中国是全球糖尿病患者数量最多的国家，高达1.15亿~1.30亿^[1]。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者中最常见的慢性并发症之一，其主要特征包括肢体感觉和运动功能的异常，通常呈现袜子-袖套样分布，可导致跌倒、骨折和慢性神经性疼痛等严重后果^[2]，也是导致足部溃疡、残疾，甚至最终截肢的主要原因^[3]。随着病程的延长，约有50%的糖尿病患者将最终发展为DPN^[2]，神经性疼痛影响30%至40%的DPN患者，DPN高发病率及致残率，给患者带来巨大的身体及经济负担^[3]。DPN相较于糖尿病其他微血管病变发生较早^[4]，许多DPN患者长期神经性疼痛临床镇痛药物的疗效和耐受性较差，这种疼痛致残且难以治疗^[5]。目前尚未批准新的DPN治疗方法，最有效的一线药物或联合用药仍不明确，不能有效缓解疼痛且往往伴有不良反应^[6]。因此，迫切需要寻找能够有效缓解DPN患者疼痛的药物。从中医理论来看，DPN因其肢体麻木和疼痛等症状，可归入“痹证”“痛证”和“痿痹”等范畴^[7]。经典名方黄芪桂枝五物汤是由黄芪、桂枝、生姜、大枣、鸡血藤、苏木、白芍组成，黄芪可以补气，而桂枝不仅能够增强卫阳以驱除风邪，还可以温通血脉以促进血液循环。两者相结合，共同发挥了益气扶阳的作用，具有益气温经和通血止痛的功效^[8]。以往研究表明，黄芪桂枝五物汤治疗DPN能有效改善DPN患者糖脂代谢、降低患者血糖水平、减轻疼痛、麻木、四肢厥冷等临床症状^[7]，但关于黄芪桂枝五物汤对于DPN患者病理性疼痛缓解机制及长期疗效方面的研究较少，本研究旨在探讨黄芪桂枝五物汤缓解DPN患者病理性疼痛的作用机制及疗效，从而为临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究选取2023年6月至2024年12月期间于石家庄市中医院就诊的168例糖尿病周围神经病变（DPN）患者，采用随机数字表法以1∶1比例将患者分为对照组84例和观察组84例。对照组中，女39例，男45例，年龄55~77岁，平均年龄（63.49±5.10）岁；DPN病程3~10年，平均病程（6.02±1.87）年。观察组中，女43例，男41例，年龄45~79岁，平均年龄（59.29±7.52）岁；DPN的病程为1~9年，平均病程为（4.10±1.81）年。两组基础资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究项目已得到石家庄市中医院伦理委员会的批准（伦理批号：20230626013）。

1.2 纳入和排除标准

西医符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[9]中关于DPN的诊断标准；中医符合《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南（2016年版）》^[10]中主要症状包括手足麻木和肢体末端疼痛，次要症状则包含气短乏力、神疲倦怠和自汗畏风，舌质暗有瘀斑，苔薄、脉细数。纳入标准：1）符合2型DPN的诊断标准。2）参与者同意并签署知情同意书，确保充分了解研究的目的、过程以及可能的风险和收益。排除标准：1）合并有严重心脏、肝脏和肾脏等并发症的患者。2）对黄芪桂枝五物汤过敏者。3）意识障碍不能合作者。脱落标准及处理：1）研究期间自行退出研究者。2）未按规定方案用药（依从性 < 80%）者。3）失访者。4）发生严重不良事件或研究者判断不宜继续参加研究者。所有脱落病例均详细记录原因、时间及当时状态。

1.3 治疗方法

本研究采用随机对照试验设计，但由于干预措施（黄芪桂枝五物汤汤剂和依帕司他片）在剂型和外观上存在显著差异，受试者盲法存在困难，故未采用盲法。但疗效评估者（如进行神经传导速度检测的医师、中医证候评分的医师）对分组情况不知情（评估者盲法），实验室指标检测由不知分组的研究人员在中心实验室完成，以尽量减少测量偏倚。糖尿病的常规基础治疗主要包括以下几个方面：首先，进行饮食治疗，指导患者控制每日摄入的碳水化合物、脂肪、糖分和蛋白质的量。其次，运动指导，建议患者选择游泳、步行、慢跑等有氧运动，并合理调整运动的强度和时间。此外，予以患者降糖药物治疗，将血糖控制在较理想水平，两组在试验期间均禁止使用其他草药或中成药。

