2026, Vol. 43文章信息
- 王一洲, 龙海伦, 邢安泽, 等.
- WANG Yizhou, LONG Hailun, XING Anze, et al.
- 基于应力调控探讨摇法诱导滑膜细胞炎症信号通路调节膝骨关节炎作用机制
- Mechanistic study on stress-modulated regulation of knee osteoarthritis via shaking manipulation-induced synovial cell inflammatory signaling pathways
- 天津中医药, 2026, 43(3): 348-354
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(3): 348-354
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.03.12
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文章历史
- 收稿日期: 2025-10-13
引用本文 |
膝骨关节炎（KOA）作为一种致残率较高的退行性关节疾病，其致病因素已从传统的以软骨损伤为中心转向早期滑膜炎症-软骨损伤共同作用的新认知[1]。全球数据统计KOA的患病率为每10万人中有4 307.4例[2]，疼痛和功能活动的受限是对患者生理和心理的极大考验，据统计因KOA发生日常生活障碍的患者数量是未患KOA患者数量的1.12~1.35倍[3]。
随着KOA发病率逐年上升，长期使用非甾体抗炎药带来的不良反应[4]及晚期治疗成本高昂等问题，使人们愈发关注中医外治法在早期干预KOA中的临床价值。研究发现整合素可调控细胞间的信号传导[5]，整合素αVβ3能够激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸肌醇激酶（PI3K）/Akt等信号通路，促进细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化[6]，并通过磷酸化黏着斑激酶（FAK）介导细胞内外信号转导，进而参与调控细胞增殖和侵袭等过程[7]。因此，αVβ3在炎症性疾病中的高表达使其成为多种疾病治疗研究的新靶点。
研究发现力学失衡是导致膝关节炎发生的一个重要因素[8]，滑膜组织病理状态下出现向滑膜内层增生，使滑膜处于异常的应力状态[9]，改善滑膜组织应力环境也成为治疗KOA的新型研究策略[10]。前期研究基于“筋骨平衡”理论的中医推拿手法，特别是具有多向应力调控特性的摇法产生的周期性机械刺激可诱导滑膜细胞力学重构展现出独特治疗优势[11]。最新单细胞测序研究揭示，滑膜成纤维细胞（FLSs）中存在特定的机械敏感亚群，这些细胞对力学刺激具有特殊响应能力[12]。本研究将动物实验和离体细胞应力加载系统结合，旨在阐明摇法通过αVβ3/FAK/ERK/C-Jun信号轴调控FLSs炎症分泌的分子机制，为推拿手法治疗KOA炎症通路和应力调控的现代化研究机制提供实验依据。见图 1。
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| 注：Synovial Cells，滑膜细胞；Stress Stimulation，应力刺激；Extracellular Matrix，细胞外基质；Integrins αVβ3，整合素αVβ3；F-Actin，纤维状肌动蛋白；FAK，黏着斑激酶；ERK，细胞外信号调节激酶；C-Jun，AP-1转录因子亚基；MMP，基质金属蛋白酶。 图 1 滑膜FLSs αVβ3/FAK/ERK/C-Jun信号通路示意图 Fig. 1 Diagram illustrating the αVβ3/FAK/ERK/C-Jun signaling pathway involved in synovial FLSs |
实验选用6月龄SPF级雄性新西兰大耳白兔100只，体质量（2.30±0.25）kg，由北京维通利华实验动物有限责任公司提供，购自北京维通利华实验动物有限责任公司[实验动物生产许可证号：SCXK（京）2020-0006]。实验过程严格遵守《关于善待实验动物的指导性意见》的有关规定。实验方案经北京隆安实验动物养殖中心实验动物伦理审查委员会批准（批准编号：BJLongan-2020001208）。标准屏障环境中饲养，温度（23.4±2.5）℃，湿度40%~70%，自由摄取灭菌复合型兔饲料及纯净水，采用随机数字表法将100只雄兔分为5组：正常组（Normal）、假手术组（Sham）、模型组（Model）、摇法组（Shaking）和塞来昔布对照组（Celecoxib），每组20只。
