2026, Vol. 43文章信息
- 苏依梦, 朱明军, 卫靖靖, 等.
- SU Yimeng, ZHU Mingjun, WEI Jingjing, et al.
- 中医药防治糖尿病合并冠心病作用机制的研究进展
- Research progress on the mechanism of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease
- 天津中医药, 2026, 43(2): 238-248
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(2): 238-248
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.02.15
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文章历史
- 收稿日期: 2025-11-16
2. 中西医防治重大疾病河南省协同创新中心，郑州 450000;
3. 河南中医药大学第一附属医院慢病防控中心，郑州 450000;
4. 河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450000
糖尿病是冠心病的主要危险因素和合并病之一[1]。流行病学数据显示，全球约1/3的糖尿病患者合并心血管疾病（CVD），其发生CVD的风险比非糖尿病患者高2~4倍，心力衰竭（HF）住院风险亦增加2倍[2]。而CVD也是糖尿病患者的主要死亡原因，包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和HF，其中约40% 可归因于冠心病，约15% 归因于HF，约10% 归因于脑卒中[3]。目前，中国急性冠状动脉综合征（ACS）患者中糖尿病合并比例高达45.0%，慢性稳定性冠心病患者中糖尿病合并比例为26.8%[1]，糖尿病合并冠心病的发病率与病死率高，严重危害患者的生命健康，加重家庭经济及社会负担，因此防治糖尿病合并冠心病的发生与发展意义重大。
糖尿病合并冠心病的病理机制涉及多因素交互作用：包括炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、凝血功能障碍等。目前，西医治疗糖尿病合并冠心病主要策略涵盖生活方式干预（如饮食控制与运动干预）、药物联合治疗（降糖药、降压药、抗血小板药和调脂药等）、手术治疗[4-6]，存在作用靶点单一、药物肝肾毒性累积等问题[7]。近年大量研究显示中药活性成分、单体、方剂和中成药可以通过多靶点来改善糖脂代谢、抑制炎症反应、调节血管内皮功能、减少氧化应激和抑制细胞凋亡等[4-6]，其整体调节性和协同作用机制在改善临床症状、降低心血管事件发生率和降低糖尿病并发症等方面疗效显著，且经济成本低、不良反应小[8]。基于此，本研究系统综述中医药通过信号通路调控干预糖尿病合并冠心病的作用机制，旨在为临床治疗糖尿病合并冠心病提供理论支撑和循证医学依据。
1 中医对糖尿病合并冠心病的认识中国古籍未明确提出糖尿病冠心病之名，但对此早有记载，《灵枢·本藏论》中提到“心脆则善病消瘅热中”认为心气不足，气血虚弱，可使精亏液竭而发消渴。《伤寒论》中“消渴，气上撞心，心中疼热”，说明消渴病与“心中痛”两者关系密切。《诸病源候论》中“消渴重，心中痛”，指出“心中痛”是消渴重症的表现之一[9-10]。
现代医家常将糖尿病合并冠心病称为“糖心病”“消心病”或“消渴胸痹”等[11]。姜丽红教授基于临床经验指出，消渴合并胸痹以气阴两虚为本，痰浊、血瘀、火毒等为标，标本之间相互影响[8]。栗锦迁教授认为本病为消渴变证，本质属本虚标实，其中本虚以气阴两虚（尤以阴虚）为主；标实以痰浊、血瘀为要，当辨证施治[12]。李鸥等[13]对1 072例冠心病住院患者进行调查，发现既往有糖尿病病史患者占363例（33.9%），中医证型以血瘀、痰浊、气虚、阴虚者多见。综上，本病核心病机在于气阴两虚、痰瘀阻络。气阴亏虚导致血行不畅，脉络不利，进而痰瘀内生、阻滞经络。因此，临床治疗应以益气养阴为基本原则，并兼顾活血化瘀、祛痰通络。
2 中医药调控糖尿病合并冠心病相关信号通路中药复方及中成药治疗糖尿病合并冠心病的作用机制见表 1、图 1。中药、中药单体治疗糖尿病合并冠心病的作用机制见表 2、图 2。