对照组在接受常规降糖药物治疗的基础上口服依帕司他片（由扬子江药业生产，国药准字：H20040012，规格：50 mg），每次50 mg，每日3次，该剂量依据药品说明书及《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[9]推荐用于糖尿病周围神经病变的治疗。

观察组在常规降糖药物治疗的基础上口服黄芪桂枝五物汤。该方剂的组成成分为：黄芪30 g，桂枝15 g，白芍12 g，生姜10 g，大枣10 g，鸡血藤15 g，苏木9 g（黄芪桂枝五物汤药材来源：黄芪购自河北葆萃堂药业有限公司；桂枝、大枣购自河北睿济堂中药股份有限公司；白芍、生姜、苏木购自河北蔺氏盛泰药业有限公司；鸡血藤购自北京御本堂安国中药饮片有限公司）。煎汤后分早晚2次服用，2组患者用药期均为3个月（质量控制及煎煮规范：煎药均采用东华原十功能煎药机（YJD20D-GL），机器由厂家每月维护1次；煎煮前先将药材用冷水浸泡30 min，大火烧开后转小火煎30 min，再加适量水二煎烧开后转小火15 min，将两次所煎汤药混合，利用浓缩机浓缩成200 mL，分两次服用。）疗程结束后均继续随访3个月。

1.4 观察指标 1.4.1 主要疗效指标

神经病理性疼痛量表（DN4）^[11]：包括7项自我描述（疼痛烧灼感、痛性发冷、电击样感觉、麻刺痛、针刺痛、麻木、瘙痒）和3项临床检查（是否触觉减退、刺痛觉减退和触痛），共10个条目，各条目回答“是”得1分，回答“否”得0分，共10分，≥4分为神经病理性疼痛；VAS评分^[12]：评估患者的疼痛程度，0分表示无疼痛症状，10分则代表剧烈疼痛且难以忍受，评分越高表示疼痛越严重，记录从随机化入组开始至首次记录到疼痛VAS评分≤3分的天数。

1.4.2 次要疗效指标

多伦多临床评分系统（TCSS）^[13]：采用多伦多临床评分系统（TCSS）评估两组患者症状改善情况，涵盖神经症状、神经反射及感觉功能检查3个部分，总分0~19分，分数越高，表明患者的症状越严重；神经传导速度：治疗前后采用肌电图诱发电位仪测定两组腓神经和正中神经的运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）；中医证候评分：根据《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南（2016年版）》^[10]，主要症状包括手足麻木和肢体末端疼痛，根据症状的严重程度分为无、轻、中、重4个等级，对应的评分分别为0、2、4和6分。次要症状则包含气短乏力、神疲倦怠和自汗畏风3项，按照无、轻、中、重进行评分，评分分别为0、1、2和3分，各项症状的评分累加得出中医证候评分。炎症因子：抽取患者空腹静脉血3 mL，以3 500 r/min转速离心10 min（离心半径150 mm），将分离得到的血清置于-80 ℃保存；用浊度法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）；用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平。氧化应激指标：采用全自动生化分析仪检测两组患者的血清丙二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）水平；长期随访指标：随访3个月后再次测定VAS、TCSS。

1.4.3 安全性指标

治疗期间密切监测并记录所有不良事件，包括其发生时间、严重程度、持续时间、与试验药物的相关性（采用5级标准：肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判断）及处理转归。

1.5 疗效评定

疗效判定标准^[14]：显效：DN4评分下降≥3分+疼痛VAS评分下降≥50%；有效：DN4评分下降≥2分+疼痛VAS评分下降≥30%；无效：未达上述标准。

1.6 统计学方法

本研究采用统计学软件SPSS 24.0和GraphPad Prism实施数据处理与统计分析。计量资料先进行正态性检验与方差齐性检验。计量资料符合正态分布以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用例数及百分数表示，组间比较采用χ²检验。疼痛缓解时间采用Kaplan-Meier法绘制缓解曲线，通过Log-rank检验比较两组间的差异，并进行亚组分析绘制森林图。P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组DPN患者不同干预方案临床疗效比较 2.1.1 总体疗效

本研究共纳入168例患者，随机分为两组各84例，研究期间，所有患者均完成规定的治疗周期（3个月）及随访（3个月），无脱落病例，依从性良好。两组DPN患者开展不同治疗方案疗效比较，疗效评价分为无效、有效和显效3个等级。总有效率定义为有效和显效病例数之和占总例数的百分比，显效率定义为显效病例数占总例数的百分比。结果表明，观察组总有效率（100.0%）高于对照组（96.4%），但差异无统计学意义（Fisher精确概率法，P=0.118）。观察组显效率（94.0%）显著高于对照组（39.3%），差异有统计学意义（χ²=56.679，P < 0.001）。两组总体疗效分布（无效、有效、显效）比较，差异有统计学意义（χ²=61.202，P < 0.001），见表 1。

