2026, Vol. 43文章信息
- 唐榕, 李晶.
- TANG Rong, LI Jing.
- 虎杖苷调节Shh/Ptch1通路对精神分裂症大鼠神经元损伤及认知障碍的影响
- Effect of polydatin on neuronal damage and cognitive impairment in rats with schizophrenia by regulating Shh/Ptch1 pathway
- 天津中医药, 2026, 43(2): 212-217
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(2): 212-217
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.02.11
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文章历史
- 收稿日期: 2025-11-30
精神分裂症（SZ）是一种常见的严重精神疾病，在中国，患有SZ的成年精神疾病患者占比超过36%，全球范围内其终生患病率约为0.45%[1]。SZ临床表现具有高度的异质性，涵盖广泛的症状，包括幻觉、妄想、情绪迟钝和认知障碍等，导致患者的社会功能和生活质量严重受损[2]。目前SZ的病理机制尚未完全明确，因此深入探讨其发病机制具有重要的临床与科学意义。超音速刺猬因子（Shh）/碎片蛋白1（Ptch1）通路在细胞发育、增殖、模式形成和命运决定中发挥重要作用，激活Shh信号通路改善线粒体功能、减轻神经元损伤，并在多发性梗死性痴呆模型中显著改善认知功能[3]。目前针对SZ的抗精神病治疗方案仅是针对症状的治疗，对减轻消极症状和认知症状的效果有限[4]，因此迫切需要探讨治疗SZ的新药物。虎杖苷（PD）是从中药虎杖中分离出的一种单一化合物，具有抗炎、抗氧化等多种生物特性，据报道，其对神经退行性疾病具有神经保护作用[5]。目前基于Shh/Ptch1通路，PD对SZ的作用尚不清晰，因此，本研究进行探讨，以提高SZ的临床治疗效能。
1 材料与方法 1.1 实验动物8周龄雄性SD大鼠，体质量250~ 280 g，由赛业（固安）生物科技有限公司提供，生产许可证号：SCXK（冀）2021-003，使用许可证号：SYXK（冀）2021-005，将大鼠在20~25 ℃、相对湿度65%~70% 的环境下饲养。经赛业（固安）生物科技有限公司动物委员会批准（批号：2025-01097）。
1.2 主要试剂与仪器PD（货号：abs47000045，上海优宁维生物公司）；Shh抑制剂环巴胺（Cyclopamine，货号：BZP1875，合肥博美生物公司）；地卓西平马来酸盐（MK-801，货号：CS-01Y74411，上海莼试生物技术有限公司）；苏木精-伊红（HE）染色试剂盒（货号：ZN1970-WAV，北京百奥莱博公司）；超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、乙酰胆碱酯酶（AchE）、乙酰胆碱转移酶（ChAT）、乙酰胆碱（Ach）酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（货号：E02695、E02694、ABE20212、E07134、A6805，上海瓦兰公司）；β - actin、Shh、Ptch1、HRP（货号：ab179467、ab53281、ab53715、ab205718，英国Abcam公司）；末端标记法（TUNEL）染色试剂盒（货号：F4708-50R，上海远慕公司）；倒置显微镜（型号：ECHO revolve FL，苏州艾普拜公司）；酶标仪（型号：K3 Plus，广东丹利科技公司）。
1.3 实验方法 1.3.1 SZ动物建模、分组和给药取部分大鼠腹腔注射0.2 mg/kg MK-801，注射体积为4 mL/kg，约10~15 s内完成，另选择12只大鼠腹腔注射等量生理盐水作为对照组，每日1次，连续14 d。第15天进行行为学观察，模型组大鼠通常表现出自发活动量增多、刻板行为等SZ症状，以及Morris水迷宫实验结果模型组与对照组平均逃避潜伏期的差值占该大鼠平均逃避潜伏期的比例>20 %，则说明SZ大鼠模型构建成功[6]。