| 中药复方及中成药 | 调控相关信号通路 | 作用靶点 | 作用机制 |
| 黄连解毒汤 | NF-κB↓ | IL-6↓、TNF↓、CCL2↓、VEGFA↓ | 炎症反应↓ |
| 参芪降糖胶囊 | NF-κB/NLRP3↓ | IL-1β↓、IL-6↓、TNF-α↓ | 细胞凋亡↓、炎症反应↓、糖脂代谢↑ |
| 中药复方益糖康 | TLR3/NF-κB↓ | TLR3↓、NF-κBp65↓ | 炎症反应↓、血管内皮损伤↓ |
| 降糖舒心方 | AGE/RAGE↓ | - | 心肌缺血再灌注损伤↓ |
| 参附注射液 | PI3K/AKT/eNOS↑ | PI3K/AKT↑、eNOS↑ | 氧化应激↓ |
| 芪参益气滴丸 | PI3K/AKT↑ | NO↑ | 炎症反应↓、氧化应激↓、细胞凋亡↓ |
| 回药复方软化动脉胶囊 | iNOS/PI3K/AKT↓ | iNos↓ | 细胞凋亡↓、炎症反应↓、氧化应激↓ |
| 四妙勇安汤 | PI3K/AKT↑ | mTOR↓ | 细胞凋亡↓、炎症反应↓、胰岛素抵抗↓ |
| 心通制剂 | PI3K/AKT↑ | STAT3↓、TP53↓、TNF↓、AKT1↓、IL-6↓、VEGFA↓ | 炎症反应↓ |
| 黄芪葛根汤与瓜蒌汤合方 | SIRT1/AMPK↑、SIRT1/eNOS↑ | AdipoR1 mRNA↑、GLUT4 mRNA↑、SREBP-1c mRNA↓、eNOS↑、NO↑、ET-1↓、vWF↓ | 氧化应激↓、血管内皮损伤↓ |
| 益气养阴方 | AMPK/SIRT1/PGC-1α↑ | - | 糖脂代谢↑ |
| 生脉散 | eNOS/NO↑ | SIRT1↑ | 氧化应激↓、糖脂代谢↑ |
| 通心络胶囊 | Rho/ROCK↓ | eNOS↑、MYPT↓ | 血管内皮损伤↓ |
| 当归补血汤 | NLRP3/ASC/Caspase-1↓ | NLRP3↓、Caspase-1↓、IL-1β↓、IL-18↓、ASC↓ | 炎症反应↓ |
| 注：↑代表促进，↓代表抑制。 | |||
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| 注：使用Figdraw软件绘制。 图 1 中药复方及中成药改善糖尿病合并冠心病的作用机制 Fig. 1 Mechanisms of Chinese herbal formula and Chinese patent medicine in ameliorating DM-CHD comorbidity |
| 中药、中药单体 | 调控相关信号通路 | 作用靶点 | 作用机制 |
| 丹参酮ⅡA | TLR4/NF-κB↓ | IL-6↓、TNF↓ | 炎症反应↓ |
| 槲皮素 | TLR4/MyD88/NF-κB↓ | HMGB1↓、TLR4↓、NF-κB↓ | 炎症反应↓、糖脂代谢↑ |
| 山柰酚 | AGE/RAGE↓ | AGE↓、MAPK↓ | 细胞凋亡↓、炎症反应↓、氧化应激↓ |
| β-谷甾醇 | PI3K/AKT↓ | PI3K↓、AKT↓ | 糖脂代谢↑ |
| 西洋参茎叶总皂苷 | PI3K/AKT↑ | VEGF↑、bFGF↑ | 心肌纤维化↓ |
| 黄芪多糖 | AMPK↓ | eNOS↑、NOX4↓ | 糖脂代谢↑ |
| 姜黄素 | SphK1/S1P↓、NRG-1/ErbB↑ | TNF-α↓、IL-6↓ | 炎症反应↓、铁死亡↓ |
| 注：↑代表促进，↓代表抑制。 | |||
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| 注：本图使用PPT和Figdraw软件共同绘制。 图 2 中药、中药单体改善糖尿病合并冠心病的作用机制 Fig. 2 Mechanisms of Chinese herbal medicine and Chinese medicine monomer in ameliorating DM-CHD comorbidity |
