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2025, 31(17): 108-116. |
| [62] |
李小会, 贾国华, 王琦, 等. 通络益肾方对糖尿病肾病大鼠线粒体功能障碍的保护作用[J]. 中成药, 2021, 43(2): 475-480. |
| [63] |
张培培, 鲁科达, 夏虹, 等. 加味黄风汤对糖尿病肾病大鼠肾组织SIRT1及PGC-1α表达的影响[J]. 中华中医药杂志, 2019, 34(2): 589-593. |
| [64] |
GONG M M, GUO Y J, DONG H, et al. Modified Hu-lu-ba-Wan protects diabetic glomerular podocytes via promoting PKM2-mediated mitochondrial dynamic homeostasis[J]. Phytomedicine, 2024, 123: 155247. DOI:10.1016/j.phymed.2023.155247 |
| [65] |
WUDU M A, BIRHANU T A, TEGEGNE K D, et al. Incidence and predictors of diabetic kidney disease among type 2 diabetes mellitus adult patients in Ethiopia: A systematic review and meta-analysis[J]. BMC Endocrine Disorders, 2025, 25(1): 190. DOI:10.1186/s12902-025-02006-y |
2. The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300250, China