2.1.2 两组DN4评分比较

DN4评分对两组DPN患者基线神经病理性疼痛进行比较，结果显示治疗前两组DN4评分差异无统计学意义（P>0.05），表明两组神经病理性疼痛特征初始状态具有组间均衡性。经干预治疗后，对照组和观察组DN4评分与治疗前比较均呈现显著改善趋势（P < 0.001），且观察组疗效优于对照组（P < 0.001）。见表 2。

2.1.3 两组VAS评分比较

对两组DPN患者基线期疼痛程度进行比较，结果显示治疗前两组VAS评分差异无统计学意义（P>0.05），表明两组疼痛特征初始状态具有组间均衡性。经干预治疗后，两组VAS评分与治疗前比较均呈现显著改善趋势（P < 0.001），且观察组疗效优于对照组（P < 0.001）。见表 3。

2.1.4 两组中医证候评分及TCSS评分比较

两组DPN患者中医证候评分及TCSS评分比较结果显示，两组治疗前中医证候评分及TCSS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组中医证候评分、TCSS评分与治疗前比较均显著降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.001）。见表 4。

2.2 两组DPN患者神经传导速度比较

两组DPN患者治疗前正中神经和腓神经MNCV、SNCV传导速度比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组DPN患者正中神经和腓神经MNCV、SNCV传导速度明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 5。

2.3 两组治疗前后血清炎症、氧化应激、神经修复指标比较

治疗后，观察组DPN患者血清hs-CRP、IL-6及TNF-α炎症因子水平低于对照组（P < 0.05）；治疗后，观察组患者的NGF、BDNF生长因子水平高于对照组（P < 0.05）；治疗后，观察组患者的血清MDA低于对照组（P < 0.05）；治疗后，观察组SOD水平高于对照组（P < 0.001）。见表 6。

2.4 长期随访VAS评分、TCSS评分及疼痛缓解时间比较

两组DPN患者随访3个月后比较，观察组VAS评分、TCSS评分均显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.001）；观察组VAS评分波动值小，对照组显著反弹，两组比较，差异具统计学意义（P < 0.001）。观察组TCSS波动值小，对照组显著反弹，两组比较，差异有统计学意义（P < 0.001）。见表 7。

随访结束后两组DPN患者疼痛缓解时间比较显示，观察组在随访期间达到疼痛缓解（VAS≤3分）的患者比例更高且速度更快，其累积未缓解概率（VAS>3分）显著低于对照组，差异有统计学意义（Log-rank=60.72，P < 0.001）；观察组疼痛缓解速度快，中位疼痛缓解时间为51 d，观察组疼痛缓解率是对照组的5.38倍[95%CI（3.527，8.230），P < 0.001]。见图 1。

2.5 亚组分析

本研究对168例DPN患者进行亚组分析显示，观察组的治疗效果显著优于对照组[β=2.68，95%CI（2.31，3.04），P < 0.001]。亚组分析发现：CRP下降幅度是疗效的关键影响因素：CRP降幅≤2 mg/L的患者获益显著更高（β=4.25 vs. 2.30，P_交互作用=0.006）；DPN病程≤4年的患者疗效更显著（β=3.03，P < 0.001）；BDNF_升高幅度≤7 ng/mL的亚组疗效显著（β=2.63，P < 0.001），而BDNF_升高幅度>7 ng/mL亚组未显示统计学获益（β=0.78，P=0.434）；MDA下降幅度对疗效无显著影响。治疗前炎症状态是疗效预测的核心因素，早期干预（短病程）及BDNF基础水平较低的患者疗效更显著。见图 2。