1.2 主要试剂与仪器 1.2.1木瓜蛋白酶（货号：P4762），L-半胱氨酸溶液（货号：C7352），三羟甲基氨基甲烷（货号：T1503），购于美国Sigma-Aldrich公司；FAK抗体（货号：bs-20734R），ERK1/2抗体（货号：bs-2637R），C-JUN抗体（货号：bs-0670R），购于北京博奥森生物技术有限公司；β-actin抗体（货号：TA-09），购于北京中杉金桥生物技术有限公司；蛋白质分子量标记（货号：PP2302），购于美国Biomed公司；PVDF膜（货号：IPVH00010），ECL化学发光液（货号：WBKLS0500）；购于德国Millipore公司；丙烯酰胺（货号：0341），双丙烯酰胺（货号：0172），Tween-20（货号：0777），溴酚蓝（货号：0449），DTT（货号：0281），购于美国Amresco公司；蛋白酶抑制剂混合物（货号：04693116001），购于瑞士Roche公司；甲醇（货号：10014118），购于国药控股股份有限公司；HiFiScript cDNA合成试剂盒（货号：CW2569），BCA蛋白检测试剂盒（货号：02912E），购于江苏康为世纪生物科技股份有限公司；SYBR FAST qPCR Kit（货号：KK4601），购于美国KAPA Biosystems公司。
1.2.2 主要仪器EM UC7型超薄切片机，购于上海徕卡公司，HT7700透射电子显微镜，购于日本日立公司，MultiskanSkyHigh多功能微孔板检测仪，StepOne Plus实时定量PCR仪，购于美国Thermo Fisher公司；VE180小型垂直电泳系统，购于上海天能科技有限公司；JY300C电泳仪，购于北京君意东方电泳设备有限公司；ChampGel 5000凝胶成像仪，购于北京赛智创业科技有限公司；SMA-1000分光光度计，购于北京美林恒通仪器有限公司。
1.3 实验方法 1.3.1 KOA模型制备适应性饲养7 d后，异氟烷呼吸麻醉，仰卧位固定，下肢外展位屈膝45°，备皮，髌骨内侧入路定位关节腔，注射木瓜蛋白酶-L-半胱氨酸溶液混合液（2%木瓜蛋白酶溶液与0.03 mol/L的L-半胱氨酸溶液2∶1比例均匀混合静置）0.2 mL/只，予兔患肢关节被动活动30次（以患肢膝关节为轴点，被动屈曲120°，频率100次/分，反复屈曲30次）以达溶液在关节内的充分浸润，第1、4、7天重复注射，假手术组注射等量生理盐水。
1.3.2 干预方案塞来昔布组：20 mg/（kg·d）药物水溶液灌胃，1次/d，共治疗21 d。摇法组：助手协助将兔固定在操作台上施术，操作者左手握股骨近端，右手握胫骨远端，右手带动膝关节行环转摇动，频率0.5 Hz，每次5 min，每日1次，每个周期7 d，共治疗3个周期。非干预组等体积生理盐水灌胃。
1.3.3 标本采集与处理末次干预24 h后动物进行过量麻醉处死，无菌条件下获取膝关节滑膜组织，样本分为3部分：4%多聚甲醛固定（组织学检测）；液氮速冻（蛋白/基因分析）；组织块培养（原代FLSs分离）。
将滑膜组织放进预冷的固定液2~4 h，磷酸盐缓冲液（PBS）漂洗3次，每次15 min，室温固定2 h，再次漂洗后依次进行常规脱水、包埋后，醋酸铀-柠檬酸铅双染色，用电子显微镜进行观察。
组织块法分离原代FLSs。无菌条件下将滑膜组织置于含青霉素（100 U/mL）-链霉素（100 μg/mL）的DMEM培养基中反复漂洗，精细剔除非滑膜组织，组织切块1 mm3，接种于T25培养瓶底面，倒置培养2 h，缓慢加入含15%胎牛血清（FBS）的完全培养基，置于37 ℃、5% CO2培养箱中培养。每72 h更换培养基，倒置显微镜下观察细胞迁出情况。
1.3.4 蛋白质印迹法（Western blot）分析RIPA裂解液提取细胞总蛋白，BCA法定量后，取30 μg蛋白样品进行10% SDS-PAGE电泳。转膜封闭后，分别与抗-αVβ3（1∶1 000）、抗-FAK（1∶2 000）、抗-ERK1/2（1∶1 000）及抗-c-Jun（1∶500）一抗4 ℃孵育过夜。TBST洗涤后，与HRP标记的二抗（1∶5 000）室温孵育1 h，ECL化学发光显影。以β-actin（1∶5 000）为内参，Image Lab 6.0软件分析目标条带灰度值，结果以目的蛋白/β-actin比值表示。
1.3.5 实时荧光定量PCR（RT-qPCR）取预处理FLSs悬液，RNA提取试剂盒提取样本中总RNA，琼脂糖凝胶进行电泳，加入反应体系进行反转录，荧光定量PCR仪设定反应条件：95 ℃ 10 s，95 ℃ 5 s，60 ℃ 34 s，40个循环。每对引物设3个复孔。结果用ABI PRISM 7500分析，引物设计见表 1。
