冠心病与2型糖尿病是严重危害人类健康的常见慢性疾病，两者常合并存在，具有共同的病理生理基础，如胰岛素抵抗、氧化应激及慢性炎症等^[1]。流行病学调查显示，糖尿病患者发生冠心病的风险较非糖尿病患者显著增高，其心血管事件发生率与病死率也随之大幅攀升^[2]。冠心病合并2型糖尿病构成了一个特殊的高危人群，其病情更为复杂，预后更差，给社会及家庭带来了沉重的疾病负担。

在现代医学对此类患者进行积极管理的同时，中医药凭借其“整体观念”与“辨证论治”的独特优势，在改善临床症状、提高生活质量及二级预防方面显示出良好的应用潜力^[3]。胸痹心痛病的中医证候诊断是立法处方的基础，其中蕴藏着丰富的预后信息^[4]。近年来，已有部分研究关注冠心病合并2型糖尿病的中医证型特征，例如郭艺蕾等^[5]通过多中心横断面调查揭示了该人群中医证候以气虚血瘀、痰瘀互结为主的分布规律；冷玉琳等^[6]的研究进一步分析了2型糖尿病大血管病变患者中医证候要素的分布特征。然而，这些研究多为横断面调查或小样本病例报道^[7-8]。此外，国内外尚缺乏针对冠心病合并2型糖尿病这一特定高危人群，系统探讨其中医证型分布与病死率关联的大样本队列研究。现有研究在证型与死亡风险的量化评估、性别与年龄交互作用的分析等方面仍存在明显空白。

因此，为明确冠心病合并2型糖尿病患者的中医证型分布特征，并科学量化不同证型对死亡风险的影响，本研究依托于“中医药治疗心血管疾病队列研究（CSCD-TCM^plus）”数据库，采用回顾性队列研究设计，对天津市6家协作医院长达10年的冠心病合并2型糖尿病患者的中医证型分布与全因死亡、心血管死亡的临床数据进行分析，以期为该高危人群的中医危险分层、预后判断及个体化防治策略的制定提供循证医学依据。

1 资料与方法 1.1 病例来源

病例来源于2014年1月—2022年6月课题组CSCD-TCM^plus研究天津市6家医疗协作单位，包括天津中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第二附属医院、天津市南开医院、天津市中医药研究院、天津市胸科医院、天津医科大学总医院，采用回顾性队列研究方法，通过医院病案管理系统收集冠心病心绞痛患者的病历资料。

1.2 冠心病合并2型糖尿病患者纳入和排除标准 1.2.1 纳入标准

年龄35~75岁，性别不限；入院时间为2014年1月—2022年6月；冠心病合并2型糖尿病诊断符合西医诊断标准^[9-10]。

1.2.2 排除标准

合并其他可能会导致胸痛的疾病；患有急性心肌梗死、心力衰竭Ⅲ度以及严重的心肌炎、心肌病和心脏瓣膜病变者；西医诊断为2型糖尿病外的其他类型糖尿病；患肝、肾功能衰竭、严重代谢性疾病及恶性肿瘤者；孕妇、哺乳期妇女或有生育要求的育龄妇女；认知功能障碍或精神病患者；临床病历资料缺失严重者。

1.3 中医证型判定标准

参考《中药（新药）临床研究指导原则》及《中医内科学》^[11-12]，确立11种中医证型，分别为：痰瘀互结证、气滞血瘀证、气虚血瘀证、痰浊闭阻证、气阴两虚证、心血瘀阻证、气滞心胸证、寒凝心脉证、心肾阴虚证、心肾阳虚证、其他证型。所有证型的判定均基于患者首次因冠心病合并2型糖尿病入院期间的完整病历资料，包括主诉、症状、体征、舌象、脉象等四诊信息，若患者病历中无明确临床证型诊断，则由经过统一培训的2名具有5年以上执业资历的主治医师根据现有病例资料进行独立辨证判断，如判断结果存在争议，则提请上级主任医师进行终审裁定。本研究以患者首次因冠心病合并2型糖尿病明确诊断并入院治疗时记录的中医证型作为基线证型纳入分析。

1.4 伦理学审查与临床注册

已通过天津中医药大学伦理委员会的伦理审查（伦理审查批件号TJUTCM-EC20210007），并于美国临床试验注册中心（注册号NCT05309343）和中国临床试验注册中心（注册号ChiCTR2200058296）完成注册。

