2026, Vol. 43文章信息
- 武锐, 司御臣, 王蕊, 等.
- WU Rui, SI Yuchen, WANG Rui, et al.
- 苓桂术甘汤调控PINK1/Parkin通路改善线粒体自噬对非酒精性脂肪肝炎小鼠的影响
- Effect of Linggui Zhugan Decoction in regulating PINK1/Parkin pathway to improve mitophagy in the NASH mice
- 天津中医药, 2026, 43(2): 231-237
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(2): 231-237
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.02.14
-
文章历史
- 收稿日期: 2025-11-24
引用本文 |
2. 泊头市中医医院，泊头 062150;
3. 苏秀海全国名老中医药专家传承工作室，沧州 061000
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最普遍的慢性肝病之一，影响全球1/4的人口[1-4]。而非酒精性脂肪肝炎（NASH）作为NAFLD的进行性形式，其特征是由于脂肪堆积而导致肝脏炎症和肝细胞损伤，最终导致肝硬化和肝细胞癌[5-6]。流行病学研究表明，肝病是全球发病率和病死率的重要组成部分，已造成巨大的经济负担和紧迫的公共卫生危机[7-8]。
虽然NASH在流行病学方面研究取得了稳步进展，但治疗效果不理想[9]。目前，肝活检仍为临床筛查NASH的主流，但这种侵入性评估存在很大差异，且对身体健康造成伤害，导致临床试验中的筛查失败率较高[10]。近年来，针对治疗NASH的研究包括二氢杨梅素通过抗炎、抗氧化的途径减缓肝损伤[11]；白杨素通过降低肝指数，改善纤维化进程来修复肝细胞[12]等。由于西药毒副作用较大，因此，中药在近年来治疗NASH的过程中脱颖而出，成为了治疗NASH新的研究方向。
苓桂术甘汤（LGZG）出自中医经典《金匮要略》，该方由茯苓、桂枝、白术、炙甘草组成，全方共奏温阳化饮、健脾利湿之功效。实验结果表明，该方对NASH疗效显著，然而其作用机制未明。本研究以蛋氨酸和胆碱缺乏（MCD）诱导的NASH模型小鼠为研究对象，首先评估LGZG的治疗作用，其次研究本方和线粒体自噬的关系，初步揭示其机制。
1 材料 1.1 实验动物实验选用60只8周龄的SPF级雄性C57BL/6小鼠，体质量均控制在（20±2）g范围内，以确保实验的一致性和准确性。小鼠均购自斯贝福（北京）生物技术有限公司，生产许可证号：SYXK（京）2019-0030。严格控制饲养条件，包括维持55%±5% 范围内的恒定湿度，以及模拟自然环境的12 h光照与12 h黑暗交替循环。此外，小鼠可以自由摄取食物和水，以满足其生理需求。本实验获得河北省沧州中西医结合医院的批准（伦理审批号：CZX2025-DW004）。
1.2 药品与试剂LGZG：茯苓12 g（批号：240116002，购自北京益通柏瑞医药科技有限公司），桂枝9 g（批号：230401，购自安徽友信药业有限公司），生白术9 g（批号：241202，购自山东百味堂中药饮片有限公司），生甘草6 g（批号：240201，购自山东百味堂中药饮片有限公司），中药经鉴定人李宝芬鉴定为正品，使用去离子水煎煮3次，得到中药水提物。使用悬蒸仪浓缩到高剂量浓度（18.5 mg/mL），随后使用干净离心管进行分装，存于-40 ℃冰箱保存备用，使用前低剂量与中剂量经去离子水溶解；多烯磷脂酰胆碱（PPC）购自赛诺菲（北京）制药有限公司（批号：CBJD106）；MCD饲料购自北京斯贝福有限公司，天门冬氨酸氨基转移酶（AST，货号C010-2-1）、谷氨酸氨基转移酶（ALT，货号C009-2-1）、总胆固醇（TC，货号A111-1-1）、三酰甘油（TG，货号A110-1-1）、超氧化物歧化酶（SOD，货号A001-3-2）、丙二醛（MDA，货号A003 -1-2）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px，货号A005-1-2）、活性氧（ROS，货号E004-1-1）均购于南京建成生物工程研究所；β-肌动蛋白（β-actin）抗体（货号20536-1-1AP）购于proteintech公司；线粒体外膜转位酶20（Tom20，货号：ab186735）、细胞色素c氧化酶Ⅳ亚型（COXⅣ，货号：ab202554）、电压依赖性阴离子通道1（VDAC1，货号ab14734）均购于abcam公司；PTEN诱导激酶1（PINK1，货号bsm-51265M）、泛素蛋白连接酶（Parkin，货号bs-1865R）、自噬效应蛋白（Beclin1，货号bs-1353R）均购于bioss公司；微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3，货号14600-1-AP）、P62（货号18420-1-AP）均购于proteintech公司。