TLR4作为固有免疫系统的模式识别受体，能够识别多种病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。在糖尿病病理状态下，高血糖环境会导致内源性配体（如热休克蛋白60和游离脂肪酸）的增加，这些配体与TLR4结合，激活TLR4信号通路，TLR4激活后，通过髓样分化因子88（MyD88）依赖和非依赖两条途径传导信号。前者通过MyD88衔接蛋白激活白细胞介素（IL）-1受体相关激酶4（IRAK4激酶），进而激活NF-κB。后者依赖Toll/IL-1受体同源结构域（TIR结构域）、β-干扰素TIR结构域衔接蛋白（TRIF）与肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）等蛋白相互作用，激活TGF-β激活激酶1（TAK1），最终也导致NF-κB的激活[14]，激活后的NF-κB可以进入细胞核，调控多种炎症因子的表达。研究发现，TLR4/NF-κB信号通路在糖尿病冠心病中通过促进炎症反应、诱导胰岛素抵抗、促进氧化应激和促进血管内皮功能障碍等多种机制发挥核心作用[15]。因此，靶向调控TLR4/NF-κB信号通路可能成为治疗糖尿病冠心病的潜在策略。
2.1.2 中医药调控TLR4/NF-κB信号通路治疗糖尿病合并冠心病丹参酮ⅡA是从中药丹参中提取的脂溶性二萜醌类成分，具有抗氧化应激、抑制炎症反应、改善血管内皮功能、保护心肌细胞等多种药理作用[16]。研究表明，丹参酮ⅡA可以抑制TLR4/NF-κB信号通路及其下游炎症因子，降低炎症因子的产生[17-18]。另一项临床研究显示丹参酮ⅡA能有效抑制血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、促炎因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及IL-6释放，提升抗炎因子IL-10的表达，进而改善血流介导的血管舒张功能（FMD）和踝肱指数（ABI）。得出丹参酮ⅡA可能通过抑制TLR4/NFκB信号通路及炎症反应来改善糖尿病合并冠心病患者血管舒张功能，可以成为糖尿病合并冠心病的有效治疗药物[19]。
槲皮素是一种黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、降糖、降脂、免疫调节等多种药理作用[20]。研究显示，槲皮素能够抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/TLR4/NF-κB信号通路，抑制细胞黏附分子的表达，减轻炎症反应，改善冠状动脉结扎大鼠的缺血再灌注损伤[21]。另有实验表明槲皮素可以通过调节TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，减轻糖尿病相关的炎症反应，可以促进血清胰岛素作用，增加葡萄糖利用率[22]，这提示槲皮素通过多种机制调控NF-κB信号通路，在糖尿病冠心病的治疗中具有潜在的应用价值。
黄连解毒汤出自葛洪《肘后备急方》，方名首见于《外台秘要》，具有泻火解毒的功效，主要由黄连、黄芩、黄柏和栀子等4味药组成[23]。研究显示黄连解毒汤具有抗动脉粥样硬化、降糖、调脂、降压、改善胰岛素抵抗和保护内皮细胞的功效[24]。其核心靶点为IL-6、趋化因子2（CCL2）、TNF、血管内皮生长因子A（VEGFA）[25]。另有研究显示黄连解毒汤通过抑制NF-κB的激活、减少炎症因子（如TNF-α、IL-6）的释放，改善糖尿病和冠心病中的慢性炎症状态[26]。
参芪降糖胶囊（简称SJC）是一种中药制剂，主要由人参茎叶总皂苷、五味子、黄芪等11味中药组成，临床上主要用于治疗2型糖尿病及其并发症，可有效改善患者胰岛功能、降低血糖水平[27-28]。实验表明，SJC能够降低糖尿病动脉粥样硬化大鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平，下调主动脉内膜NF-κB/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）通路蛋白表达，提示NF-κB/NLRP3通路受到抑制，主动脉内皮细胞焦亡和炎性反应减少，这提示SJC对糖尿病动脉粥样硬化大鼠疾病的改善作用与抑制NF-κB/NLRP3通路以降糖降脂、减轻炎症、提高血管舒张功能有关[29]。
中药复方益糖康（YTK）是辽宁中医药大学附属医院的院内制剂，全方由黄芪、红参、白术、大黄、丹参、黄精、黄连、枸杞子、葛根、三七、茯苓、五味子组成，共奏益气健脾、清热化痰、活血化瘀的功效[30]。1项动物实验显示，中药复方益糖康可通过降低2型糖尿病合并动脉粥样硬化模型小鼠胸主动脉组织中TLR3、NF-κBp65蛋白的表达，调控TLR3/NF-κB信号通路减轻炎症反应，发挥保护血管内皮的药理作用[31]。