将建模成功的大鼠分为SZ组，PD低剂量组和PD高剂量组（分别腹腔注射50、100 mg/kg的PD[7]），PD+Cyclopamine组（腹腔注射100 mg/kg的PD+ 10 mg/kg Cyclopamine[8]）。每组12只，对照组和SZ组灌胃和腹腔注射等量生理盐水，每日1次，连续给药14 d。
1.3.2 大鼠刻板行为评分给药结束后，对大鼠进行刻板行为评分。0分代表几乎无任何运动；1分代表偶尔前进；2分代表频繁出现前行行为；3分指持续不断的前行运动；4分表现为重复的头部动作，包括抬头、摇头或旋转；5分则对应剧烈的快速摇头及背腹轴向运动。
1.3.3 Morris迷宫评价大鼠认知功能在圆柱形水池（半径60 cm，高50 cm）进行实验，水温恒定维持在（23±1）℃，大鼠在5 d内每天接受4次训练，以在水迷宫中找到隐藏的平台来训练空间学习能力，每次实验中，大鼠从泳池的4个象限之一面向泳池壁出发，当大鼠成功爬上平台时实验结束，如果大鼠在60 s内未能找到平台，就会被引导至平台并在平台上停留20 s，追踪摄像机记录大鼠游到并找到平台所需的时间（逃避潜伏期），在第6天评估空间记忆能力，此时移除平台，记录大鼠穿越圆形平台位置的次数。
1.3.4 ELISA试剂盒检测血清中SOD、MDA和海马组织中AchE、ChAT、Ach的水平麻醉大鼠收集腹主动脉血离心（半径10 cm）取上清，麻醉处死大鼠，分离海马组织。取部分匀浆，弃去上清，采用相应ELISA试剂盒说明书操作，在酶标仪450 nm处测定吸光度。
1.3.5 HE染色检测海马组织病理形态取部分大鼠新鲜海马组织用4 %多聚甲醛固定后，乙醇梯度进行脱水处理，用二甲苯进行透明处理，并用石蜡进行包埋，加入HE染液对组织进行染色，并进行封片，在显微镜下拍照观察。
1.3.6 TUNEL染色检测海马组织神经元凋亡取海马组织切片，与TUNEL反应混合物孵育1.5 h，苏木精复染，梯度乙醇脱水，透化，中性树胶封片，DAPI用作核染色剂，使用倒置荧光显微镜获取图像，计算凋亡率=（TUNEL阳性细胞数/总细胞数）× 100 %。
1.3.7 蛋白免疫印迹（Western blot）法检测海马组织中Shh、Ptch1蛋白的表达将海马组织置于RIPA裂解缓冲液中进行匀浆，之后以12 000 r/min的速度离心10 min（半径10 cm），收集上清液。采用BCA法测定蛋白质浓度，使用SDS-PAGE（10% 凝胶）分离，并转移到PVDF膜上，在25 ℃下用5% 脱脂奶粉浸泡0.5 h后，将膜在4 ℃下与β-actin（1∶ 5 000）、Shh（1∶1 000）、Ptch1（1∶500）一抗孵育过夜，在25 ℃下与二抗（1∶2 000）孵育1 h，并用化学发光成像系统观察图像。
1.4 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，SNK-q检验用于两组间的比较，P < 0.05被认为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 PD对SZ大鼠刻板行为评分的影响SZ组刻板行为评分高于对照组（P < 0.05），PD低剂量组、PD高剂量组刻板行为评分低于SZ组（P < 0.05）；PD+ Cyclopamine组刻板行为评分高于PD高剂量组组（P < 0.05）。见表 1。
| 分 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 刻板行为评分 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 对照组 | 0.00±0.00 | ||||||||||||||||||||||||||||
| SZ组 | 4.24±0.46* | ||||||||||||||||||||||||||||
| PD低剂量组 | 2.97±0.32# | ||||||||||||||||||||||||||||
| PD高剂量组 | 0.85±0.23#△ | ||||||||||||||||||||||||||||