2 方法 2.1 高脂饮食诱导NASH小鼠模型建立与分组经7 d的适应性喂养期后，将小鼠随机分为正常组（10只）和造模组（50只）。正常组继续接受常规饲料喂养，而造模组改用MCD饲料进行为期6周的喂养，以此方法诱导构建NASH模型[13]。将造模组小鼠随机分为模型组，PPC组（予PPC 88 mg/kg），LGZG低、中、高剂量组（分别给予不同剂量的LGZG 46.3 mg/kg、92.5 mg/kg、185 mg/kg；中剂量为临床等效剂量，低剂量为中剂量的1/2，高剂量为中剂量的2倍。换算公式为：小鼠的剂量=X mg/kg× 70 kg×0.002 6÷20 g=9.1X mg/kg），每组10只。9~14周每日灌胃1次相应剂量的PPC和LGZG。正常组和模型组同期给予等体积的生理盐水。14周后使用异氟烷呼吸麻醉小鼠，眼球取血，取小鼠新鲜的肝脏组织称质量并计算肝指数。肝指数（%）=（小鼠肝脏湿质量÷小鼠空腹体质量）×100%。
2.2 生化指标检测将肝脏样本与生理盐水以1∶9的质量体积混合，随后在冰水浴环境中利用超声波技术进行匀浆处理，直至样本完全破碎。以2 500 r/min离心10 min（离心半径8.6 cm），分离上清液，获得所需的10% 肝组织匀浆。随后分别测定该匀浆中TG、TC、SOD、GSH-Px、MDA以及ROS的浓度水平。
通过眼球摘除的方式采集小鼠血液样本，将收集到的血液在3 000 r/min的条件下离心处理15 min（离心半径8.6 cm），以分离出血清部分。随后对分离出的血清进行ALT和AST水平的检测，以评估各组小鼠的肝功能状况。
2.3 肝组织病理学染色采用LGZG处理6周后，采集小鼠新鲜肝脏组织。将部分组织置于4% 多聚甲醛溶液中进行固定，固定时间确保不少于48 h，以稳定组织形态。固定好的组织进行梯度乙醇脱水，最终制备成石蜡切片并进行苏木精-伊红（HE）染色。使用光学显微镜进行详细的病理学观察，以评估LGZG对肝脏组织的影响。
2.4 蛋白免疫印迹（Western blot）法分析相关蛋白水平采用Western blot法对小鼠肝组织中的线粒体特异性标志物（包括TOM20、COXⅣ、VDAC1）及PINK1/Parkin通路的关键蛋白（PINK1、Parkin、LC3-Ⅱ、P62、Beclin1）进行定量分析。首先从小鼠肝脏组织中提取总蛋白加入RIPA裂解液、组织匀浆及离心，随后利用BCA试剂盒测定总蛋白浓度。通过电泳技术将蛋白质分离，并将其转移至PVDF膜上。在室温条件下，使用5% 脱脂奶粉对膜进行封闭处理，持续2 h。封闭结束后，将膜与稀释后的兔抗鼠一抗（包括Tom20、COXⅣ、VDAC1、PINK1、Parkin、LC3-Ⅱ、P62、Beclin1及β-actin，稀释比例分别为1∶50 000、1∶50 000、1∶10 000、1∶1 000、1∶8 000、1∶2 000、1∶8 000、1∶10 000、1∶10 000）在4 ℃条件下孵育过夜。次日，将膜洗涤后，与相应的二抗（稀释比例1∶20 000）在室温下孵育2 h。经过TBST洗涤，采用ECL化学发光法进行显影，并扫描记录电泳条带图像。在此过程中，以β-actin作为内参来评估目标蛋白的表达水平。最后，利用Image J软件对条带图像进行光密度分析，以量化各蛋白的表达量。
2.5 统计学方法采用SPSS 26.0软件，数据可视化采用Graphpad Prism 7.0软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用LSD法。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
3 结果 3.1 体质量及肝指数造模与给药结束后，与正常组相比，模型组小鼠体质量显著减轻，肝指数显著提升（P < 0.01）。而相较于模型组，PPC组小鼠体质量明显恢复，肝指数显著降低（P < 0.01）；LGZG中高剂量组小鼠的体质量也呈现出显著的回升趋势（P < 0.01），肝指数有所下降（P < 0.05）。见图 1。
|
| 注：与正常组比较，**P < 0.01；与模型组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。n=10。 图 1 造模给药后各组小鼠体质量及肝指数变化（x±s） Fig. 1 Changes in body weight and liver index of mice in each group after modeling and drug administration (x±s) |
造模与给药干预后，模型组小鼠相较于正常组，肝脏内的TC和TG含量显著升高，同时血清中的ALT和AST水平也明显上升（P < 0.01）。与模型组比较，PPC组小鼠肝脏的TC、TG水平及血清ALT、AST活性均显著降低（P < 0.01）；LGZG低剂量组肝脏的TC、TG含量具有改善效果（P < 0.05或P < 0.01）；LGZG中、高剂量组肝脏的TC（P < 0.05或P < 0.01）、TG（P < 0.01）及血清ALT（P < 0.01）、AST（P < 0.05或P < 0.01）水平均显著上升。见图 2。
|
| 注：与正常组比较，*P < 0.01；与模型组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。n=10。 图 2 造模给药后各组小鼠的生化指标（x±s） Fig. 2 Biochemical parameters of mice in each group after modeling and drug administration (x±s) |