2.2 晚期糖基化终末产物（AGE）/晚期糖基化终末产物受体（RAGE）信号通路 2.2.1 AGE/RAGE信号通路与糖尿病合并冠心病研究指出高血糖环境下AGEs生成增多是糖尿病性动脉粥样硬化形成的关键因素。AGEs与RAGE结合后，可激活多种细胞内信号通路，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH氧化酶）、蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激（MAPKs）通路，进而促使NF-κB被激活。NF-κB激活后，促进促炎细胞因子IL-1α、IL-6和TNF-α，以及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VICAM-1）、VEGF、血栓调节蛋白等的转录。这些细胞因子和黏附分子在炎症和动脉粥样硬化中发挥着重要作用[32]。而RAGE的激活会诱导复杂的信号通路，导致炎症反应加剧、氧化应激增强、钙沉积增多以及血管平滑肌细胞（VSMC）凋亡增加等，这些变化可能会推动糖尿病性冠状动脉粥样硬化的发展[33]。
2.2.2 中医药调控AGE/RAGE信号通路治疗糖尿病合并冠心病山柰酚是一种源于姜科植物山柰根茎的类黄酮化合物，具有抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡、改善内皮功能障碍、保护胰岛β细胞等作用[34]。研究显示在糖尿病大鼠模型中，山柰酚可通过调控AGE/RAGE信号通路，抑制AGE受体结合及MAPK表达，降低促凋亡蛋白与炎症因子的活性，从而减轻由氧化应激、炎症和细胞凋亡导致的心肌损伤[35]。
降糖舒心方是由湖南中医药大学博士生导师陈大舜教授用于治疗2型糖尿病合并冠心病的专病方。功效益气养阴、活血祛瘀、化痰通脉。研究显示，降糖舒心方治疗2型糖尿病合并冠心病涉及多信号通路协同作用，包括流体切应力与动脉粥样硬化、AGE/RAGE、TNF、MAPK、NF-κB及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（AKT）通路等[36]。其关键活性成分山柰酚是一种广泛存在的膳食类黄酮，具有抗氧化、抗凋亡、抗糖尿病和抗肿瘤等活性。研究表明，山柰酚能通过调控AGE/RAGE/MAPK通路，减轻糖尿病大鼠的心肌缺血再灌注损伤[35]。
2.3 PI3K/AKT信号通路 2.3.1 PI3K/AKT信号通路与糖尿病合并冠心病PI3K/AKT是细胞内关键信号传导通路，参与细胞生长、增殖、糖脂代谢及胰岛素作用等过程，该通路及其下游分子被视为肥胖、糖尿病及其并发症、冠心病的治疗靶点[37-39]。研究发现糖尿病状态下，胰岛素抵抗等因素会导致PI3K/AKT信号通路活性降低，心肌细胞对胰岛素的反应减弱，对凋亡信号的敏感性增加，进一步加剧心肌损伤[40]。有学者通过激活PI3K/AKT信号通路发现可以促进葡萄糖摄取和利用，有助于改善胰岛素抵抗，促进心肌细胞的能量代谢。还能够通过磷酸化NF-κB抑制其活性，从而减少炎症因子（如TNF-α、IL-6等）的生成[41]。这提示可以通过介导PI3K/AKT信号通路调控糖尿病冠心病的发展。
2.3.2 中医药调控PI3K/AKT信号通路治疗糖尿病合并冠心病β-谷甾醇属于植物甾醇中的一种主要成分，具有良好的抗氧化和降血脂功效[42]。Chai等[43]研究发现，β-谷甾醇能促使脂质分解和葡萄糖转运，达到降低血糖、预防动脉硬化的效果，这与下调PI3K/AKT通路相关联。
西洋参茎叶总皂苷（PQS）是从西洋参的茎叶中提取的有效成分。研究证实，PQS能促进急性心肌梗死缺血心肌中血管新生相关分子（VEGF、bFGF）表达，提高平均微血管密度（MVD）；同时可改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗，激活PI3K/AKT胰岛素信号通路[44-45]。另有研究指出PQS可改善心肌梗死合并2型糖尿病大鼠心功能、减轻心脏肥大、增加心肌血流灌注、降低组织损伤及心肌纤维程度。其机制可能与抑制蛋白激酶C表达，激活VEGE/PI3K/AKT/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号通路，从而促进缺血心肌血管新生有关[46]。