| PD+Cyclopamine组 | 3.14±0.35▲ | ||||||||||||||||||||||||||||
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与SZ组比较，#P < 0.05；与PD低剂量组比较，△P < 0.05；与PD高剂量组比较，▲P < 0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
SZ组逃避潜伏期、跨越平台次数低于对照组（P < 0.05），PD低剂量组、PD高剂量组逃避潜伏期、跨越平台次数高于SZ组（P < 0.05）；PD+Cyclopamine组逃避潜伏期、跨越平台次数低于PD高剂量组组（P < 0.05）。见表 2。
| 组别 | 逃避潜伏期(s) | 跨越平台次数(次) |
| 对照组 | 32.78±3.59 | 8.37±1.69 |
| SZ组 | 15.54±2.32* | 2.26±0.52* |
| PD低剂量组 | 21.82±2.65# | 4.95±1.04# |
| PD高剂量组 | 29.62±3.17#△ | 7.18±1.28#△ |
| PD+Cyclopamine组 | 18.03±2.04▲ | 3.84±0.98▲ |
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与SZ组比较，#P < 0.05；与PD低剂量组比较，△P < 0.05；与PD高剂量组比较，▲P < 0.05。 | ||
SZ组MDA高于对照组，SOD低于对照组（P < 0.05），PD低剂量组、PD高剂量组MDA低于SZ组，SOD高于SZ组（P < 0.05）；PD+Cyclopamine组MDA高于PD高剂量组（P < 0.05）。见表 3。
| 组别 | SOD(U/mL) | MDA(nmol/mL) |
| 对照组 | 95.12±9.78 | 12.85±2.31 |
| SZ组 | 37.95±5.31* | 56.49±5.89* |
| PD低剂量组 | 62.09±7.56# | 34.27±4.23# |
| PD高剂量组 | 83.02±8.72#△ | 17.85±3.92#△ |
| PD+Cyclopamine组 | 45.58±6.13▲ | 47.39±5.13▲ |
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与SZ组比较，#P < 0.05；与PD低剂量组比较，△P < 0.05；与PD高剂量组比较，▲P < 0.05。 | ||
SZ组AchE高于对照组，ChAT、Ach低于对照组（P < 0.05），PD低剂量组、PD高剂量组AchE低于SZ组，ChAT、Ach高于SZ组（P < 0.05）；PD + Cyclopamine组AchE高于PD高剂量组，ChAT、Ach低于PD高剂量组（P < 0.05）。见表 4。
| 组别 | AchE(U/mg) | ChAT(U/mg) | Ach(μg/mg) |
| 对照组 | 0.49±0.12 | 74.25±7.95 | 239.31±24.75 |
| SZ组 | 1.37±0.17* | 28.94±5.41* | 138.69±20.52* |
| PD低剂量组 | 0.96±0.15# | 49.37±6.05# | 175.94±22.73# |
| PD高剂量组 | 0.57±0.13#△ | 68.82±6.91#△ | 214.86±23.96#△ |
| PD+Cyclopamine组 | 1.18±0.16▲ | 37.62±5.72▲ | 158.79±21.54▲ |
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与SZ组比较，#P < 0.05；与PD低剂量组比较，△P < 0.05；与PD高剂量组比较，▲P < 0.05。 | |||