HE染色显示，正常组小鼠的肝脏结构清晰，肝板排列有序，呈现出正常的生理状态。模型组出现明显的肝细胞索排列异常，肝细胞内部出现脂肪空泡，部分区域还伴有小叶炎症和气球样变。PPC组以及LGZG低、中、高剂量组小鼠肝脏内脂肪滴空泡的比例明显减少，且炎症细胞的浸润情况呈现改善趋势。见图 3a。
|
| 图 3 造模给药后各组小鼠肝脏病理学变化（×200） Fig. 3 Pathological changes in the liver tissues of mice in each group after modeling and drug administration (×200) |
油红O染色揭示了模型组小鼠肝脏存在显著的脂肪变性特征，表现为细胞内广泛分布的橘红色脂肪滴，显著压缩了细胞核的空间，使其呈现为蓝色小点。而经过不同剂量的药物干预后，各组小鼠肝脏的脂肪变性程度均出现了不同程度的减轻。其中PPC组以及LGZG中、高剂量组尤为明显。见图 3b。
3.4 肝脏抗氧化水平与正常组肝脏相比，模型组肝脏中的SOD和GSH-Px活性显著降低（P < 0.01），而MDA和ROS水平显著上升（P < 0.01）。相比之下，PPC组肝脏中的SOD和GSH-Px活性显著提升，MDA和ROS水平明显降低（P < 0.01）。对于LGZG治疗组，无论是低、中还是高剂量组，均能有效改善肝脏中的抗氧化状态。其中，低剂量组SOD和ROS水平比较差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01），中剂量组（P < 0.05或P < 0.01）和高剂量组（P < 0.01）在所有检测指标上均有改善。见图 4。
|
| 注：与正常组比较，*P < 0.01；与模型组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。n=10。 图 4 造模给药后各组小鼠的抗氧化指标（x±s） Fig. 4 Antioxidant indices of mice in each group after modeling and drug administration (x±s) |
采用Western blot对小鼠肝脏内线粒体标志信号分子TOM20、COXⅣ以及VDAC1的蛋白表达量进行了定量分析。结果显示，模型组小鼠肝脏与正常组比较，3种线粒体标志信号因子蛋白水平均呈现显著的上升趋势（P < 0.01）。与模型组比较，PPC组小鼠肝脏TOM20、COXⅣ、VDAC1水平显著降低（P < 0.05或P < 0.01）；LGZG中剂量组和高剂量组小鼠肝脏TOM20、COXⅣ、VDAC1水平显著降低（P < 0.05或P < 0.01）。见图 5。
|
| 注：与正常组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。n=10。 图 5 造模给药后各组小鼠线粒体标志因子情况 Fig. 5 Expression levels of mitochondrial markers in mice of each group after modeling and drug administration |
另外，研究还对小鼠肝脏中PINK1/Parkin通路相关因子（包括PINK1、Parkin、LC3-Ⅱ、P62及beclin1）的蛋白水平进行检测，发现模型组小鼠的PINK1、Parkin、LC3-Ⅱ及beclin1蛋白水平显著降低，而P62蛋白水平明显升高（P < 0.01）。与模型组比较，PPC组小鼠肝脏PINK1、Parkin、LC3-Ⅱ、beclin1水平有所升高，P62水平降低；LGZG中剂量组和LGZG高剂量组小鼠肝脏Pink1、Parkin、LC3-Ⅱ、beclin1水平有所升高，P62水平降低（P < 0.05或P < 0.01）。见图 6。
|
| 注：与正常组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。n=3。 图 6 造模给药后各组小鼠PINK1/Parkin通路相关因子 Fig. 6 Expression of key factors in the PINK1/Parkin pathway in mice of each group after modeling and drug administration |
NASH在中医古籍中并无确切记载，根据病因病机及临床症状可归属“积聚”“痰证”“肝癖”等范畴。中医认为，NASH的核心病机在于肝脾功能失调，痰湿内生。肝主疏泄，脾司运化，若情志郁结或饮食失节导致肝气郁滞，则气机不畅，三焦水道不利，水湿停聚；脾失健运则水谷精微不化，反酿痰浊，两者互为因果。痰湿蕴结于肝络，阻滞气血运行，进而痰瘀互结，损伤肝体。苓桂术甘汤为张仲景治疗水饮内停之核心方剂，该方以茯苓为君药，甘淡渗湿，导蓄饮从小便而出，兼宁心安神；以桂枝为臣药，辛温通阳，激发脾肾气化之力，助茯苓利水渗湿；佐以白术，苦温燥湿，健脾助运以绝饮邪化源；甘草益气和中，调和诸药而固护中州，共奏温阳化饮、健脾利湿之效。