参附注射液（SFI）是由红参和附子组成的中药注射剂，主要含有人参皂苷和乌头碱类化合物，具有回阳救逆、益气固脱的功效[47]。在糖尿病合并冠心病ZDF模型大鼠的研究中，鲁雪丽[48]发现SFI通过激活PI3K/AKT/eNOS信号通路及增加eNOS蛋白表达，减轻心肌损伤、修复心肌组织并降低心肌损伤标志物渗出，从而发挥心肌保护作用。同时，SFI能改善机体氧化应激反应，减少氧化产物堆积，减轻心肌损伤。
芪参益气滴丸是益气活血法的代表方剂，由黄芪、丹参、三七、降香组成，主治气虚血瘀型冠心病心绞痛，具有益气活血、化瘀通脉、宁心止痛之功效。刘甜甜等[49]基于文献与京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析指出，该药可能通过激活PI3K/AKT信号通路促进一氧化氮（NO）合成与血管再生，同时抑制心脏炎症、氧化应激及心肌凋亡，从而治疗糖尿病合并冠心病心绞痛。另有研究证实其激活PI3K/AKT通路还可减轻小型猪的心肌缺血再灌注损伤[50]。
回药复方软化动脉胶囊是银川市中医医院糖尿病科用于治疗糖尿病并发动脉粥样硬化的协定方。由川芎、葛根、泽泻、山楂、枸杞、没药、人参、黄芪、黄精、茯苓等组成，具有健脾补肾、祛痰消浊、化瘀通脉的功效。时沛等[51-52]通过动物研究发现，该药可降低糖尿病合并动脉粥样硬化大鼠血脂和全血黏度（MBV），改善主动脉血管超微结构。其通过下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因转录和蛋白表达，能减少iNOS合成，纠正NO代谢紊乱，进而抑制iNOS/PI3K/AKT通路，最终抑制血管内皮细胞凋亡、减轻炎症细胞聚集、保护血管内皮功能，以延缓动脉粥样硬化进程。
四妙勇安汤源自《华佗神医秘传》，由金银花、玄参、当归、甘草组成，是“滋阴活血解毒”的代表方剂。李娟等[53]运用网络药理学方法系统分析了该方治疗脱疽、糖尿病及冠心病的潜在机制，发现其可能通过调控炎症因子、MAPK等关键靶点，多维调节免疫、炎症反应及细胞凋亡，从而对3种病发挥共同治疗作用。研究还指出，四妙勇安汤可激活PI3K/AKT信号通路并抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）过度活化，进而改善胰岛素抵抗（IR）及心肌细胞能量代谢。
心通制剂源于山东省立医院李树功主任的经验方，经现代工艺制成，具有扩张冠状动脉、改善微循环、保护内皮功能及防治心肌缺血损伤与动脉粥样硬化的作用[54-55]。申凤霞等[56]运用网络药理学和分子对接技术分析表明，该制剂可通过槲皮素、黄芪甲苷、大黄素、淫羊藿苷、阿魏酸等活性成分，作用于信号转导及转录激活因子3（STAT3）、肿瘤蛋白p53（TP53）、TNF、蛋白激酶Bα（AKT1）、IL-6、VEGFA等关键靶点，调节PI3K/AKT信号通路，进而抑制炎症反应、促进胰岛素分泌及血管生成以此发挥治疗冠心病和糖尿病的作用。
2.4 磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信号通路 2.4.1 AMPK信号通路与糖尿病合并冠心病AMPK是一种AMP依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子。AMPK信号通路可以抑制炎症因子的产生，减轻炎症反应；可以通过激活AKT等下游信号分子，抑制心肌细胞的凋亡[57]；而在糖尿病状态下，高血糖和氧化应激会抑制AMPK的活性，导致活性氧生成增加，心肌细胞氧化损伤进一步加重[58]。研究发现AMPK信号通路可以通过调节血糖代谢、脂质代谢、抗氧化应激等多种机制在糖尿病冠心病中发挥着重要的保护作用[59]，AMPK信号通路有望成为治疗糖尿病冠心病的新靶点。
2.4.2 中医药调控AMPK信号通路治疗糖尿病合并冠心病黄芪多糖（APS）作为黄芪的关键活性成分，具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖、抗衰老和抗炎等多种药理活性[60]。研究表明，APS能有效改善AS大鼠的糖脂代谢紊乱（高血糖与高血脂），修复胰岛功能并增强胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗；并且能够通过激活AMPK信号通路，升高eNOS活性，抑制NADPH氧化酶4（NOX4）活性，调节血糖血脂水平、保护血管内皮功能，抑制粥样斑块形成[61]。