1.5 终点事件与随访

本研究采用回顾性队列研究的设计，终点事件数据通过链接社会医疗保障系统数据库进行采集，随访起点为患者首次被明确诊断为冠心病合并2型糖尿病的日期，随访截止日期为2024年5月23日，中位随访时间为4.5年。对于在研究截止日期前未发生终点事件的存活患者，以其最后一次在医疗系统中出现有效记录的日期作为最后随访时间。

1.6 主要观察指标 1.6.1 人口学资料

包括患者的年龄、性别、职业、民族、吸烟史、饮酒史、家族史、收缩压、舒张压、合并病史及药物使用情况，药物信息包括降压药物、降脂药物及降糖药物。

1.6.2 结局指标

终点事件定义为全因死亡：1）全因死亡：在社会保障系统中登记的任何原因的死亡；2）心血管死亡：根本死因被判定为心血管疾病，其国际疾病分类第十版（ICD-10）编码属于I章节，主要包括：缺血性心脏病（I20-I25）、心力衰竭（I50）、脑血管疾病（I60-I69）、动脉粥样硬化（I70）、恶性心律失常（I47-I49）及其他心血管疾病等^[13]。死因依据社会保障系统中记录的官方死亡证明文件进行确定。

1.7 统计学方法

本研究采用R语言4.3.0进行所有统计分析。分类变量以频数的形式进行描述。连续变量经正态性检验后，根据分布特征采用均数±标准差（x±s）或中位数进行描述。分类变量的组间比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier法分别绘制不同中医证型风险层级患者全因死亡与心血管死亡的生存曲线。组间生存差异比较采用Log-rank检验，检验水准设定为α=0.05。采用多因素Cox比例风险回归模型评估中医证型风险分层与死亡风险（风险比及95%置信区间）的关联。模型构建采用分层调整策略，所有纳入变量均依据临床意义和既往文献支持选定^[14-16]。模型1：未调整任何协变量，用于初步评估中医证型与结局的关联；模型2：调整人口学基本特征，包括年龄和性别；模型3：在模型2基础上，进一步调整潜在混杂因素，包括实际住院时间、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、既往经皮冠状动脉介入治疗术、既往冠状动脉旁路移植术、既往心肌梗死病史、降压药使用、降脂药使用及降糖药物使用，以上变量基于其在冠心病合并2型糖尿病患者中对死亡风险的已知影响及相关循证证据纳入。所有纳入模型的连续变量均经过线性假设检验。COX模型的比例风险假设通过检验Schoenfeld残差与时间的相关性进行验证，未发现显著违反假设的情形。为探索中医证型与性别、年龄对死亡风险的影响是否存在异质性，分别在COX模型中引入证型风险分层与性别、年龄的交互项，并采用似然比检验评估交互作用的统计学意义。对于存在缺失值的变量，缺失比例均低于5%，采用链式方程多重插补法进行填补，后续分析均基于插补后数据集进行。所有统计检验均为双侧，P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 冠心病合并2型糖尿病患者的一般资料

本研究共纳入冠心病合并2型糖尿病患者2 473例，中位随访时间为4.5年，其中男1 358例（54.9%），女1 115例（45.1%）。共计507例患者发生终点事件，病死率为20.5%，其中男性死亡327例（占死亡组64.5%），女性死亡180例（占死亡组35.5%）；非死亡组共1 966例（79.5%）。两组在性别、年龄、职业及家族史方面比较差异具有统计学意义（P < 0.05），具体表现为：死亡组中男性比例显著高于非死亡组（P < 0.001），≥65岁患者比例更高（P < 0.001），有家族史者比例较低（P=0.013），且离退休人员占比亦较低（P=0.019）。两组在民族、吸烟史、饮酒史、高脂血症、高血压分级及糖尿病分级等方面比较差异无统计学意义。在药物使用方面，死亡组中降压药使用率显著低于非死亡组（P < 0.001），降脂药使用率亦显著较低（P=0.018）；而降糖药使用率在两组间比较差异无统计学意义（P=0.075）。见表 1。

2.2 冠心病合并2型糖尿病患者中医证型分布特点

在中医证型分布方面，痰瘀互结证最为常见，共942例（38.0%），其次为气虚血瘀证（453例，18.3%）和气滞血瘀证（421例，17.0%）。心血瘀阻证占9.1%（227例），其余各证型如寒凝心脉证、痰浊闭阻证、气阴两虚证等构成比均低于4%，心肾阴虚证比例最低，仅占0.2%。见图 1。