本研究利用MCD饮食构建NASH模型。MCD造模是一种常见的诱导NASH发生的造模方法，MCD饲料会使蛋氨酸胆碱缺乏，会造成极低密度脂蛋白合成以及肝脏细胞中线粒体功能受损，因此肝细胞中的TG含量会大幅升高，最终导致肝细胞不可逆的损伤[14]。因此MCD喂养的动物模型能够很好构建人类NASH病理特征模拟体系，涵盖脂肪变性、小叶炎症浸润以及肝细胞囊变的发病机制等。实验数据表明，与正常组相比，模型组小鼠的肝指数呈上升趋势，其血清中ALT、AST等生化指标水平均显著上升。同时，肝脏内的TC和TG含量也有所增加。进一步的肝脏组织切片HE染色和油红O染色观察显示，模型组小鼠的肝脏存在明显脂肪变性现象。LGZG显著改善NASH小鼠的肝功能异常。
肝脏抗氧化能力是衡量NASH治疗效果的基础判定指标之一。正常情况下，机体内产生的活性氧（ROS）可被SOD、GSH-Px迅速清除，不会对机体产生损伤[15-16]。ROS具备广泛的氧化能力，其能氧化生物膜及组织内的所有分子，这一过程往往导致DNA链的断裂，进而引发损伤。SOD作为体内至关重要的抗氧化酶之一，构筑了细胞抵御氧化侵袭的首道防线。而GSH-Px则是机体内普遍存在的关键酶，专注于分解过氧化物，减轻其对细胞的潜在威胁。当体内氧化脂质的负荷累积至较高水平时，这一状况往往会触发一个负向反馈机制，导致抗氧化酶的合成量相应减少。MDA作为脂质过氧化链式反应的终极产物，其含量的波动成为了评估ROS诱导脂质过氧化程度的一个间接且敏感的指标[17]。而NASH的过程会形成较多的ROS，在GSH-Px酶的催化作用下，有害的ROS被还原为无害的水分子。然而，若ROS的清除过程受阻，未能及时得到处理，它们便会在机体内聚集，进而引发氧化应激反应，对细胞造成损害并诱导细胞膜上的磷脂发生过氧化反应，还可能使细胞走向凋亡。本实验对SOD、MDA、GSH-Px、ROS抗氧化因子测定，结果显示MDA和ROS水平均有所上升且GSH-Px和SOD水平均有所下降，而经过LGZG干预后可有效减轻NASH引起的损伤，增加肝脏抗氧化水平。
TOM20、COX Ⅳ、VDAC1为线粒体的标志性结构蛋白[18]。当细胞受到各种刺激导致线粒体功能受损而同时线粒体自噬受到抑制时，TOM20、COX Ⅳ、VDAC1等结构蛋白降解受阻，导致线粒体结构蛋白在细胞内累积而升高[19]。本实验结果显示，模型组小鼠TOM20、COX Ⅳ、VDAC1表达升高，而LGZG干预后这些线粒体结构蛋白降低。表明LGZG可激活NASH小鼠肝组织细胞线粒体自噬，清除受损线粒体。
进一步研究表明，LGZG可以通过调节线粒体自噬来缓解NASH。线粒体是哺乳动物细胞中进行生物氧化和能量转化的主要场所，为细胞的生命活动提供“动力”[20]。线粒体自噬作为一种选择性细胞自噬机制，可以为细胞清除自身受损或过剩线粒体，从而维持线粒体数量和功能的稳态[21]。研究表明，线粒体自噬可显著减轻氧化应激水平、缓解炎症反应，从而在NASH的疾病进展中发挥不可或缺的作用[22]。在正常生理状态下，肝脏通过自噬途径维持脂质稳态：它通过包裹并降解多余的脂滴来调节脂质存储，同时促进脂质向外转运与氧化分解，从而有效缓解NASH的病理进程。然而，在NASH患者中，肝脏自噬功能往往受到抑制，导致脂质清除效率显著下降。这种自噬活性的减弱会进一步加剧肝细胞内的脂质蓄积，并加重肝脏损伤。线粒体在受损状态时，线粒体膜电位下降，PINK1在线粒体外膜迅速积累，导致Parkin向受损线粒体集聚，增加E3泛素连接酶的活性，加速受损线粒体基质蛋白的泛素化[23]，此时，线粒体中的P62蛋白聚集体被激活后，作为信号桥梁，与LC3-Ⅱ和beclin1协作，触发线粒体自噬的启动区域。这一过程导致双层自噬膜的形成，完全包覆并隔离待清除的受损线粒体，最终通过自噬机制实现降解清除[24]。
综上所述，LGZG对NASH小鼠具有治疗作用，其作用机制可能与PINK1/Parkin通路调控线粒体自噬有关。然而，由于本实验未引入PINK1/Parkin抑制剂，尚难以断定LGZG是否必须通过该通路才能恢复NASH小鼠的线粒体自噬，需进一步实验验证。
| [1] |
HAGSTROM H, SHANG Y, HEGMAR H, et al. Natural history and progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease[J]. Lancet Gastroenterololy and Hepatololy, 2024, 9(10): 944-956. DOI:10.1016/S2468-1253(24)00193-6 |
| [2] |
ZHENG H, SECHI L A, NAVARESE E P, et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and cardiovascular risk: A comprehensive review[J]. Cardiov Sgular Diabetology, 2024, 23(1): 346. DOI:10.1186/s12933-024-02434-5 |
| [3] |
ESTES C, ANSTEE Q M, ARIAS-LOSTE M T, et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030[J]. Journal of Hepatology, 2018, 69(4): 896-904. DOI:10.1016/j.jhep.2018.05.036 |
