糖尿病足溃疡（DFU）是一种复杂难治的慢性创面，给患者带来严重的身体、心理和经济负担。糖尿病足的发病率逐年上升，其临床特点是愈合困难，截肢率高；其病理特点以高血糖、慢性炎症、感染和血管生成障碍为主^[1-2]。目前临床使用清创、负压和敷料包扎等手段治疗DFU，但有一定的局限性^[3]。清创或使用负压不当会导致感染、出血等并发症，反而会加重创面损伤^[4]。现有的敷料功能单一，无法应对DFU复杂的创面环境^[5]。近年来研究发现，水凝胶生物相容性好，载药能力强，可根据功能需求进行设计，成为DFU创面修复研究的热点材料。中药具有多成分、多靶点的特性，具有抗炎、抗菌、促血管生成等疗效，是DFU创面修复的热点药物^[6]。现有的研究表明，两者结合形成的多功能水凝胶能够有效改善创面微环境，具有抗菌、调控炎症及促血管生成等功效，可促进DFU创面的修复^[7-9]。笔者通过综述水凝胶的特性和含中药多功能水凝胶的构建机制，探讨其在DFU创面复杂病理环境中的应用潜力，旨在为多功能中药水凝胶的开发与应用提供理论和基础支持。

1 微环境对DFU创面愈合的影响

在DFU创面修复的全程中，高血糖会导致机体氧化应激水平持续升高，并造成微循环障碍。血糖水平越高，晚期糖基化终末产物（AGEs）蓄积越严重，会进一步诱导活性氧（ROS）产生，加重微循环障碍^[10]。高血糖会影响DFU创面免疫细胞功能，蓄积的AGEs可以激活下游多条炎症信号通路，共同导致炎症的持续^[11]。高血糖环境可为细菌提供丰富的营养底物，促进其增殖与生物膜的形成，加剧创面感染，进一步导致炎症持续^[12]。高血糖会影响中晚期成纤维细胞的活性，影响角质形成细胞迁移和分化，导致再上皮化障碍，导致创面愈合延迟^[13]。此外，DFU创面异常的温度、湿度和pH，也是导致愈合延迟的重要原因^[14]。

2 多功能水凝胶的设计要求和特性 2.1 多功能水凝胶的设计要求

良好的生物相容性、吸水性和机械强度是水凝胶的基本要求，优异且稳定的载药系统和响应性是多功能水凝胶的核心要求。因此多功能水凝胶多由透明质酸、壳聚糖和藻酸盐等生物相容性高的天然高分子组成^[15]；通过加入聚乙烯醇和聚丙烯酸等聚合物提升水凝胶的吸水能力^[16]；通过引入多氢键和动态共价键实现水凝胶的自我修复，加强水凝胶的机械强度^[17]。药物及活性因子的负载控释和响应性是多功能水凝胶的核心特性，多由介孔硅和纳米颗粒等具有高比表面积且能精确释放的载体材料构成。纳米载体与水凝胶结合后可以提升药物的稳定性和生物利用度，实现持续和局部的药物释放，有利于DFU创面愈合^[18]。采用电纺丝和3D打印等技术可以让水凝胶拥有多层结构，每层能够负载多种生物活性成分，可构建更加多功能的水凝胶^[19]。DFU创面pH值、葡萄糖等变化复杂，葡萄糖是响应性设计的关键指标^[20]。苯硼酸（PBA）能与葡萄糖结合，结合后水凝胶的孔隙变大，可促进负载的药物释放^[21]。负载葡萄糖氧化酶（GOx）的水凝胶通过催化反应产生酸性产物过氧化氢，从而调节局部pH^[22]。

2.2 多功能水凝胶的抗菌抗炎抗氧化和促修复特性

多功能水凝胶通过金属纳米、光热材料、抗菌肽和微针结构等发挥抗菌特性，铜银金属纳米具有强大且广谱的抗菌能力^[23-24]。石墨烯氧化物组成的光热材料在近红外光下将光能转化为热能，迅速提高局部温度，实现光热杀菌^[25]；此类水凝胶可以集成传感器，实时监测创面的生理信号，提供动态反馈^[26]。抗菌肽抗菌谱广泛，可与多种材料相结合，发挥杀菌作用^[27]；微针结构可使多功能水凝胶轻松穿透创面生物膜，发挥抗菌作用^[28]。多功能水凝胶通过负载抗炎工程化外泌体，直接调节创面免疫反应^[29]；通过搭载抗氧化纳米酶清除多余的ROS，调控创面氧化水平^[30]。在DFU修复中后期，将含有各种生长因子的聚合物微粒和水凝胶结合，通过调节交联度和物理结构，可以在不同的时间段内定量释放，促进血管生成^[31]。也可通过搭载具有多向分化潜能的活性干细胞，释放生长因子和细胞外基质成分，促进创面修复^[32]。