2.3 中医证型与死亡风险的Kaplan-Meier分析

首先比较了11种中医证型患者的生存情况，Log-rank检验显示不同证型组间生存曲线存在显著差异（P < 0.001），见表 2。鉴于部分证型样本量较小且为增强结果临床可解释性，基于死亡风险特征将11种证型合并为5个风险层级组别：高危组-心肾阳虚证、高危组-其他证型、中危组-主要证型（痰瘀互结证、气虚血瘀证、心血瘀阻证）、中危组-其他证型（寒凝心脉证、痰浊闭阻证、气阴两虚证、气滞心胸证、心肾阳虚证）、低危组-气滞血瘀证。简化分组后的Log-rank检验同样显示差异具有统计学意义（P < 0.001），Kaplan-Meier生存曲线（图 2）清晰展示了各风险层级的生存差异。

2.4 5种中医证型与死亡风险的多因素COX回归分析

多因素COX比例风险回归分析显示，中医证型风险分层与患者全因死亡和心血管死亡风险均显著相关，且存在明显的剂量反应关系（表 3）。在全因死亡分析中，与低危组-气滞血瘀证相比，高危组-心肾阳虚证患者在不同调整模型中均表现出最高的死亡风险（模型1-3的HR分别为5.99、6.22和3.08）。高危组-其他证型亦显示显著风险增加（模型3：HR=1.91，95%CI：1.21~3.02）。中危组在部分调整模型中风险增加，但在全面调整后不再显著（P>0.05）。在心血管死亡分析中，证型与预后的关联更为强烈：高危组-心肾阳虚证患者的心血管死亡风险在全面调整后仍为低危组的3.15倍（HR=3.15，95%CI：1.37~7.26），高危组-其他证型风险为1.85倍（HR=1.85，95%CI：1.09~3.15）。见图 3。

2.5 中医证型与性别、年龄的死亡风险交互作用分析

中医证型与性别的交互作用分析揭示了证型对死亡风险的预测作用存在性别差异（表 4），在男性患者中，所有中医证型均显示显著的心血管死亡和全因死亡风险增加，其中高危组-心肾阳虚证风险最高（心血管死亡HR=9.46，95%CI：4.02~22.26，全因死亡HR=8.93，95%CI：4.21~18.93）。然而在女性患者中，证型的风险预测价值显著减弱：高危组-心肾阳虚证的风险增加差异无统计学意义（心血管死亡HR=2.19，95%CI：0.67~7.14；全因死亡HR=1.51，95%CI：0.45~5.07），而中危组-其他证型在心血管死亡分析中则显示其风险显著低于低危组-气滞血瘀证（HR=0.31，95%CI：0.13~0.74）。中医证型与年龄分层的交互作用分析显示（表 5）：在心血管死亡分析中，证型风险在 < 65岁患者中显著增强，高危组-心肾阳虚证风险达9.82倍（HR=9.82，95%CI：3.35~28.74）。然而在≥65岁患者中，证型对心血管死亡的预测价值显著减弱，相反，在全因死亡分析中，证型风险在≥65岁患者中更为突出，高危组-其他证型风险达4.99倍（HR=4.99，95%CI：2.80~8.90）。

3 讨论

本研究基于1项回顾性队列探讨冠心病合并2型糖尿病患者的中医证型分布特征，分析不同证型与全因死亡及心血管死亡风险的关联。结果发现：第一，痰瘀互结证是该人群中最主要的中医证型；第二，中医证型是患者死亡风险的独立预测因素，且不同证型间风险差异显著，存在明确的风险分层；第三，这种风险关联受到性别和年龄的显著调节，表现出明显的异质性。

