2026, Vol. 43文章信息
- 杜超, 杨家麟, 陈睿思, 等.
- DU Chao, YANG Jialin, CHEN Ruisi, et al.
- 补肾活血类方剂治疗膝关节骨性关节炎的Meta分析及中药处方数据挖掘
- Meta-analysis of kidney-tonifying and blood-activating formula in the treatment of knee osteoarthritis and data mining of herbal prescriptions
- 天津中医药, 2026, 43(2): 193-204
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(2): 193-204
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.02.09
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文章历史
- 收稿日期: 2025-12-15
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2. 中医国家临床医学研究中心, 天津 300381
膝关节骨性关节炎（KOA）是以关节疼痛、僵硬和运动障碍为临床表现的慢性退行性关节疾病[1]。研究表明，KOA在中国的患病率高达18%[2]，65岁及以上人群中的患病率超过50%[3]，且随着人口老龄化进程的加速显示出上升趋势[4]。作为致残率最高的肌肉骨骼疾病之一，KOA严重影响患者的日常生活，降低生活质量并造成巨大的社会经济负担[5]。
目前，对于KOA的治疗方法以阶梯化方案为主[6]，包括基础治疗（健康宣教、运动疗法）、药物治疗（非甾体抗炎药、关节内注射等）、关节镜微创手术、保膝手术及人工关节置换手术治疗等。然而非甾体类抗炎药长期使用存在胃肠道及心脑血管风险[7]，手术虽疗效确切，但存在创伤大、风险高、费用昂贵等问题[8]。因此寻找安全有效且经济的治疗方法十分重要。
中医理论认为KOA属于“痹病”“膝痹”范畴，其核心病机在于“肝肾亏虚、瘀血阻滞”[9]。《素问·上古天真论》曰：“五八肾气衰，发堕齿槁”，提示年龄相关的肾精亏虚是骨骼退变的根本。而瘀血阻滞导致不通则痛。补肾活血法正是基于此确立的核心治法，通过补益肝肾、活血化通络止痛达到标本兼治的效果[10]。目前使用补肾活血类方剂治疗KOA已在临床实践中积累了大量有效性的证据[11-13]。但单一研究样本量有限、方法学质量参差，导致疗效评价存在异质性，另一方面，现有系统评价多聚焦于单一方剂，缺乏对补肾活血类方剂的整体疗效的整合分析，基于此，本研究系统整合口服补肾活血类中药方剂治疗KOA的临床RCT证据并联合现代中医处方数据挖掘技术，以期为临床提供高级别循证支持。
1 资料和方法 1.1 检索策略本文从中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Database）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 8个数据库检索文献。检索跨度限定为2015年1月—2025年4月，中文检索词包括“膝关节骨性关节炎”“膝骨关节炎” “膝痹病”“骨痹”“膝痹”“膝关节痛”“退行性关节病”“KOA”“膝退行性关节炎”“补肾活血法”“补肾活血”“补肾化瘀”“益肾活血”“补肝肾活血”“肾虚血瘀”“中药”“方剂”等；英文检索词包括“Knee Os‐ teoarthritis”“Chinese medicine”“herbal medicine” “Chinese herbal medicine”“traditional therapy”“toni‐ fying kidney”“activating blood”“BushenHuoxue”等。内容包含期刊论文、会议论文、硕博论文等。
1.2 纳入标准按照国际循证医学中心Cochrane协作网工作手册中标准的PICO原则进行设定。
1.2.1 研究类型口服补肾活血类中药方剂治疗膝关节骨性关节炎的随机对照试验（RCT）。
1.2.2 研究对象研究对象为KOA患者，且根据公认的国内或国际诊断标准确诊为KOA。性别、年龄、种族、病程及单双侧不作限制。诊断标准包括《骨关节炎诊治指南》中膝骨关节炎的诊断标准：1）近1个月内，反复出现膝关节疼痛。2）经X线片检查提示膝关节间隙狭窄，软骨下骨硬化或囊性变，关节边缘骨赘形成。3）关节腔穿刺，关节液透明、黏性。关节液检查提示白细胞（WBC） < 2 000个/mL。4）年龄≥40岁。5）晨僵时间≤30 min。6）活动出现骨性弹响或骨擦音。符合1）、2）或符合1）、3）、5）、6）或1）、4）、5）、6）即可明确诊断。