2.6 安全性

两组患者治疗期间均无不良反应发生。

3 讨论 3.1 黄芪桂枝五物汤减轻DPN患者病理性疼痛症状起效快、疗效优

DPN是糖尿病的一种微血管并发症，也是全世界最常见的神经病变形式^[15]，主要从下肢远端开始出现进行性双侧对称感觉功能障碍和慢性神经性疼痛，症状包括灼痛、刺痛感、感觉异常、感觉超敏反应和深度疼痛^[16]。DPN会降低糖尿病患者的生活质量，是糖尿病足坏疽和无意识低血糖的危险因素^[4]，随着病情的进展，不仅运动神经、感觉神经和自主神经会受到影响，病症还会进一步加重甚至进展为非创伤性截肢^[15]。临床上，对于DPN患者，通常在严格控制血糖的基础上，辅以营养神经的药物，治疗依帕司他通过选择性抑制醛糖还原酶（AR）的催化活性，有效阻断多元醇通路代谢异常，从而显著降低山梨醇在周围神经组织的异常蓄积，改善神经纤维形态学异常及传导功能障碍^[17]，但其应用效果仍然相对有限。中医将DPN归类为“痹症”和“麻木”范畴，认为其证属本虚标实，久病则影响经络，造成血液循环不畅，使脉络受阻，肌肤失去温养，出现肢体麻木、疼痛等症状^[18]。

本研究系统评估黄芪桂枝五物汤联合常规干预方案与西药依帕司他治疗方案对DPN患者的临床效应。结果显示，观察组患者整体治疗有效率显著优于对照组。干预治疗后，观察组疗效优于对照组（P < 0.001），两组DN4评分、VAS评分与治疗前比较均显著改善（P < 0.05），表明黄芪桂枝五物汤在减轻DPN患者的病理性疼痛症状方面起效更快，疗效优于口服依帕司他片。黄芪桂枝五物汤中，黄芪具有补气升阳和益卫固表的功能；桂枝则能发汗解肌、温经通脉，两者结合，能够在益气温阳的同时，促进血液循环，疏通经络；鸡血藤具有活血补血、调经止痛的作用，能够缓解肢体麻木等不适症状；白芍则能够养血、调经，并有平肝止痛的功效；生姜具有温中止痛和疏散风邪的作用；大枣性味甘温，养血益气，补益脾胃^[19]；苏木具有通络活血的功效，能够共同发挥益气、通络及温经的作用^[20]。本研究基于中医“痹证”“痛证”理论，认为DPN肢体麻木疼痛之根本在于“气虚血瘀，脉络痹阻”“气虚”（气短乏力、神疲倦怠、自汗畏风）失于温煦推动，“血瘀”导致脉络不畅，肌肤筋脉失养（麻木）或不通则痛（疼痛），方中多种药材共同发挥益气通阳、和营行痹、温经止痛等作用，能够有效减轻DPN引起的肢体麻木和疼痛等症状。本研究观察到的黄芪桂枝五物汤显著改善DPN疼痛疗效，其现代生物学机制可能正是通过调节以上与“气虚血瘀”病理环节密切相关的通路实现。有研究显示经典配方黄芪桂枝五物汤可有效治疗常规药物无效的中重度疼痛性DPN，特别是3种常见症状：肢体疼痛、肢体麻木和失眠，与本研究结果一致^[21]。

3.2 黄芪桂枝五物汤治疗能改善肢体功能障碍、有效提升神经传导速度

贾于儒等^[19]研究表明，采用黄芪桂枝五物汤对DPN患者进行治疗，通过多靶点作用机制实现代谢调控与神经修复的协同效应，有效调控血糖稳态，改善微血管内皮功能，提升神经电生理传导效率，并抑制炎症反应，表明黄芪桂枝五物汤在DPN的治疗中具有潜在临床应用价值。冯学强等^[13]研究显示，采用温针灸疗法与依帕司他药物协同治疗方案，可显著调节全血黏度及血浆纤维蛋白原水平，有效抑制血清炎症因子TNF-α和IL-6的表达，改善神经电生理传导功能。本研究在使用黄芪桂枝五物汤治疗3个月后，两组DPN患者治疗后中医证候评分、TCSS评分均显著降低，且观察组明显低于对照组（P < 0.001）；治疗后，两组DPN患者正中神经和腓神经MNCV、SNCV传导速度明显提升（P < 0.05）；治疗后，观察组DPN患者血清hs-CRP、IL-6及TNF-α炎症因子水平低于对照组（P < 0.05）；治疗后，观察组患者的NGF、BDNF生长因子水平高于对照组（P < 0.05）；治疗后，观察组患者的血清MDA低于对照组（P < 0.05）；治疗后，观察组SOD水平高于对照组（P < 0.001）。在整个治疗过程中，两组患者均未出现呕吐、皮疹等严重不良反应，提示黄芪桂枝五物汤在DPN治疗中不仅疗效优于依帕司他，而且安全性也较高。黄芪桂枝五物汤能够促进神经组织代谢稳态，有效缓解神经病理性疼痛并提高肢体运动功能，提高神经传导速度，显著减轻患者症状的同时能保证患者的安全。分析原因，黄芪桂枝五物中黄芪的“补气”作用，结合桂枝、鸡血藤、苏木等的“通阳活血”之力，可能通过促进神经营养因子（NGF、BDNF）的表达与分泌，增强神经细胞的存活、生长、分化。黄芪桂枝五物汤可能通过多种机制治疗DPN，包括调节血糖、减少胰岛素抵抗、抑制hs-CRP、IL-6及TNF-α促炎因子表达，促进微血管新生，从而改善微循环，缓解神经细胞的缺血缺氧，并调控脂质代谢紊乱^[20]。黄芪桂枝五物汤也可能通过抑制周围神经系统的炎症和氧化反应，有助于修复奥沙利铂等化疗药物引起的神经损伤^[21]。