| [4] |
RINELLA M E. Nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review[J]. JAMA, 2015, 313(22): 2263-2273. DOI:10.1001/jama.2015.5370 |
| [5] |
KUPCOVA V, FEDELESOVA M, BULAS J, et al. Overview of the pathogenesis, genetic, and non‐invasive clinical, biochemical, and scoring methods in the assessment of NAFLD[J]. International Journal of Environmental Reserch and Public Health, 2019, 16(19): 3570. DOI:10.3390/ijerph16193570 |
| [6] |
HARDY T, OAKLEY F, ANSTEE Q M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: Pathogenesis and disease spectrum[J]. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2016, 11: 451-496. DOI:10.1146/annurev-pathol-012615-044224 |
| [7] |
FRIEDMAN S L, NEUSCHWANDER-TETRI B A, RINELLA M, et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies[J]. Nature Medicine, 2018, 24(7): 908-922. DOI:10.1038/s41591-018-0104-9 |
| [8] |
ESTES C, RAZAVI H, LOOMBA R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease[J]. Hepatology, 2018, 67(1): 123-133. DOI:10.1002/hep.29466 |
| [9] |
ZHU L R, NI W J, CAI M, et al. Advances in RNA epigenetic modifications in hepatocellular carcinoma and potential targeted intervention strategies[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, 9: 777007. DOI:10.3389/fcell.2021.777007 |
| [10] |
HARRISON S A, ALLEN A M, DUBOURG J, et al. Challenges and opportunities in NASH drug development[J]. Nature Medicine, 2023, 29(3): 562-573. DOI:10.1038/s41591-023-02242-6 |
| [11] |
冉莉, 姚宇, 候鹏飞, 等. 二氢杨梅素改善CDAHFD诱导小鼠NASH的作用及机制研究[J]. 职业与健康, 2024, 40(19): 2612-2618. |
| [12] |
王星星, 李沫, 高川月, 等. 白杨素减轻非酒精性脂肪性肝炎小鼠脂肪变性及血脂异常[J]. 中国病理生理杂志, 2024, 40(5): 899-907. |
| [13] |
MRIDHA A R, WREE A, ROBERTSON A, et al. NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice[J]. Journal of Hepatology, 2017, 66(5): 1037-1046. DOI:10.1016/j.jhep.2017.01.022 |
| [14] |
杨海琳, 张定棋, 陈高峰, 等. 蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导代谢相关脂肪肝模型小鼠血清和肝脏胆汁酸谱的变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(26): 4137-4144. |
| [15] |
ZHU A, CHEN J, WU P, et al. Cationic polystyrene resolves nonalcoholic steatohepatitis, obesity, and metabolic disorders by promoting eubiosis of gut microbiota and decreasing endotoxemia[J]. Diabetes, 2017, 66(8): 2137-2143. DOI:10.2337/db17-0070 |