黄芪葛根汤源自《证治汇补》，由黄芪与葛根2∶1配伍组成，常用于治疗消渴气阴两虚证。瓜蒌汤源自《三因极一病证方论》，由瓜蒌与枳壳1∶1配伍组成，用于治疗胸痞、胸痛等。研究表明，黄芪葛根汤与瓜蒌汤合方可有效调节糖尿病AS大鼠的血脂异常，显著降低血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。其作用机制包括：通过调节脂糖代谢相关基因表达，促进主动脉脂联素受体1（AdipoR1）和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的mRNA表达，抑制肝脏甾醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）mRNA表达，激活SIRT1/AMPK信号通路；通过降低丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，减轻氧化应激与内皮损伤，进而减缓AS的形成，达到治疗糖尿病动脉粥样硬化的目的[62-63]。
气阴两虚是糖尿病合并动脉粥样硬化的基本病机，是痰湿、血瘀的主要病理基础，益气养阴活血是其基本治法，采用益气养阴中药西洋参和川芎进行实验研究，结果显示益气养阴活血中药组分[西洋参茎叶总皂苷（PQS）+川芎嗪（TMP）]能够调节糖尿病合并动脉粥样硬化小鼠的糖脂代谢，提高动脉血流速度，降低脉搏传导速度（PWV），减少主动脉斑块形成与胶原含量，减轻炎症反应，可能与调控AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路o-糖基化修饰减少中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成有关[64]。
2.5 鞘氨醇激酶1（SphK1）/鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信号通路 2.5.1 SphK1/S1P信号通路与糖尿病合并冠心病SphK1是催化鞘氨醇磷酸化生成S1P的关键酶。S1P是一种重要的生物活性鞘脂，通过与5种G蛋白偶联受体（S1PR1-5）结合，调节多种细胞过程[65]。糖尿病引起的高血糖和代谢紊乱导致氧化应激增加，激活SphK1，促进S1P生成。S1P通过激活S1PR1等受体，会增加炎症因子（如TNF-α、IL-6）的生成，抑制NO的生成，导致血管内皮功能障碍。临床上，可以通过抑制SphK1的活性，减少S1P的生成，减轻糖尿病冠心病中的炎症反应和心肌纤维化[66]。
2.5.2 中医药调控SphK1/S1P信号通路治疗糖尿病合并冠心病姜黄素是姜黄中的二芳基庚烷衍生物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、控肥胖及代谢调节等作用[67]。研究发现，该成分能有效改善糖尿病合并冠心病大鼠的心功能与糖脂代谢。其能升高左室射血分数（LVEF）和心室短轴缩短率（FS）；降低左室舒张末内径（LVEDd）、左室收缩末内径（LVESd）；降低心肌细胞凋亡率、胶原容积分数和心肌损伤标志物[乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CKMB）]；抑制SphK1/S1P信号通路，降低血清炎性因子（TNF-α、IL-6）水平；降低血糖血脂水平[68]。
2.6 eNOS/NO信号通路 2.6.1 eNOS/NO信号通路与糖尿病合并冠心病eNOS/NO信号通路是维持心血管系统稳态的关键机制之一。糖尿病病理条件下，高血糖诱导氧化应激增加，导致eNOS活性降低和NO生成减少，引发血管收缩、血小板聚集和炎症反应增强。研究证实，糖尿病状态下AGEs通过与RAGE结合，增加氧化应激，抑制eNOS活性，减少NO生成，导致血管平滑肌细胞增殖和迁移增加，导致心肌细胞凋亡增加，进一步加重心肌损伤，促进动脉粥样硬化的发展[69-70]。提示通过调节eNOS/NO信号通路，有望成为干预糖尿病冠心病的治疗策略。