1.2.3 干预措施对照组为常规口服西医治疗，不限制用药种类、用量和疗程。治疗组为补肾活血类中药方剂，主要以补肾活血理论为基础，在方药干预研究中，需明确注明采用补肾活血原则进行组方，对于未明确说明的情况，将分析其主要方剂的用药内容，以确保补肾活血类中药为主要成分。对于方剂的用量和疗程没有限制。
1.2.4 结局指标结局指标包括：1）总有效率（参照膝关节功能评价标准或2002版《中药新药临床研究指导原则》的疗效评判标准）。2）西安大略麦马斯特大学骨性关节炎可视化量表指数（WOMAC）评分。3）视觉疼痛模拟（VAS）评分。4）关节炎患者疼痛指数（Lequesne）。5）不良反应情况。所有文献至少报道总有效率。
1.3 排除标准中英文重复发表的文献；已注册但未发表、无法获取原始数据的文献；无相关结局指标的文献；纳入对象为手术后患者；纳入对象为急性发作期患者；仅纳入绝经后患者；干预措施中补肾活血类方剂涉及随证加减的文献。
1.4 文献筛选及数据提取 1.4.1 Meta分析文献筛选及数据提取将全部检索得到的文献题录录入EndNote 21.4软件，建立文献数据库。首先剔除重复文献，随后进行初筛，剔除与研究主题无关的文献，接着通过阅读全文，进行进一步筛选，并记录排除某文献的理由。由两名研究人员独立进行文献筛选与资料提取。在正式筛选前，随机挑选50篇文献进行预筛选。随后，严格按照预先设定的纳入与排除标准执行正式筛选合格文献。如遇到分歧时，则由第3位研究人员进行协商讨论。采用信息提取Excel表提取数据，主要包括：篇名、第一作者、发表年份、样本量、个体特征（年龄、性别）、干预措施、干预时长、具体用药信息（药物名称、剂量、用法等）、结局指标等。
1.4.2 中药处方数据提取及处理提取纳入Meta分析的文献中试验组所使用的全部中药复方处方信息至Excel表格，涵盖药物名称、剂量等信息。依据《中华人民共和国药典》（2020版）及《中华本草》统一中药名称（如“川牛膝”“怀牛膝”统一为“牛膝”；“川断”统一为“续断”；“山萸肉”统一为“山茱萸”；“生黄芪”“炙黄芪”统一为“黄芪”；“冬藤”统一为“忍冬藤”等）。
1.5 纳入文献的质量评价根据修订版Cochrane偏倚风险评估工具Rob2.0[14]，由两名研究者对文献质量进行评估。对于不一致的评估结果，通过反复讨论达成共识，未解决的问题则通过第3位研究者讨论达成一致。具体评估项目包括：1）随机化程序的充分性。2）对预定干预措施的依从性。3）结局数据的完整性。4）结局测量的客观性。5）潜在的选择性报告。评估包括每个领域内的一系列信号问题，评估结果将文献的偏倚风险分为高、低或有一定风险3个等级。
1.6 统计学方法 1.6.1 Meta分析统计学方法统计学分析采用RevMan5.4软件联合Stata软件（Stata / SE 17.0 for Mac）进行统计分析，连续变量采用均值差（MD）表示其效应量；对于二分类变量的结局指标采用比值比（OR）表示其效应量。每个效应量给出估计值和95% 置信区间（CI）。异质性检验采用I2检验，当I2≤50% 且P>0.10时提示无异质性，采用固定效应模型（FE）进行分析；当I2>50% 或P≤0.10时则异质性较大，采用随机效应模型（RE）进行分析。并通过敏感性分析和亚组分析判断异质性来源，异质性若无变化，仅对结果进行描述性分析。本研究中纳入的研究数量≥10篇，因此通过绘制漏斗图初步判断发表偏倚，随后通过Egger’s检验进一步检验发表偏倚。
1.6.2 中药处方数据挖掘方法使用Excel 2024进行数据分析挖掘，IBM SPSS 26.0进行中药聚类分析，SPSS Modeler 18.0进行关联规则分析。
2 结果 2.1 文献检索结果初步检索相关文献10 567篇，查重后剩余5 833篇，初步排除评论、指南、会议综述、系统评价后保留470篇。随后通过阅读标题及摘要后进行筛选，保留112篇，在阅读全文后最终纳入14篇文献[15]，共1 198例患者，筛选过程见图 1。
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| 图 1 纳入文献筛选流程 Fig. 1 Flowchart of literature screening |
纳入14篇RCT[15-28]，共1 198例患者，其中试验组602例，对照组596例。干预时长最短4周，最长12周，结局指标包括总有效率、WOMAC评分、VAS评分、Lequesne指数、不良事件。纳入研究的文献基本特征见表 1。纳入文献中试验组涉及到的方剂组成及用量均详细记录。对照组中均使用常规西药口服治疗，无安慰剂及不治疗的情况。在对照组中口服氨基葡萄糖8组，口服塞来昔布2组，口服双醋瑞因1组，口服双氯芬酸钠联合氨基葡萄糖1组，口服布洛芬联合氨基葡萄糖1组，口服美洛昔康1组。见表 2。
| 作者 | 年份 | 随机方法 | 疗程 | 样本量（例） | 年龄（岁） | 结局指标 | |||
| 试验组（例数，男/女） | 对照组（例数，男/女） | 试验组 | 对照组 | ||||||