对照组海马组织神经元排列整齐；SZ组海马组织神经元排列松散紊乱，可见细胞核破碎分裂、固缩；PD低剂量组、PD高剂量组海马组织神经元排列较为整齐，细胞、破碎分裂、核固缩现象减少；PD + Cyclopamine组海马组织神经元排列进一步紊乱，细胞中破碎分裂、核固缩现象进一步增多。见图 1。
|
| 注：黑色箭头表示核固缩。 图 1 HE染色检测SZ大鼠海马组织病理变化（×400） Fig. 1 HE staining for detecting pathological changes in the hippocampus of SZ rats(×400) |
SZ组凋亡率高于对照组（P < 0.05），PD低剂量组、PD高剂量组凋亡率低于SZ组（P < 0.05）；PD+ Cyclopamine组凋亡率高于PD高剂量组（P < 0.05）。见图 2、表 5。
|
| 图 2 TUNEL染色检测SZ大鼠海马组织细胞凋亡（×400） Fig. 2 TUNEL staining for detecting apoptosis of hippocampal cells in SZ rats(×400) |
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 凋亡率 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 对照组 | 1.57±0.41 | ||||||||||||||||||||||||||||
| SZ组 | 23.94±2.58* | ||||||||||||||||||||||||||||
| PD低剂量组 | 16.29±2.03# | ||||||||||||||||||||||||||||
| PD高剂量组 | 9.16±1.68#△ | ||||||||||||||||||||||||||||
| PD+Cyclopamine组 | 20.32±2.37▲ | ||||||||||||||||||||||||||||
| 注：与对照组比较，*P<0.05；与 SZ 组比较，#P<0.05；与 PD 低剂 量组比较，△P<0.05；与 PD 高剂量组比较，▲P<0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
SZ组Shh、Ptch1蛋白表达低于对照组（P < 0.05）；PD低剂量组、PD高剂量组Shh、Ptch1蛋白表达高于SZ组（P < 0.05）；PD + Cyclopamine组Shh、Ptch1蛋白表达低于PD高剂量组（P < 0.05）。见图 3、表 6。
|
| 图 3 Western blot检测海马组织中Shh、Ptch1蛋白的表达 Fig. 3 Western blot analysis of the expression of Shh and Ptch1 proteins in the hippocampal tissue |
| 组别 | Shh | Ptch1 |
| 对照组 | 1.27±0.15 | 0.93±0.11 |
| SZ组 | 0.45±0.11* | 0.26±0.06* |
| PD低剂量组 | 0.78±0.13# | 0.52±0.09# |
| PD高剂量组 | 1.13±0.14#△ | 0.86±0.10#△ |
| PD+Cyclopamine组 | 0.59±0.12▲ | 0.37±0.07▲ |
| 注：与对照组比较，*P<0.05；与 SZ 组比较，#P<0.05；与 PD 低剂 量组比较，△P<0.05；与 PD 高剂量组比较，▲P<0.05。 | ||
SZ是一种由复杂的遗传和环境因素引起的破坏性精神健康障碍，流行病学显示，早期生活压力，如虐待和忽视，会增加患SZ的风险[9]。认知障碍被认为是SZ的核心症状，SZ涉及7个主要的认知区域：注意力/警觉性、信息处理速度、工作记忆、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题以及社会认知[10]。研究表明，大脑突触连接和功能的紊乱可能导致SZ的认知障碍，这一机制在海马组织中表现得尤为明显，该区域的神经元损伤直接参与并加剧认知功能障碍的发展[11]。因此，迫切需要探讨SZ患者神经元损伤和认知障碍相关的分子机制。