2.6.2 中医药调控eNOS/NO信号通路治疗糖尿病合并冠心病生脉散由人参、麦冬、五味子组成。临床研究表明，生脉散具有扩张冠状动脉、增加心肌收缩力、降糖、降脂等作用[71-72]。生脉散中的多种活性成分可以作用于关键靶点调控多种信号通路，来调节血糖血脂水平，改善氧化应激等，从而对2型糖尿病合并冠心病进行干预[73]。陈明[74]发现生脉散可能通过上调SIRT1，激活eNOS/NO信号通路，改善糖尿病合并冠心病患者的内皮功能障碍。
黄芪葛根汤和瓜蒌汤合方具有补气升阳、利水消肿、宽胸散结、清热化痰之功效。实验结果显示，给药后各组大鼠内皮素-1（ET-1）、血管性血友病因子（vWF）含量减少，eNOS、NO含量增加，提示黄芪葛根汤与瓜蒌汤合方可以通过激活SIRT1/eNOS信号通路，升高eNOS、NO含量，降低ET-1、vWF含量，减轻血管内皮细胞的损伤，调控糖尿病动脉粥样硬化大鼠主动脉内皮功能[62-63]。
2.7 Rho/Rho激酶（ROCK）信号通路 2.7.1 Rho/ROCK信号通路与糖尿病合并冠心病Rho/ROCK信号通路是细胞内重要的信号传导通路，其激活可诱导心肌细胞凋亡。该通路通过抑制肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）活性，增加肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，从而增强血管平滑肌收缩力。高血糖环境下，氧化应激和炎症反应可激活Rho/ROCK通路，导致血管收缩增强。在糖尿病冠心病中，该通路的激活会促进炎症细胞浸润与活化，进一步加剧血管内皮损伤。因此，抑制该通路的异常激活有望成为治疗糖尿病冠心病的有效策略[75-76]。
2.7.2 中医药调控Rho/ROCK信号通路治疗糖尿病合并冠心病通心络胶囊含人参、水蛭、全蝎等多种中药，临床上用于心血管疾病的治疗。实验表明，该药可拮抗糖尿病合并动脉粥样硬化大鼠体内缩血管因子的升高，改善血管内皮功能[77]。张子新等[78]研究发现，通心络可显著提升此类模型大鼠的eNOS水平，降低肌球蛋白磷酸酶（MYPT）的表达，提示其保护血管内皮的机制可能与抑制Rho/ROCK信号通路有关。另有研究证实，通心络治疗后可提升大鼠eNOS水平、降低vWF、ET-1和主动脉MYPT水平，进一步支持其改善糖尿病冠心病大鼠内皮功能的机制可能是通过干预Rho/ROCK信号通路抑制血管内皮损伤实现的[79]。
2.8 NOD样受体蛋白3（NLRP3）/凋亡相关斑点样蛋白（ASC）/半胱天冬酶-1（Caspase-1）信号通路 2.8.1 NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路与糖尿病合并冠心病NLRP3炎症小体是一个细胞内多蛋白复合体，由NLRP3、ASC和pro-Caspase-1组成。糖尿病状态下，高血糖和代谢紊乱可导致氧化应激增加，进而激活NF-κB信号通路，触发NLRP3炎症小体的激活。NLRP3炎症小体的过度激活会导致炎症反应加剧，促进胰岛素抵抗和糖尿病的进展。再者NLRP3炎症小体激活后，促炎因子IL-1β和IL-18的释放会进一步加剧炎症反应，促进泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化斑块的不稳定[80-81]。综上所述，NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路在糖尿病冠心病中通过促进炎症反应、细胞焦亡和动脉粥样硬化等机制发挥重要作用。
2.8.2 中医药调控NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路治疗糖尿病合并冠心病当归补血汤源自李东垣的《内外伤辨惑论》，功擅补气生血。李秋芳等[82]发现该方可显著降低糖尿病动脉粥样硬化模型大鼠血清NF-κB、TNF-α、IL-6、ICAM-1水平，修复主动脉组织结构损伤；同时抑制主动脉组织NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18、ASC蛋白表达，可下调NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路蛋白及下游炎症因子水平，减少动脉斑块面积。提示当归补血汤通过NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路发挥调节糖尿病动脉粥样硬化的作用。