| 沈高波[15] | 2025 | 随机分组法 | 6周 | 30, 9/21 | 30, 10/20 | 63.33±9.29 | 61.87± 9.43 | 有效率、WOMAC评分、Lequesne指数 | |
| 何挺[26] | 2019 | 随机数字表法 | 4周 | 46, 14/32 | 46, 10/36 | 56.28± 5.12 | 54.93 ± 4.11 | 有效率 | |
| 黄霄汉[21] | 2019 | 随机数字表法 | 4周 | 42, 22/20 | 38, 22/16 | 56.80± 6.20 | 54.3± 6.90 | 有效率、Lequesne指数 | |
| 郑海涛[21] | 2019 | 随机 | 4周 | 50, 27/23 | 50, 24/26 | 63.26± 4.72 | 63.12± 4.93 | 有效率、WOMAC评分、VAS评分 | |
| 刘彦军[25] | 2019 | 随机数字表法 | 4周 | 25, 8/17 | 25, 10/15 | 54.95± 7.86 | 55.13± 8.02 | 有效率、WOMAC评分、VAS评分 | |
| 李继超[23] | 2019 | 随机数字表法 | 4周 | 40, 15/25 | 40, 16/24 | 56.05± 6.23 | 55.78± 6.14 | 有效率 | |
| 高新洁[17] | 2018 | 随机数字表法 | 12周 | 58, 30/28 | 58, 31/27 | 69.22± 2.14 | 68.57± 3.19 | 有效率 | |
| 邢秋娟[26] | 2018 | 随机数字表法 | 6周 | 69, 31/38 | 67, 32/36 | 51.00± 8.00 | 53.00± 9.00 | 有效率 | |
| 黄霄汉[22] | 2018 | 随机 | 4周 | 40, 24/16 | 40, 22/18 | 54.45± 5.98 | 56.23± 7.21 | 有效率 | |
| 关业宁[18] | 2017 | 随机 | 4周 | 40, 22/18 | 40, 23/17 | 56.72±15.38 | 57.12±15.54 | 有效率、VAS评分 | |
| 郭小兰[19] | 2017 | 随机 | 4周 | 20, 8/12 | 20, 7/13 | 62.30± 7.30 | 63.50± 6.50 | 有效率 | |
| 杨林[27] | 2017 | 随机 | 4周 | 60, 23/37 | 60, 22/38 | 59.3 | 57.6 | 有效率 | |
| 陈娟[18] | 2016 | 抛硬币法 | 4周 | 34, 18/16 | 34, 20/14 | 60.21± 5.81 | 58.71± 5.64 | 有效率 | |
| 李宇[24] | 2016 | 区组随机化分组（SPSS18.0） | 4周 | 48, 19/29 | 48, 13/35 | 61.35± 7.13 | 62.04± 8.26 | 有效率、Lequesne指数 | |
| 作者 | 年份 | 试验组药物 | 对照组药物 |
| 沈高波[15] | 2025 | 熟地黄15 g, 杜仲15 g, 淫羊藿10 g, 没药10 g, 红花10 g, 川牛膝15 g, 乌梢蛇10 g, 陈皮10 g, 甘草6 g | 口服氨糖基葡糖(0.75 g/次, 每日2次) |
| 何挺[20] | 2019 | 补骨脂15 g, 熟地黄15 g, 黄芪20 g, 山茱萸15 g, 当归10 g, 丹参15 g, 醋龟甲20 g, 陈皮10 g, 地龙15 g, 首乌15 g, 牛膝15 g | 口服氨糖基葡糖(0.628 g/次, 每日2次) |
| 黄霄汉[21] | 2019 | 川牛膝15 g, 麸炒苍术(炒片)10 g, 黄芪30 g, 香附(炒片)5 g, 秦艽5 g, 补骨脂12 g, 川芎10 g, 醋炙鸡血藤(炙)10 g, 炒桃仁15 g, 红花15 g, 炒薏苡仁20 g, 熟地黄15 g, 泽泻10 g, 独活10 g, 威灵仙10 g, 鸡血藤10 g, 猪苓10 g, 蜜炙甘草10 g | 口服双醋瑞因(50 mg/次, 每日2次) |
| 郑阳[22] | 2019 | 熟地黄30 g, 杜仲18 g, 续断18 g, 补骨脂10 g, 乳香10 g, 没药10 g, 血竭10 g, 当归10 g, 桑寄生6 g | 口服紫苏苷(0.1 g/次, 每日2次) |
| 刘彦军[23] | 2019 | 桑寄生15 g, 当归15 g, 白芍15 g, 川芎15 g, 独活12 g, 牛膝12 g, 熟地黄12 g, 茯苓12 g, 秦艽12 g, 羌活12 g, 防风12 g, 杜仲10 g, 制川乌10 g, 肉桂9 g, 苍术9 g, 甘草6 g | 口服紫苏苷(0.1 g/次, 每日2次) |