| 引物名称 | Forward/Reverse | 扩增长度（bp） |
| β-actin | GTGCTTCTAGGCGGACTGTT | 127 |
| TCGGCCACATTGCAGAACTT | ||
| alph V beta3 | GAATGCCAAATGGGACACGC | 111 |
| AGGATTTTCACCGGCACTCA | ||
| FAK | CGCTACCGACCTCCCAAAAT | 136 |
| TGAAGTCCTCCTCCTGGAACT | ||
| ERK1 | CGAACACCAGACCTACTGCC | 196 |
| GTCGTTGCTTAGTTGCTGGC | ||
| ERK2 | GCCTCCCATGGCGATTTTTG | 188 |
| CCTCGGCATCAGACCTCTTG |
取2块FX弹性基底6孔培养板，每孔加1.5 mL Ⅰ型鼠尾胶原溶液（0.012 mg/mL）；培养箱内孵育过夜；弃胶原，PBS冲洗2次；将FLSs胰酶冲刷，离心，弃上清液，制备细胞悬液；5×104细胞/孔接种于弹性培养板，5% CO2，37℃培养箱24 h，贴壁，生长；观察细胞覆盖占孔底80%时，吸取培养上清留与放射免疫测量，换含10% FBS的高糖DMEM，以饥饿细胞，使细胞生长同步化。FX-5000T细胞应力加载系统对摇法组FLSs进行6%、1 Hz的正弦式周期力学加载1 h，对照组FLSs进行16%、1 Hz的正弦式周期力学加载1 h。
1.3.7 放射免疫法检测应力加载前后培养上清液中基质金属蛋白酶1（MMP1）、基质金属蛋白酶13（MMP13）浓度取应力加载前留取的培养上清液和加载后提取的培养上清液，按试剂盒说明书逐步检测MMP1、MMP13浓度。静力培养组细胞不予拉伸干预，6%拉伸组细胞进行6%拉伸、1 Hz的正弦式周期力学加载1 h，16%拉伸组细胞进行16%拉伸、1 Hz的正弦式周期力学加载1 h。6% Stretch+白细胞介素-1β（IL-1β）组先用2 ng/mL IL-1β预处理后进行6%拉伸，1 Hz的正弦式周期力学加载，加载时间1 h，16% Stretch+IL-1β组先用2 ng/mL IL-1β预处理后进行16%拉伸，1 Hz的正弦式周期力学加载，加载时间1 h，Unstretch+IL-1β组，2 ng/mL IL-1β预处理后静力培养。
1.3.8 应力加载后两组细胞骨架F-actin染色取出培养板，弃上清液冲洗2次；4%多聚甲醛常温固定15 min，破膜封闭后，预冷PBS冲洗3次；避光，用FITC-Phalloidin工作液处理细胞，进行细胞骨架染色，锡箔纸包好放入4℃冰箱避光孵育过夜；清洗、工作液处理细胞后染色，常温下避光孵育10~15 min，PBS清洗4次，每次5 min，封片，于倒置荧光显微镜下观察细胞骨架。
1.4 统计学方法采用SPSS 26.0软件统计分析，实验数据以均数±标准差（x±s）表示。图表通过GraphPad Prism 10.1.2绘制，显著性标记采用（P < 0.05）标注。实验设计符合重复测量原则，n≥3独立实验，确保统计效力。
2 结果 2.1 摇法干预促进滑膜细胞超微结构修复透射电镜观察显示，正常组及假手术组滑膜细胞超微结构完整，线粒体数量丰富、形态规整，未见肿胀或空泡化改变，内质网分布均匀，胶原纤维排列疏松但结构完整。模型组滑膜细胞呈现典型病理性改变，包括细胞肥大、核偏移、核膜皱缩，并伴随高尔基体扩张及线粒体严重肿胀，嵴突断裂且胶原纤维排列紊乱。
摇法干预后，细胞形态趋于扁平化，线粒体肿胀程度显著减轻，双膜结构恢复完整，胶原纤维排列方向性增强，核染色质分布均匀性改善。塞来昔布组虽部分缓解线粒体肿胀，但高尔基体扩张现象仍存在，且胶原纤维排列规整度低于摇法组（P < 0.05），见图 2。
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| 注：Normal，正常组；Sham，假手术组；Model，模型组；Shaking，摇法组；Celecoxib，塞来昔布对照组。刻度尺：1 μm。 图 2 各组滑膜细胞超微结构（×12 000） Fig. 2 Electron microscope observation of synovial cell projection in each group(×12 000) |