2.9 核因子E2相关因子2（NRF2）/膜铁转运蛋白（FPN1）信号通路 2.9.1 NRF2/FPN1信号通路与糖尿病合并冠心病NRF2/FPN1信号通路是与机体铁代谢相关的调控通路。NRF2在细胞抗氧化防御中起关键作用，可调控多种抗氧化酶和解毒酶的表达[83]。FPN1在维持铁稳态中发挥重要作用。NRF2/FPN1通路具有调节铁稳态和抗氧化防御，抑制铁死亡的功能。研究发现在糖尿病心肌缺血再灌注损伤中，激活NRF2/FPN1通路可减轻铁死亡[84]。
2.9.2 中医药调控NRF2/FPN1信号通路治疗糖尿病合并冠心病姜黄素是从姜黄根茎中提取的天然酚类抗氧化剂，具有抗炎、抗动脉粥样硬化等生物学活性。研究表明[85]它能通过激活NRG-1/表皮生长因子受体家族（ErbB）信号通路改善糖尿病心肌病大鼠心功能并抑制心肌纤维化。李莎莎等[86]进一步证实，姜黄素还可激活NRF2/FPN1信号通路，抑制铁死亡，进而减轻糖尿病合并冠心病大鼠心肌损伤，增强心保护功能。
3 讨论冠心病作为糖尿病的主要致死病因，其危险因素涵盖高血压、肥胖、吸烟以及血脂异常等[87]。鉴于2025年全球倡议，针对该人群的体质量控制与科学膳食干预对延缓冠心病等糖尿病并发症至关重要。本文系统综述发现，TLR4/NF-κB、AGE/RAGE、PI3K/AKT、AMPK、SphK1/S1P、eNOS/NO、Rho/Rho等信号通路通过调控炎症反应、细胞凋亡、糖脂代谢、氧化应激、血管内皮功能障碍及心肌纤维化等机制来影响糖尿病合并冠心病的发生发展，可以看出糖尿病合并冠心病的病理发生与发展机制呈现多因素、多通路的复杂性。
研究发现，中医药通过精准调控上述信号通路展现独特治疗优势：丹参酮ⅡA、槲皮素、黄连解毒汤、参芪降糖胶囊和中药复方益糖康可以抑制NF-κB信号通路减轻炎症反应、保护血管内皮；山柰酚、降糖舒心方等靶向AGE/RAGE通路减少氧化应激及细胞凋亡引发的心肌损伤；β-谷甾醇、西洋参茎叶总皂苷、参附注射液、芪参益气滴丸、回药复方软化动脉胶囊、四妙勇安汤、心通制剂均可调控PI3K/AKT通路修复心肌组织、促进血管再生；黄芪多糖、黄芪葛根汤与瓜蒌汤合方、益气养阴方能够激活AMPK信号通路抑制粥样斑块形成、调控糖脂代谢；姜黄素抑制SphK1/S1P信号通路改善糖尿病合并冠心病心脏功能；生脉散和黄芪葛根汤和瓜蒌汤合方激活eNOS/NO信号通路改善糖尿病合并冠心病内皮功能障碍；通心络胶囊靶向Rho/ROCK通路；当归补血汤下调NLRP3炎症小体。基于此深入挖掘相关信号通路，对其作用机制进行深入理解，可以筛选出新的作用靶点，促进新药的研发，为临床治疗提供更可靠的科学依据和更优的治疗方案。
当前中医药治疗糖尿病合并冠心病方面已取得显著进展和成就，疗效确切，与西医相比可明显降低不良反应发生率，预防并发症，并具有降糖、调脂及心血管的保护作用。但仍面临一定的挑战：1）现阶段对冠心病与糖尿病的相关病理、病机尚未形成统一认识。2）中医药治疗该病的辨证体系与疗效标准尚未统一。3）国内高质量临床证据不足，目前多数临床研究数据来自国外。4）治疗该病的中成药种类有限，复方药理机制不明。未来研究应聚焦：1）开展前瞻性临床试验和队列研究，构建循证体系。2）整合名医大家的临床经验，召开专家共识会议，规范辨证分型与诊疗路径。3）深化信号通路互作网络及药效物质基础研究，通过整合“临床-机制-新药”研发链条，有望突破现有诊疗瓶颈，为精准化治疗提供科学范式。
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2. Collaborative Innovation Center of Prevention and Treatment of Major Diseases by Chinese and Western Medicine of Henan Province, Zhengzhou 450000, China;
3. Prevention and Control Center for Chronic Disease, The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China;
4. The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China