本研究结果显示，在冠心病合并2型糖尿病人群中，痰瘀互结证（38.0%）、气虚血瘀证（18.3%）和气滞血瘀证（17.0%）构成了最主要的证型，三者合计占比超过70%。冠心病心绞痛属中医学“胸痹心痛”范畴，其基本病机为本虚标实^[17]。2型糖尿病则常归属于“消渴”，其病机以阴虚燥热为始，日久则气阴两伤^[18]。当两病并存时，病程迁延，“久病必瘀”“久病入络”，加之糖尿病患者多脾虚运化失司，易聚湿生痰，故而“痰浊”与“血瘀”两种病理产物相互搏结，成为贯穿疾病始终的关键病理因素^[19]。本研究中最常见的痰瘀互结证，正是这一“痰瘀同病”理论的直接体现。而气虚血瘀证的高发，则反映了患者心气亏虚、推动无力而致血行不畅的本虚标实状态^[20]。这提示在临床诊疗中，应尤为重视化痰祛瘀、益气活血治法的应用。

本研究发现中医证型能够有效对患者进行死亡风险分层。Kaplan-Meier生存分析和多因素COX回归模型均一致证实，心肾阳虚证患者的全因死亡和心血管死亡风险均为最高，即使在充分调整了混杂因素后，其风险仍是低危组-气滞血瘀证的3倍以上。从中医理论角度，这具有深刻的内涵。“心主血脉”，其动力源于心阳；“肾为先天之本”，乃元阳之所居。心肾阳虚，意味着人体根本之阳气衰败，无力温煦推动血脉运行，亦不能气化水液，从而导致阴寒内盛、血行凝滞、水饮凌心的危重局面^[21]，与现代医学所见的终末期心力衰竭、恶性心律失常等严重心血管事件密切相关^[22]。因此，心肾阳虚证可被视为疾病进展至终末阶段的警示信号。此外，笔者观察到气滞血瘀证患者的预后相对最好。这可能因为该证型多以功能性气机阻滞为先，脏腑虚损尚不严重，病位较浅，故风险较低^[23]。

本研究的交互作用分析揭示了极具临床价值的异质性现象。在性别方面，中医证型的风险预测价值在男性患者中尤为突出，而在女性患者中该关联整体减弱，其中，中危组-其他证型在女性中甚至呈现出与低危组相反的风险方向。这种差异可能与性激素差异有关。雌激素对心血管系统具有保护作用，可能在一定程度上修饰或延缓了由中医证型所表征的病理状态向终点事件的进展^[24]。此外，男女在病因病机上也存在差异，男性多责之气虚、痰浊、血瘀，女性则与肝郁、气滞关系更密切，这可能导致相同的证型在不同性别中蕴含的病理严重程度不同^[25]。在年龄方面，笔者发现对于心血管死亡，证型的预测价值在 < 65岁的相对年轻患者中更强；而对于全因死亡，则在≥65岁的老年患者中更突出。可能原因为年轻患者若出现心肾阳虚等危重证候，往往预示着其遗传背景、或存在未被发现的严重合并症，从而导致其心血管特异性死亡风险急剧升高^[26]。而在老年群体中，本身存在多器官功能衰退，全因死亡风险本就增高，此时高危证型可能进一步加剧了这种全身性的衰弱状态，导致其对非心血管死亡的预测力也同步上升^[27-28]。

本研究在现有中医证候研究基础上实现了若干重要拓展。首先，与既往多为横断面或小样本研究不同，本研究基于大规模、长随访的临床队列^[29]，首次系统揭示了冠心病合并2型糖尿病患者中医证型与全因死亡及心血管死亡风险之间的量化关联，为中医证候的预后分层提供了高级别循证依据。其次，研究突破传统证候研究的同质性假设，首次在中医证型与死亡风险的关联中纳入并证实了显著的性别与年龄交互作用。这一发现不仅揭示了中医证候预后价值的群体异质性^[30]，也提示在未来中医防治实践中应建立“证型－性别－年龄”三位一体的个体化风险评估框架^[31]，推动中医辨证从“病证结合”向“人证结合”的精准防控模式转变^[32]，为中西医结合背景下高危人群的分层管理提供新的理论依据与实践路径。

本研究亦存在若干局限性。首先，作为回顾性研究，无法完全避免残留混杂的可能。其次，中医辨证虽遵循标准，但仍存在一定的主观性。第三，本研究的年龄范围限定为35~75岁，旨在提高队列同质性和与主流临床研究的可比性，但该设定也同时排除了极早发（≤35岁）和高龄（≥75岁）患者。因此，本研究结论主要适用于中老年冠心病合并2型糖尿病的核心人群，在向极早发或高龄虚弱患者外推时需谨慎。第四，研究对象集中于天津市医疗机构，未来需在不同地域、更大范围的人群中进一步验证研究结论的普适性。