目前，SZ认知障碍的病理生理机制未完全阐明，研究表明，脑胆碱能信号的失调在这一过程中发挥重要作用，ChAT活性降低导致Ach合成减少，同时AchE活性升高导致Ach分解过快，最终共同造成脑内Ach含量不足和神经传递减弱[12]。研究表明，海马和前额叶皮层的胆碱能神经元对氧化损伤尤为敏感，氧化应激是指ROS的生成超过SOD等抗氧化系统的清除能力，导致氧化与抗氧化作用失衡。该状态可引发MDA过表达，进而损害胆碱能神经元，影响其存活[13]。氧化应激与脑胆碱能信号失调可协同激活凋亡通路，导致神经元死亡，由于神经元缺乏再生能力，其功能丧失往往是不可逆的，这一机制共同加剧了神经功能的进行性损害[14]。本研究发现SZ大鼠海马组织神经元排列松散紊乱，可见细胞核破碎分裂、固缩，AS大鼠刻板行为评分和凋亡率升高，出现明显的氧化应激（MDA升高、SOD减低）、脑胆碱能信号的失调（AchE升高，ChAT、Ach降低）、认知功能障碍（逃避潜伏期、跨越平台次数降低），提示SZ大鼠发生明显的氧化应激，通过介导脑胆碱能信号的失调，引起神经元凋亡、海马组织损伤，继而出现认知功能障碍。
Shh是一种分泌蛋白，可以调控Ptch1并激活下游信号通路，与神经组织的形成以及神经元和星形胶质细胞的增殖、分化和迁移密切相关，对中枢神经系统的发育至关重要[15]。Niu等[16]发现，DL-3-正丁基苯酞通过激活Shh/Ptch1信号通路，抑制血管性痴呆大鼠的自噬，并改善血管生成，恢复神经行为。Xiao等[17]发现，冠心宁注射液通过激活Shh/Ptch1通路并促进受损神经元的轴突生长和突触形成，改善急性缺血性脑卒中的神经功能缺损。周茜等[18]发现，白术内酯Ⅲ通过激活Shh/Ptch1信号通路，改善缺血性脑卒中大鼠神经功能缺损。孟王桃等[19]发现，高良姜素通过激活Shh/Ptch1信号通路，抑制氧化应激、神经炎症、神经元凋亡等过程，进而改善阿尔茨海默病大鼠认知障碍。上述研究说明激活Shh/ Ptch1信号通路可以改善大鼠神经功能缺损，减轻认知障碍。本研究在SZ大鼠海马组织中发现Shh、Ptch1表达降低，提示Shh/Ptch1信号通路低表达可能是SZ大鼠的神经元损伤和认知障碍的原因。
目前SZ的临床干预主要涉及抗精神病药物、心理咨询和社会支持，但这些干预只能有限地缓解精神病症状，对认知障碍的疗效十分有限[20]。因此，迫切需要寻找改善SZ认知障碍的新药物。PD是一种天然的二苯乙烯类多酚，可以减轻神经元氧化损伤和炎症，改善认知功能障碍[21]。Zhan等[22]发现，PD通过激活Nrf2/ARE信号通路保护线粒体功能减轻氧-葡萄糖剥夺/再灌注诱导的神经元损伤和脊髓缺血再灌注损伤。Zhang等[23]发现，PD可以促进多巴胺能神经元糖酵解，抑制神经元凋亡，减轻帕金森病模型小鼠的早期症状，恢复小鼠的运动功能。马晓轩等[24]发现，PD可以抑制D-半乳糖致衰老模型小鼠的炎症反应、氧化应激，减轻海马组织的神经元损伤，改善小鼠的学习认知障碍。以上研究说明PD处理可以通过促进多巴胺能神经元糖酵解，抑制炎症反应、氧化应激、神经元凋亡等反应，改善认知障碍。本研究发现PD处理可以抑制氧化应激、神经元凋亡，改善大鼠的认知障碍，提示PD可能作为SZ的潜在治疗药物。本研究进一步采用PD和Shh抑制剂同时处理SZ大鼠，结果发现Shh抑制剂可以逆转PD的作用，提示PD可以改善SZ大鼠的神经元损伤和认知障碍，其机制可能是通过激活Shh/Ptch1通路实现的。
综上所述，PD通过激活Shh/Ptch1通路，改善SZ大鼠的神经元损伤和认知障碍。然而，本研究存在使用的动物样本量相对较小、动物模型无法完全重现人类SZ的所有特征、Shh/Ptch1通路如何精确调控氧化应激和胆碱能系统的分子机制尚未完全阐明等局限性，后续重新设计实验，加大样本量，并继续研究PD在人类SZ患者中的疗效和安全性，PD与其他抗精神病药物的联合应用效果，Shh/Ptch1通路与氧化应激和胆碱能系统的相互作用，为SZ的临床治疗提供新的思路。
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