| [16] |
GAO X, XIE Q, LIU L, et al. Metabolic adaptation to the aqueous leaf extract of Moringa oleifera Lam.‐supplemented diet is related to the modulation of gut microbiota in mice[J]. Applied Microbiology and Biotechnology, 2017, 101(12): 5115-5130. DOI:10.1007/s00253-017-8233-5 |
| [17] |
TAK E, PARK G C, KIM S H, et al. Epigallocatechin-3-gallate protects against hepatic ischaemia‐reperfusion injury by reducing oxidative stress and apoptotic cell death[J]. Journal of International Medical Research, 2016, 44(6): 1248-1262. DOI:10.1177/0300060516662735 |
| [18] |
LIU Y, ZHANG H, LIU Y, et al. Hypoxia-induced GPCPD1 depalmitoylation triggers mitophagy via regulating PRKN‐mediated ubiquitination of VDAC1[J]. Autophagy, 2023, 19(9): 2443-2463. DOI:10.1080/15548627.2023.2182482 |
| [19] |
XIE J, CUI Y, CHEN X, et al. VDAC1 regulates mitophagy in NLRP3 inflammasome activation in retinal capillary endothelial cells under high‐glucose conditions[J]. Experimental Eye Research, 2021, 209: 108640. DOI:10.1016/j.exer.2021.108640 |
| [20] |
BOCK F J, TAIT S. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020, 21(2): 85-100. DOI:10.1038/s41580-019-0173-8 |
| [21] |
MILLICHAP L E, DAMIANI E, TIANO L, et al. Targetable pathways for alleviating mitochondrial dysfunction in neurodegeneration of metabolic and non‐metabolic diseases[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(21): 11444. DOI:10.3390/ijms222111444 |
| [22] |
FLORES-TORO J A, GO K L, LEEUWENBURGH C, et al. Autophagy in the liver: Cell's cannibalism and beyond[J]. Archives of Pharmacal Research, 2016, 39(8): 1050-1061. DOI:10.1007/s12272-016-0807-8 |
| [23] |
RAKOVIC A, GRUNEWALD A, KOTTWITZ J, et al. Mutations in PINK1 and parkin impair ubiquitination of mitofusins in human fibroblasts[J]. PLoS One, 2011, 6(3): e16746. DOI:10.1371/journal.pone.0016746 |
| [24] |
GONG L L, YANG S, ZHANG W, et al. Akebia saponin D alleviates hepatic steatosis through BNip3 induced mitophagy[J]. Journal of Pharmacological Sciences, 2018, 136(4): 189-195. DOI:10.1016/j.jphs.2017.11.007 |
2. Botou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Botou 062150, China;
3. SU Xiuhai National Famous Traditional Chinese Medicine Experts Inheritance Studio, Cangzhou 061000, China