| 李继超[24] | 2019 | 炙黄芪12 g, 补骨脂12 g, 熟地黄12 g, 川牛膝12 g, 川芎12 g, 山药12 g, 白茅根12 g, 鹿角胶12 g, 菟丝子12 g, 鸡血藤12 g, 秦艽12 g, 龟甲胶9 g | 口服氨糖基葡糖(0.75 g/次, 每日2次) |
| 高新洁[25] | 2018 | 生黄芪45 g, 鸡血藤30 g, 冬桑叶15 g, 木瓜15 g, 威灵仙15 g, 石斛15 g, 白芍15 g, 远志10 g, 蛇床子10 g, 牛膝10 g, 赤芍10 g, 当归10 g, 茯苓10 g, 全蝎5 g, 蜈蚣2条 | 口服氨糖基葡糖(0.48 g/次, 每日2次) |
| 邢秋娟[26] | 2018 | 黄芪15 g, 党参12 g, 川芎9 g, 丹参9 g, 补骨脂15 g, 肉苁蓉15 g, 人工麝香0.03 g | 口服美洛昔康(7.5 mg/次, 每日1次) |
| 黄霄汉[27] | 2018 | 川牛膝15 g, 骨碎补15 g, 熟地黄15 g, 黄芪30 g, 红花15 g, 当归尾10 g, 川芎10 g, 香附(炒片)5 g, 羌活10 g, 醋炙鸡血藤10 g, 熟地黄12 g, 威灵仙10 g, 全蝎5 g, 蜈蚣2条 | 口服双氯酚酸钠(0.1 g/次, 每日1次)+口服氨糖基葡糖(0.75 g/次, 每日2次) |
| 关业宁[28] | 2017 | 山茱萸12 g, 熟地黄12 g, 续断12 g, 茯苓12 g, 当归12 g, 白芍10 g, 五加皮10 g, 杜仲10 g, 川牛膝10 g, 青皮5 g | 口服氨糖基葡糖(0.5 g/次, 每日3次) |
| 郭小兰[29] | 2017 | 熟地黄15 g, 黄芪15 g, 淫羊藿15 g, 骨碎补15 g, 牛膝10 g, 肉苁蓉10 g, 甘草6 g | 口服氨糖基葡糖(0.24 g/次, 每日2次) |
| 杨楠[30] | 2017 | 续断10 g, 骨碎补15 g, 赤芍10 g, 红花10 g, 熟地黄12 g, 威灵仙10 g, 土鳖虫10 g, 怀牛膝10 g, 淫羊藿15 g, 鸡血藤10 g, 木瓜10 g, 当归10 g, 山药10 g, 丹参15 g, 狗脊12 g | 口服氨糖基葡糖(0.48 g/次, 每日2次) |
| 陈娟[31] | 2016 | 当归12 g, 赤芍12 g, 川芎10 g, 红花3 g, 丹参10 g, 牛膝10 g, 延胡索10 g, 苏木10 g, 陈皮10 g, 积雪草6 g, 乳香10 g, 没药10 g, 三七6 g, 紫荆藤15 g, 土鳖虫10 g | 口服布洛芬(0.3 g/次, 每日2次)+口服氨糖基葡糖(0.25~0.5 g/次, 3次) |
| 李宁[32] | 2016 | 炙黄芪12 g, 白芍12 g, 熟地黄12 g, 川芎12 g, 山药12 g, 秦艽12 g, 川牛膝12 g, 龟甲胶9 g, 鹿角胶12 g, 菟丝子12 g, 鸡血藤12 g, 补骨脂12 g | 口服氨糖基葡糖(0.24 g/次, 每日2次) |
文中纳入的14篇文献的基线条件基本一致，具有可比性，具体质量评估结果见 图 2。全部研究都提及随机化，其中9篇[15-17, 20-21, 23-26]详细说明了随机分组的过程为“低风险”，其余5篇[18-19, 22, 27-28]研究未详细说明随机化过程为“有一定风险”。本研究纳入的文献中对照组均未使用安慰剂，因此在盲法方面存在缺失，14篇文献均未描述研究是否施盲，因此为“有一定风险”。14篇文献均无脱落病例或缺失结局的数据超过5% 且组间平衡，均为“低风险”。14篇文献结局指标的测量均为“低风险”。14篇文献的潜在的选择性报告均为“低风险”。对14篇文献进行总体偏倚评估，均为“有一定风险”。
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| 图 2 纳入研究的质量评价 Fig. 2 Quality assessment of included studies |
14篇文献[15-28]报告了1 198例患者治疗KOA后的有效率，异质性检验（P=0.69，I2= 0%），提示本次研究选择的文献间无异质性。采用固定效应模型。Meta分析结果显示，口服补肾活血类中药在总有效率方面优于常规西药，结果具有统计学意义[OR=2.58，95%CI（1.87，3.57），P < 0.000 01]。见图 3。在对14篇文献进行逐一剔除的敏感性分析后发现总有效率的汇总结果稳健。随后基于干预时长进行亚组分析，结果显示，干预时间在4周时[OR=2.53，95%CI（1.77，3.61），P < 0.000 01]及大于4周时[OR=2.85，95%CI（1.13，6.18），P < 0.01]口服补肾活血类中药在总有效率方面均优于常规西药。敏感性分析和亚组分析森林图，详见开放科学计划OSID标识码。