3 多功能中药水凝胶制备与DFU创面修复 3.1 多功能中药水凝胶的制备

中药活性成分的提取和负载是制备多功能中药水凝胶的关键步骤，常用的水提、醇提和超声辅助等提取^[9]。采用物理化学交联和纳米技术制备多功能水凝胶，在保留上述特性的同时，发挥中药的药效。物理交联法利用温度、pH值和离子强度的变化，诱导聚合物链之间的相互作用，形成搭载中药提取物的水凝胶网络^[33]。化学交联法通过使用特定的交联剂构建三维网络结构，通过酰胺化反应将中药成分与凝胶结合^[34]。通过高压超声波、纳米包载和自组装等技术加工中药及其活性成分，使其具有纳米结构，提升中药在水凝胶中的稳定性和可搭载性^[35]。

3.2 多功能抗菌中药水凝胶与DFU创面修复

DFU创面存在大量致病菌，不利于愈合。研究表明，中药及其活性成分通过破坏细菌细胞壁、抑制蛋白合成及干扰细菌代谢途径等发挥抗菌作用，通过抑制生物膜生成，通过减少耐药菌感染。黄连素脂质体泊洛沙姆热敏水凝胶，通过抑制tarO基因表达，抑制分壁酸的合成，破坏细菌细胞壁结构；同时上调溶菌酶-M23（LytM23）和葡萄球菌分泌性抗原A（ASsaA）的表达，促进肽聚糖的水解^[36]。聚赖氨酸-左旋多巴-积雪草苷水凝胶，聚赖氨酸具有丰富氨基和儿茶酚基团接枝左旋多巴，可通过席夫碱反应与氧化葡聚糖交联形成载积雪草苷微球的水凝胶，不具有较好的机械和黏附性能，通过破坏细胞壁和细胞膜结构以及抑制细胞内相关蛋白质的合成发挥抗革兰氏阳性菌作用；通过影响外膜蛋白和脂多糖结构，增强细胞膜通透性，发挥抗革兰氏阴性菌作用^[37]。负载苦参碱的魔芋葡甘露聚糖-鱼明胶水凝胶不仅可以维持伤口愈合的生理环境，还可以通过抑制细菌代谢发挥抗菌作用^[38]。聚乙烯醇-海藻酸钠-明胶-茶多酚自组装镁纳米颗粒水凝胶能够通过竞争性结合群体感应（QS）受体，减少细菌产生的自诱导分子N-酰基高丝氨酸内酯和自诱导因子2与受体的结合，阻断QS信号的传递，减少蛋白酶和胞外多糖的产生，抑制细菌生物膜的形成^[39]。镓-甘草酸-明胶甲基丙烯酰基水凝胶不仅能破坏铁代谢，甘草酸能下调耐药相关基因的转录水平，减少耐药酶的合成，还能调节宿主免疫反应，减少耐药菌形成^[40]。其他如金银花、白芍、蜂蜡等含有中药活性成分的多功能水凝胶多通过上述机制发挥抗菌作用^[41-61]。见表 1。

3.3 多功能抗炎中药水凝胶与DFU创面修复

高糖、氧化应激等因素通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进抑制因子κBα（IκBα）的磷酸化和降解，释放核因子-κB（NF-κB）进入细胞核启动炎症相关基因表达，导致DFU创面肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子增多，维持和加重局部慢性炎症状态，阻碍创面的正常修复^[62]。此外，ROS也会导致上述促炎因子增多，激活NF-κB和NLR家族pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体，损伤细胞线粒体功能，诱导脂质过氧化和细胞凋亡^[63]。研究表明，含有多糖、黄酮类等成分的多功能中药水凝胶能够显著抑制DFU创面MAPK和NF-κB信号通路及炎症因子，减少ROS产生，促进创面修复。黄芪多糖能够抑制NF-κB p65亚单位的磷酸化和促炎因子的分泌，同时促进白细胞介素-10（IL-10）等抗炎因子的分泌，维持炎症微环境的平衡。黄芪多糖还能够抑制MAPK通路中p38丝裂原活化蛋白激酶（p38）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化水平，阻断炎症因子和趋化因子的表达。黄芪多糖通过抑制NF-κB和糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的表达，激活调控核转录因子-E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶1（HO-1）抗氧化信号通路，促进巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型极化转变^[48]。白及多糖能增强超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等内源性抗氧化酶的活性，减少ROS水平；同时激活Nrf2/抗氧化反应元件（ARE）通路，促进抗氧化酶基因的表达，缓解DFU创面中氧化应激水平，促进创面修复^[49]。丹参、野菊花含有较多的槲皮素、木犀草素等黄酮类成分，将黄酮成分通过脂质体形式与明胶、壳聚糖等相互渗透聚合物网络，可以更好地保留抗炎和抗氧化特性^[50-51]。黄芩提取物（SE）具有强大的调节免疫和抗炎效果，将SE加载到氧化的田菁胶（SG）通过亚胺键与羧甲基壳聚糖（CMCS）形成水凝胶上，抑制炎症通路，清除创面的ROS^[52]。甘草酸（GA）和大黄酸（Rh）通过Zn2+ 调制组装成的GA-Rh水凝胶，具有较好的机械刚度和韧性，通过抑制炎症通路和氧化酶活性发挥抗炎作用^[53]。其他如牛至精油，主要成分为香芹酚和百里酚等酚类化合物，是其发挥抗氧化和抗炎活性的主要活性成分^[54]。