3.3 黄芪桂枝五物汤远期疗效稳定，抗炎效应是核心治疗机制

随访3个月后，两组DPN患者Kaplan-Meier生存分析进一步显示，黄芪桂枝五物汤组患者不仅疼痛缓解速度显著快于对照组，且在随访期内维持缓解状态的比例更高（累积未缓解概率显著降低，Log-rank=60.72，P < 0.001），其中观察组中位疼痛缓解时间为51 d，观察组疼痛缓解发生率是对照组的5.38倍[95%CI（3.527，8.230），P < 0.001]。另外，随访3个月后观察组VAS评分、TCSS评分均显著低于对照组（P < 0.001）；观察组VAS评分和评分波动小，对照组显著反弹，组间差异具有统计学意义（P < 0.001）。随访结束时观察组VAS评分反弹幅度显著小于对照组的结果与K-M生存分析相互印证，共同证明了黄芪桂枝五物汤在缓解DPN疼痛方面具有起效迅速且疗效持久的优势。对168例DPN患者亚组分析显示，总体上观察组的治疗效果显著优于对照组，其中，CRP下降幅度是疗效的关键影响因素，CRP降幅≤2 mg/L、DPN病程≤4年和BDNF升高幅度≤7 ng/mL的患者疗效更显著（P < 0.001），治疗前炎症状态是疗效预测的核心因素，这与黄芪桂枝五物汤核心功效“益气温经，通血止痛”重在调节机体正气（免疫功能/抗炎能力）以对抗“瘀毒”（炎症反应）的中医理论相呼应。因此，早期干预（短病程）及神经营养因子（BDNF）基础水平较低的患者可能获益更显著。Zhao等^[16]报道DPN患者抗炎治疗改善代谢指标和基于营养神经药物的疼痛管理，探索安全有效的治疗方法以减缓DPN患者疼痛进展和改善症状至关重要，研究表明，中西医结合协同干预方案在DPN患者的临床研究中展现出多维度疗效优势，使血清炎症因子IL-6水平降低、上调神经营养因子、提升神经传导速率，并显著改善神经病理性疼痛^[21]。中医认为DPN属本虚标实，本虚以气虚、阴虚为主，标实以血瘀为主，其中气虚是迁延不愈的症结，血瘀贯穿于DPN发展的始终^[22]，同时炎症因子可进一步损伤血管内皮、加剧“脉络痹阻”，而黄芪桂枝五物汤中黄芪、桂枝的“益气温经”作用可能通过提升SOD增强机体清除自由基能力、抑制炎症信号通路激活（降低hs-CRP、IL-6、TNF-α）和减轻脂质过氧化损伤（降低MDA），从而减轻神经组织的炎症浸润和氧化损伤状态，改善“瘀毒”的微观病理基础，为“通血止痛”创造有利的微环境。

综上所述，黄芪桂枝五物汤缓解DPN患者病理性疼痛起效迅速、疗效稳定、安全，其作用机制深刻体现了中医“益气温经，通血止痛”治则的现代内涵，通过多靶点调控炎症反应、减轻氧化应激、促进神经营养修复及改善神经传导，从而有效缓解DPN疼痛并改善神经功能。黄芪桂枝五物汤对DPN患者中位疼痛缓解时间为51 d，缓解发生率是常规治疗方案的5.38倍；能显著改善肢体功能障碍、有效提升神经传导速度；CRP降幅≤2 mg/L、DPN病程≤ 4年和BDNF升高幅度≤7 ng/mL的患者疗效更显著，炎症水平较高的DPN患者是黄芪桂枝五物汤治疗的最佳获益人群。未来研究需深入探索CRP/BDNF的预测阈值，并为不同炎症表型DPN患者制定个体化治疗策略。