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| 图 3 总有效率森林图 Fig. 3 Forest plot of overall effectiveness rate |
评分3篇文献[15, 25, 28]报告了201例患者治疗KOA后的WOMAC评分，异质性检验（P= 0.19，I2=40%），提示文献间异质性较低，因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示，在降低治疗后WOMAC评分方面，口服补肾活血类中药优于常规西药，结果具有统计学意义[OR=-2.64，95%CI（-3.96，-0.96），P < 0.001]。见图 4。在对3篇文献进行逐一剔除的敏感性分析后发现汇总结果稳健，详见开放科学计划OSID标识码。
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| 图 4 WOMAC评分森林图 Fig. 4 Forest plot of WOMAC scores |
3篇文献[18, 25, 28]报告了230例患者治疗KOA后的VAS评分，经过异质性检验（P= 0.007，I2=80%），提示本次研究选择的文献之间存在较强的异质性，采用随机效应模型进行Meta分析结果显示：在降低治疗后VAS评分方面，口服补肾活血类中药优于常规西药[OR=-0.63，95%CI（-0.85，-0.42），P < 0.000 01]。见图 5。随后对所纳入的3篇文献进行逐一剔除的敏感性分析，发现剔除郑陶等[28]的研究后异质性明显降低（P=0.49，I2=0%），在降低治疗后VAS评分方面，口服补肾活血类中药仍优于常规西药，结果具有统计学意义[OR=-0.89，95%CI（-1.16，-0.62），P < 0.000 01]，详见开放科学计划OSID标识码。
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| 图 5 VAS评分森林图 Fig. 5 Forest plot of VAS scores |
3篇文献[15, 21, 24]报告了252例患者治疗KOA后的Lequesne指数，经过异质性检验（P=0.37，I2=0%），提示文献间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示：在降低治疗后Lequesne指数方面，口服补肾活血类中药优于常规西药，结果具有统计学意义[OR=-1.09，95%CI（-1.37，-0.80），P < 0.000 01]。见图 6。在对3篇文献进行逐一剔除的敏感性分析后发现汇总结果稳健，详见开放科学计划OSID标识码。
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| 图 6 Lequesne指数森林图 Fig. 6 Forest plot of Lequesne index |
纳入文献中共有4篇文献[15, 21, 26, 28] 报告了不良反应，经过异质性检验（P=0.26，I2=25%），提示文献间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示：在治疗后不良反应方面，口服补肾活血类中药与常规西药无明显差异[OR=0.60，95%CI（-.25，1.43），P=0.25]。见图 7。在对4篇文献进行逐一剔除的敏感性分析后发现汇总结果稳健，不良反应包括胃肠道反应、头晕等，其中李继超等[23]的文章中试验组和对照组中均无不良反应，因此未纳入Meta分析中，敏感性分析与详细的不良反应情况详见开放科学计划OSID标识码。
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| 图 7 不良反应森林图 Fig. 7 Forest plot of adverse reactions |
对每一项结局指标进行发表偏倚分析。结果显示总有效率、WOMAC评分、VAS评分、Lequesne指数、不良反应的漏斗图基本呈对称分布，对漏斗图进行Egger’s检验结果依次为：1）P=0.477 9，2）P= 0.889，3）P=0.110，4）P=0.926，5）P=0.772，提示均不存在发表偏倚。见图 8。
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| 图 8 发表偏倚 Fig. 8 Publication bias |
对纳入的14篇文献中出现的处方进行数据挖掘。将录入的14首中药复方中全部中药进行排序，共涉及62味中药，累计用药频次173次。中药复方中药味数量最少的为7个，最多的为18个。见表 3。
| 序号 | 中药 | 频数(次) | 占比(%) | 序号 | 中药 | 频数(次) | 占比(%) | |