形态学显示，滑膜细胞内粗面内质网与分泌功能有关。模型组内质网腔显著扩张（P < 0.01），提示其分泌功能紊乱；而摇法组内质网腔径恢复至接近正常水平（P < 0.01），表明其可能通过调控内质网应激（ERS）途径恢复滑膜微环境稳态。
2.2 摇法通过调控αVβ3/FAK/ERK/C-Jun信号通路改善滑膜内环境 2.2.1 蛋白表达水平检测Western blot分析显示，αVβ3/FAK/ERK/C-Jun信号通路在骨关节炎滑膜细胞中呈现显著激活状态。与正常组相比，模型组αVβ3、FAK、ERK1/2及C-Jun蛋白表达水平分别呈现明显上调（P < 0.05）。经干预后，摇法组和塞来昔布组均能显著抑制该通路的过度激活。值得注意的是，两种干预方式对ERK1/2和C-Jun的抑制作用相当（P>0.05），提示摇法在调控关键炎症信号转导方面具有与临床常用药物相当的分子效应。见图 3。
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| 注：图A，Western blot检测整合素αVβ3（αVβ3）、黏着斑激酶（FAK）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）以及转录因子C-Jun在各组中的蛋白表达水平，β-actin用作内参以验证上样量一致；图B，各组αVβ3、FAK、ERK、C-Jun蛋白表达水平。Normal，正常组；Sham，假手术组；Model，模型组；Shaking，摇法组；Celecoxib，塞来昔布对照组。与正常组相比，*P < 0.05；与模型组相比，#P < 0.05。 图 3 Western blot检测及各组αVβ3、FAK、ERK1/2、C-Jun蛋白表达水平 Fig. 3 Western blot analysis and the expression levels of αVβ3, FAK, ERK and C-Jun proteins in each group |
模型组αVβ3、FAK、ERK1和ERK2 mRNA表达量高于正常组，摇法干预使其mRNA水平回落，与塞来昔布组的调控效果无统计学差异（P>0.05）。ERK1/2亚型在基因和蛋白水平上呈现一致的调控模式，表明摇法可能通过转录后调控和翻译水平共同作用来维持滑膜稳态。见图 4。
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| 注：Normal，正常组；Sham，假手术组；Model，模型组；Shaking，摇法组；Celecoxib，塞来昔布对照组。与正常组相比，*P < 0.05；与模型组相比，#P < 0.05。 图 4 实时荧光定量PCR αVβ3、FAK、ERK1和ERK2 mRNA表达量 Fig. 4 Analysis of αVβ3, FAK, ERK1, and ERK2 mRNA expression levels by qRT-PCR |
力学加载实验结果显示，不同强度的应力刺激对FLSs分泌基质MMPs具有差异性调控作用。6%拉伸应力（1 Hz，1 h）作用下，MMP1和MMP13的分泌水平与静力培养组相比差异无统计学意义（P>0.05）；而16%高强度拉伸则显著促进MMP1和MMP13的分泌（P < 0.05）。在炎症条件下（2 ng/mL IL-1β预处理），6%拉伸应力可有效抑制IL-1β诱导的MMP1高分泌（P < 0.05）；相反，16%拉伸不仅未能缓解炎症效应，反而协同IL-1β进一步升高MMP1水平（P < 0.01）。这些结果明确提示：6%应变属于生理性力学刺激范畴，可通过负向调控MMPs分泌改善滑膜内环境；而16%超生理强度应变则可能加剧细胞外基质降解。见图 5A-图 5C。
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| 注：图A，ELISA法检测FLSs在6%（6% Stretch）、16%（16% Stretch）两组不同应力加载下60 min后培养基上清MMP1的浓度，与静力培养组（Control组）相比，*P < 0.05。图B，ELISA法检测FLSs在6%、16%不同应力加载下1 h后培养基上清MMP13的浓度，与静力培养组（Control组）相比，*P < 0.05。图C，ELISA法检测加入IL-1β后，无应力加载组（Non-Stretch）、6%、16%应力组应力加载60 min后培养基上清MMP1的浓度，Control组不加载应力且不加IL-1β处理，与对照组相比，*P < 0.05；与6%拉伸组相比，#P < 0.05。图D，肌动蛋白细胞骨架免疫荧光染色。actin，鬼笔环肽（FITC-Phalloidin）标记的肌动蛋白细胞骨架（actin cytoskeleton）；DAPI，4’，6-二脒基-2苯基吲哚（DAPI）标记的细胞核；×40，imagepro plus重建的全细胞；×80，imagepro plus重建的全细胞。 图 5 力学刺激下对FLSs分泌MMPs的ELISA检测及细胞骨架染色 Fig. 5 ELISA analysis of MMPs secretion and cytoskeletal staining of fibroblast-like synoviocytes(FLSs) subjected to mechanical stimulation |