3.4 多功能促愈中药水凝胶与DFU创面修复

促进血管生成恢复内皮细胞功能是DFU创面修复的关键环节，多功能促愈中药水凝胶通过多重机制促进血管内皮生长因子及其受体血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的表达，激活下游ERK信号通路，促进血管生成^[64]。此外，水凝胶构建的三维多孔结构可以为细胞黏附和迁移提供支架，利于血管内皮细胞的空间组织和功能重塑^[65]。木犀草素（LUT）是中药的活性成分，在治疗糖尿病伤口方面显示出独特的优势。去铁胺（DFO）和LUT结合制备的多糖水凝胶促进细胞迁移，在伤口部位释放LUT和DFO，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路，增强血管生长因子（VEGF）表达及VEGFR和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号活性，促进内皮细胞增殖和迁移，促进血管成熟和稳定^[55]。中药芍药苷的碳点纳米材料（PF-CDs），PF-CDs加载到壳聚糖形成CSMA@PF-CDs水凝胶，促进内皮细胞的迁移，使血管内皮生长因子表达增加5倍^[56]。鹿茸血肽是鹿茸中提取的活性多肽，富含多种氨基酸和生物活性肽段，能促进血管内皮细胞的增殖迁移，上调VEGF及其受体表达，提高血管新生的效率。壳聚糖-海藻酸钠-鹿茸血肽可以更好的保持其活性，促进细胞外基质（ECM）形成^[57]。白藜芦醇-脂质体-糖胺聚糖水凝胶不仅可以促进血管内皮细胞的迁移、增殖及管腔形成，还可以调节基质金属蛋白酶的活性，促进细胞外基质重构，促进血管新生和成熟。此外，白藜芦醇还调节叉头框蛋白O1（FoxO1）信号通路，促进血管生成相关基因表达^[58]。丹酚酸B-三价铁离子-葡萄糖氧化酶水凝胶，通过激活PI3K/AKT通路促进内皮细胞增殖和迁移，调控基质金属蛋白酶的表达，促进ECM成分的重组；联合三价铁离子促进线粒体代谢，诱导M2巨噬细胞极化；葡萄糖氧化酶降低创面葡萄糖浓度，从而促进创面的修复^[59]。3-羧基苯硼酸-壳聚糖-透明质酸多层负载去铁胺-表没食子儿茶素没食子酸酯水凝胶，通过干扰脯氨酰羟化酶辅因子，减少HIF-1α降解，促进血管形成^[60]。黄芪-三七提取物与羧甲基壳聚糖-海藻酸钠形成的多功能水凝胶，不仅具有良好的稳定性和生物相容性，还能快速释放药物，增强血管、肉芽组织和胶原纤维的形成，促进再上皮化^[61]。

4 多功能中药水凝胶的临床挑战与展望

多功能中药水凝胶不仅具有治疗作用，还可减少敷料更换的频率，提高患者的舒适度^[66]。但同时面临诸多挑战，尤其是多组分中药的精准释控，其不同成分具有不同的理化性质，释放曲线不一^[67]。DFU创面存在多种水解酶，这类酶可加速或延缓水凝胶的降解，导致药物释放失控^[68]。采用纳米载体技术制备过程复杂，成本高，大规模产业化生产难度较大。同时，多功能水凝胶安全性和相关毒理学研究不足，多数研究停留在细胞和动物水平，缺乏长期安全性监测和毒理学研究，导致相关产品审批周期较长，临床大规模应用受到限制。

未来，多功能中药水凝胶可通过联合新材料、新技术和新平台应对挑战。引入纳米复合材料和超分子化学材料，实现对红外光、pH、温度等多重刺激的响应^[69]。应用人工智能和大数据，预测材料的最佳组合，实现智能响应性材料的开发集成^[70]。3D和4D打印技术将中药与材料精准组成，实现复杂的形状功能，满足个体化需求^[71]。应加强多学科合作新平台，协同制定多功能中药水凝胶的全面评价体系，促进其智能化个体化规范化产业化发展。同步加强临床试验设计新平台，开展大规模多中心随机双盲对照试验，提升临床证据质量，确保产品的安全性和有效性。

5 小结

DFU创面是糖尿病患者最常见且严重的并发症，严重降低患者的生活质量。中医治疗创面的外用中药制剂众多，但多为传统制剂，临床应用有较多的不利。多功能中药水凝胶不仅具有水凝胶良好的生物相容性、保湿等性能，还有中药的多重生物活性，具有更高效的抗菌、抗炎和促血管生成功效，可更广泛地调节创面微环境促进愈合。将现代生物材料新技术等与传统中药相结合，开发多功能智能化中药水凝胶，克服了传统治疗方法的局限性。通过科学验证和技术方法创新，未来有望克服现有技术瓶颈，实现从实验室到临床的有效转化，促进多功能中药水凝胶与慢性创面修复的深度融合。