| 1 | 牛膝 | 12 | 6.94 | 32 | 桑寄生 | 2 | 1.16 | |
| 2 | 地黄 | 11 | 6.36 | 33 | 土鳖虫 | 2 | 1.16 | |
| 3 | 当归 | 8 | 4.62 | 34 | 菟丝子 | 2 | 1.16 | |
| 4 | 黄芪 | 8 | 4.62 | 35 | 香附 | 2 | 1.16 | |
| 5 | 川芎 | 7 | 4.05 | 36 | 全蝎 | 2 | 1.16 | |
| 6 | 白芍 | 6 | 3.47 | 37 | 川乌 | 1 | 0.58 | |
| 7 | 补骨脂 | 6 | 3.47 | 38 | 党参 | 1 | 0.58 | |
| 8 | 鸡血藤 | 6 | 3.47 | 39 | 防风 | 1 | 0.58 | |
| 9 | 红花 | 5 | 2.89 | 40 | 狗脊 | 1 | 0.58 | |
| 10 | 没药 | 5 | 2.89 | 41 | 龟甲 | 1 | 0.58 | |
| 11 | 秦艽 | 5 | 2.89 | 42 | 积雪草 | 1 | 0.58 | |
| 12 | 山茱萸 | 5 | 2.89 | 43 | 青皮 | 1 | 0.58 | |
| 13 | 甘草 | 5 | 2.89 | 44 | 人工麝香 | 1 | 0.58 | |
| 14 | 丹参 | 4 | 2.31 | 45 | 忍冬藤 | 1 | 0.58 | |
| 15 | 杜仲 | 4 | 2.31 | 46 | 肉桂 | 1 | 0.58 | |
| 16 | 威灵仙 | 4 | 2.31 | 47 | 三七 | 1 | 0.58 | |
| 17 | 陈皮 | 3 | 1.73 | 48 | 蛇床子 | 1 | 0.58 | |
| 18 | 赤芍 | 3 | 1.73 | 49 | 石斛 | 1 | 0.58 | |
| 19 | 茯苓 | 3 | 1.73 | 50 | 苏木 | 1 | 0.58 | |
| 20 | 骨碎补 | 3 | 1.73 | 51 | 桃仁 | 1 | 0.58 | |
| 21 | 续断 | 3 | 1.73 | 52 | 乌梢蛇 | 1 | 0.58 | |
| 22 | 淫羊藿 | 3 | 1.73 | 53 | 蜈蚣 | 1 | 0.58 | |
| 23 | 苍术 | 2 | 1.16 | 54 | 五加皮 | 1 | 0.58 | |
| 24 | 地龙 | 2 | 1.16 | 55 | 血竭 | 1 | 0.58 | |
| 25 | 独活 | 2 | 1.16 | 56 | 延胡索 | 1 | 0.58 | |
| 26 | 龟甲胶 | 2 | 1.16 | 57 | 薏苡仁 | 1 | 0.58 | |
| 27 | 鹿角胶 | 2 | 1.16 | 58 | 远志 | 1 | 0.58 | |
| 28 | 木瓜 | 2 | 1.16 | 59 | 泽泻 | 1 | 0.58 | |
| 29 | 羌活 | 2 | 1.16 | 60 | 制何首乌 | 1 | 0.58 | |
| 30 | 肉苁蓉 | 2 | 1.16 | 61 | 猪苓 | 1 | 0.58 | |
| 31 | 乳香 | 2 | 1.16 | 62 | 紫荆皮 | 1 | 0.58 |
依据《中华人民共和国药典》（2015版）对所涉及的62味单味中药进行四气、五味、归经频次分析。见图 9。结果表明，药性以温性药物占比最多（25次，40.32%），平性次之（16次，25.81%）；药味以甘味药物占比最多（31次，28.97%），随后为苦味（29次，27.10%）、辛味（28次，26.17%）；归经以肝经占比最多（44次，30.77%），随后为肾经（29次，20.28%）、脾经（23次，16.08%）。
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| 图 9 纳入中药处方的用药性味归经统计图 Fig. 9 Statistical chart of medicinal properties, flavors, and channel tropisms in included Chinese herbal prescriptions |
对14首中药处方进行配伍关联分析。根据处方的数量，结合经验判断以及不同参数提取数据的预读，将支持度设定为0.35，置信度设定为0.85，对所得出的中药组合进行关联规则分析，提取包含7味药，6条关联规则，其中置信度最高组是牛膝-鸡血藤（100%）、牛膝-白芍（100%），支持度最高组是牛膝-地黄（78.57%）且提升度均≥1。见表 4。
| 后项 | 前项 | 支持度百分比(%) | 置信度百分比(%) | 提升度 |
| 牛膝 | 鸡血藤 | 42.86 | 100.00 | 1.17 |