细胞骨架染色分析揭示了力学刺激影响细胞功能的形态学基础。静力培养的FLSs呈现典型纺锤形，F-actin微丝沿细胞长轴松散排列。6%拉伸促使细胞沿应力方向延伸，微丝重排为平行束状结构（P < 0.01），形成力学适应性重构。而16%拉伸导致细胞过度伸长，伴随微丝断裂率显著升高，且出现边缘聚集现象。这种细胞骨架的病理改变与MMPs分泌增加显著相关（P < 0.01），证实了力学-骨架-分泌的功能轴在滑膜稳态调控中的关键作用。见图 5D。
3 讨论膝关节是人体关节面最大和结构最复杂的部位，而人体滑膜最多部位是位于其表浅处，故滑膜炎的发生概率较大[13]。滑膜炎是KOA早期的重要表现，滑膜生成大量成纤维细胞（FLSs）及炎症细胞[14]，核磁共振成像可显示出滑膜增生或血管翳形成的特征性信号[15]，这为KOA的早期干预提供了重要时间窗。
中医推拿手法摇法通过调控滑膜细胞和炎症细胞浸润诱导的炎症信号通路[16]，改善KOA相关滑膜炎的病理状态。KOA的发生发展与多种细胞因子共同作用密切相关[17]，关节组织内IL-1β、MMP1、MMP13含量的升高，进而加重炎症反应及软骨破坏，导致疾病进一步发展，这是基于炎症通路造成膝关节损害的发生机制之一[18]。值得注意的是，炎症环境与整合素信号通路存在显著的相互作用。研究表明，IL-1β等炎性因子可上调整合素αVβ3的表达[19]，而αVβ3的激活又是FAK磷酸化的关键因素[20]。因此，IL-1β可能通过促进αVβ3/FAK通路的激活，进而放大炎症信号。活化的FAK作为重要的信号枢纽，可驱动下游的ERK1/2磷酸化级联反应[21]。
在动物模型中，摇法通过干预滑膜细胞中整合素αVβ3、FAK、ERK、C-Jun等关键信号分子的表达水平，使其显著下调，间接调控IL-1β的下游效应，IL-1β下调核因子κBp65亚基（NF-κBp65）瞬时磷酸化水平[22]，抑制MMP-1、MMP-13等炎性因子的释放，从而缓解局部炎症反应，起到维持滑膜内环境稳态作用。由此发现，αVβ3/FAK通路的抑制可能打断ERK的持续激活，从而负向调控NF-κB活性和后续MMPs的表达，这可能是推拿摇法在KOA疾病早期减轻滑膜炎症，改善内环境进行治疗的重要机制。
FLSs是滑膜组织主要细胞成分。研究中采用6%的周期性拉伸应力模拟推拿摇法的力学刺激，发现其不仅未诱导FLSs分泌炎性因子，反而能显著抑制IL-1β诱导的MMP-1表达，提示适度的机械应力具有良性调节功能。该结果与既往有关力学过载促进炎性通路刺激的研究形成对照[23]，进一步佐证了生理力学刺激在维持滑膜功能中的重要作用。机制研究显示，摇法作用下，αVβ3整合素介导应力信号传导，通过激活FAK和下游ERK/c-Jun通路，引起细胞骨架F-actin的重构，调节炎症因子表达。这一链式反应构成了外源机械刺激-细胞骨架重塑-信号转导调节-分泌功能改善的作用轴，为传统推拿手法的现代生物学机制提供了解释依据。
滑膜组织中FLSs有丰富的细胞骨架结构，不同的应力刺激通过对骨架结构的重排诱导滑膜细胞调节其生理功能。观察结果也提示，16%的应力加载可引发细胞骨架破坏和炎性因子升高，强调了应力剂量效应规律的重要性，过度机械刺激可能反而对组织产生损伤。因此，精准控制推拿手法的频率、幅度与方向具有关键意义。与塞来昔布组比较，摇法干预组在多项指标上表现出相近甚至更优的调节效应，且具有无创、干预风险低等优势，提示其在临床KOA治疗中具有良好的转化潜力。
综上所述，摇法通过适度机械应力作用于滑膜细胞，激活αVβ3/FAK/ERK/C-Jun信号通路，调节炎症因子表达，改善滑膜内环境，是一种潜在有效的KOA早期干预策略。未来研究应进一步明确这一信号通路与其他炎症网络信号的交互作用，如NF-κB等，深入挖掘KOA的致病机制，为其良好的治疗方案提供研究依据，从而促进中医推拿手法的现代化研究。
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