| 牛膝 | 白芍 | 42.86 | 100.00 | 1.17 |
| 牛膝 | 地黄 | 78.57 | 90.91 | 1.06 |
| 牛膝 | 黄芪 | 57.14 | 87.50 | 1.02 |
| 牛膝 | 当归 | 57.14 | 87.50 | 1.02 |
| 牛膝 | 川芎 | 50.00 | 85.71 | 1.00 |
对配伍关联分析中的中药药味构建中药核心复杂网络，包括中药牛膝、鸡血藤、白芍、地黄、黄芪、当归、川芎。见图 10。
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| 图 10 中药核心复杂网络 Fig. 10 Core complex network of Chinese herbal medicines |
对14个中药复方中频次排名前20位的中药进行聚类分析。按照界限≥20为界限，将药物分为3类：1类为川芎、秦艽、黄芪、鸡血藤、补骨脂、白芍、山茱萸、牛膝；2类为红花、没药、地黄、甘草、杜仲；3类为：当归、丹参。见图 11。
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| 图 11 药物聚类分析 Fig. 11 Cluster analysis of medicinal substances |
KOA的现代病理核心是关节软骨退行性变、滑膜炎症及骨质增生，最终导致疼痛与功能障碍[29]。这一病理过程从中医理论解读，可归结于“骨痹” “膝痹”的核心病机“肝肾亏虚、瘀血阻滞”。其中随着年龄增长，肾精亏虚、肝血耗损，导致筋骨失养、髓减骨枯，此为发病之本。加之劳损、外邪等因素导致气血运行不畅，形成瘀血，痹阻经络，引发疼痛和功能障碍，此为致病之标。因此，针对这一本虚标实的复杂病机，秉持“标本兼治”原则的补肾活血法，其多靶点、整体调节的作用特点[30]为治疗KOA提供了独特优势。本研究通过Meta分析与数据挖掘，旨在从循证医学与组方规律层面，系统验证并阐释“补肾活血”这一中医理论的科学内涵。
本研究纳入14篇RCT，对补肾活血类复方整体疗效进行定量分析，探究了口服补肾活血类中药治疗KOA的疗效和安全性。严格遵循PRISMA规范，对补肾活血类方剂进行了泛化分析，以避免单一方剂的结论偏倚。Meta分析结果表明在提高总有效率方面，单纯口服补肾活血类中药显示出优于单纯常规西药治疗的趋势。这与何强等[31]的研究结果一致，其文章中对照组均为口服氨基葡萄糖，而本文对照组中口服西药种类多样，其中存在与非甾体类抗炎药（NSAIDs）联合使用的情况，但Meta分析结果无明显异质性，因此结果可信度较高。亚组结果显示，无论干预时长为4周[OR=2.53，95%CI（1.77，3.61）]或大于4周[OR=2.85，95%CI（1.13，6.18）]，单纯补肾活血类方剂均显示出优于单纯常规西药的治疗趋势，提示其疗效具有一定的时间稳定性。尽管大于4周组OR值更高，但因纳入研究少（n=3）、疗程差异大（6~12周）导致置信区间宽，提示延长疗程可能提升疗效，但需谨慎解读。陈培等[32]的研究结果则表明，补肾活血方剂所在的研究组总有效率高于对照组。这也表明补肾活血方剂治疗KOA的有效性，与本研究结果一致。治疗后WOMAC评分、VAS评分、Lequesne指数方面单纯补肾活血中药组均显示出优于单纯常规西药组的趋势。而在WOMAC评分、VAS评分、Lequesne指数方面潘建科等[33]的研究结果则发现补肾活血中药组与对照组比较无显著性差异。其对照组均为NSAIDs，而本研究中对照组中采用药物多为氨基葡萄糖或和NSAIDs联合使用，这可能导致了这种差异。在治疗后VAS评分方面，Meta分析结果异质性较高（P=0.007，I2=80%），在逐一剔除每篇文献的敏感性分析发现剔除郑陶等[28]的研究后异质性明显降低（P=0.49，I2=0%），经过分析原文后发现，郑陶等[28]的研究中平均年龄远高于另外两篇，推测年龄的差异可能为异质性的来源之一。在不良反应方面，单纯口服补肾活血类中药与单纯常规西药治疗的不良反应无显著差异。潘建科等[33]的研究结果显示，在胃肠道不良反应比较中补肾活血中药组低于NSAIDs组。而在梁桂洪等[34]的研究中则发现，补肾活血中药和塞来昔布在不良反应发生率上差异无统计学意义，这与本研究结果一致。本研究仅有4篇文献详细记录了服药后的不良反应情况，且样本量较小，因此尚不能认为补肾活血类中药的安全性与常规西药相当。
为进一步阐释“补肾活血”法的方药配伍规律，本研究通过数据挖掘技术，系统整合了纳入的14篇文献中的补肾活血类方剂的组方规律，揭示了该类方剂治疗KOA的核心药物配伍特征。对出现次数>3次的高频药物的分析表明，牛膝、杜仲、地黄、山茱萸、补骨脂共同构成了补肾的核心，针对KOA“肝肾亏虚”之本，牛膝引药下行，补肝肾强筋骨；杜仲、补骨脂温补肾阳；地黄、山茱萸益肾填精，诸药合用，从根本上延缓关节的退变。现代研究表明，补肾药物通过多靶点、多通路协同起效，共同延缓关节退变。其机制主要体现在：1）调控炎症与免疫反应。杜仲通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）[35]、核转录因子-κB（NF-κB）[36]、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）[37]等通路发挥作用，地黄[38]、山茱萸[39]调节炎症因子、减缓软骨基质的降解。2）促进软骨细胞增殖与分化。补骨脂直接促进成骨细胞的增殖与分化[40]，牛膝激活Wnt/β-catenin信号通路以刺激软骨细胞再生[41]。3）抗氧化应激与保护细胞。杜仲中的黄酮[42]等成分可通过抗氧化应激缓解KOA进程[43]。
活血药物当归、川芎、红花、没药、鸡血藤、丹参则主要针对“瘀血”相关的微循环障碍及炎症级联反应。其现代药理机制集中于：1）强效抗炎，红花[44]、丹参[45]可通过抑制核心炎症通路NF-κB发挥作用，川芎还可调控NLRP3炎症小体及Sirt1/AMPK通路[46]。2）抑制细胞凋亡与促进修复，当归通过调控PI3K/AKT信号通路，抑制软骨细胞凋亡[47]。3）镇痛与改善微循环，没药通过其萜类成分发挥抗炎镇痛作用[48]，鸡血藤[49-50]、丹参[45]等均可改善血供与抗炎。
数据挖掘所揭示的组方规律与“补肾活血”理论高度契合。药性以温为主，佐以平性，符合补肾活血法的立方之本，温性药性主温热，能温肾阳，暖腰膝，直补肾脏元气之虚；同时其又能散寒凝、通血脉，化解瘀血阻滞之标。平性药（如牛膝、地黄）味多甘平，既能滋阴补肾、填精益髓，助温药补虚之功而无燥热之弊，又能活血化瘀（如牛膝），实现“补而不滞，温而不燥”。温平相伍，共成补肾活血之功。药味中甘味药占比最高，兼用苦、辛。甘能补、能和、能缓，旨在补益肝肾、养血柔筋、缓急止痛；苦能燥湿泄浊；辛能行气活血、散瘀通络。3味药相辅相成，共奏补泻兼施之效。归经集中于肝、肾、脾。直接对应“肝主筋、肾主骨、脾主肌肉”的传统理论，证明了此类方剂通过滋补肝肾、强壮筋骨、健脾化湿以治疗膝痹的配伍思路具有高度的规律性和特异性。
关联规则与复杂网络分析揭示了关键药对，在所有规则中，牛膝-鸡血藤药对同时具有最高置信度（100%）和较高支持度（42.86%），成为本研究中相对稳定、且位于核心的配伍组合。复杂网络图清晰地显示，牛膝处于网络的绝对中心，与鸡血藤、地黄、白芍、黄芪、当归、川芎等药物紧密相连，进一步证实了牛膝作为“引经药”和核心治疗药物的关键地位。牛膝性平，味苦、甘、酸，长于补肝肾、强筋骨、逐瘀通经、引血下行，直抵病所；鸡血藤性温，味苦、微甘，功擅补血、活血、通络。两者相须为用，一者引药下行、补益肝肾治其本，一者活血补血、舒筋活络治其标，共同强化了“活血通络止痛”的疗效，是针对KOA“肾虚血瘀”病机的精准打击。
聚类分析将高频药物分为3类：1类为补肾强筋，此集群以牛膝和鸡血藤为核心，融合了补气之黄芪、补肾之补骨脂与山茱萸、活血之川芎、祛风湿之秦艽及柔肝之白芍，整体功效以补肾强筋、益气活血、祛风除湿为主，标本兼顾；2类为活血化瘀，此集群中红花、没药侧重活血化瘀，地黄、杜仲侧重补肾填精，兼以甘草调和诸药，凸显补肾活血之法；3类为养血调血，当归、丹参共奏养血调血之功，为活血化瘀提供支撑。
综上，Meta分析及数据挖掘结果显示补肾活血类方剂治疗KOA的组方规律严谨，法度分明，其中，牛膝-鸡血藤作为核心药对，可能是沟通“补肾”与“活血”两大治法的关键桥梁。这为后续聚焦该药对，利用网络药理学深入挖掘其潜在的多靶点作用机制，并通过实验进行验证提供了数据支持和理论依据。
本研究的局限性包括：1）所纳入的RCTs均未明确是否实施盲法，可能高估疗效。今后的研究应在严谨的设计下进行，通过高质量的随机双盲对照试验探究补肾活血法治疗KOA的疗效及安全性。2）14篇研究的疗程均在4~12周，其中有11篇文献进行了4周干预，2篇进行了6周干预，仅1篇进行了12周干预，缺乏长期疗效数据。未来还需进一步探究中药复方的长期疗效及安全性。3）结局指标局限，缺乏影像学和生物标志物等客观指标。未来应采用客观指标进行评价。4）纳入的RCTs均为国内已发表的文献，未检索到阴性结果的研究，这可能导致存在一定的选择偏倚。5）标准化不足，虽然限定补肾活血原则，但药物剂量、配伍比例存在差异。未来应进一步筛选核心药物组成，聚焦主要起效中药进行处方标准化。
本研究结果表明，单纯应用口服补肾活血类中药治疗KOA在主要疗效指标上显示出优于单纯常规西药治疗的趋势，并表现出良好的安全性特征。具体而言，单纯补肾活血类中药方案在提高总有效率、改善膝关节功能及缓解疼痛方面，均较单纯常规西药表现出更优的疗效趋势，且在不良反应方面未观察到显著差异。数据挖掘表明，该类方剂配伍以温补肝肾、平补活血为性味根基，以肝、肾、脾3经为归经靶向，其中牛膝-鸡血藤可能是沟通“补肾”与“活血”以及发挥疗效的核心组合。
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