2026, Vol. 43文章信息
- 张文雷, 余柯娜, 尹晓凡, 等.
- ZHANG Wenlei, YU Kena, YIN Xiaofan, et al.
- 益气通络方通过调控miR-21a-3p/TGF-β1/Smad3轴改善单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的机制研究
- Yiqi Tongluo Formula alleviates renal fibrosis in UUO rats via the miR-21a-3p/TGF-β1/Smad3 axis
- 天津中医药, 2026, 43(4): 511-518
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(4): 511-518
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.04.15
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文章历史
- 收稿日期: 2026-01-26
引用本文 |
2. 南京中医药大学, 南京 210029;
3. 江苏省中医院, 南京 210029;
4. 天津中医药大学第一附属医院, 天津 300381
慢性肾脏病（CKD）作为一种全球性公共卫生挑战，2025年5月23日，第78届世界卫生大会（WHA）批准首个关于肾脏健康的决议，将肾脏疾病列入全球优先关注的重大非传染性疾病。最新流行病学数据显示其患病率高达13.4%，目前仍然没有治疗疾病的特效药物或者其他根治手段，有35%~50%的CKD患者在10年内进展至终末期肾脏病（ESRD），预计到2040年相关医疗支出将突破1.5万亿美元，给世界各国的医疗卫生带来沉重的压力[1]。肾间质纤维化是多种慢性肾脏病进展至终末期肾衰竭的共同病理结局。其核心环节是细胞外基质在肾间质的异常沉积，上皮-间充质转化（EMT）是介导该过程的重要机制之一。在此过程中，转化生长因子-β1（TGF-β1）信号通路的异常激活起着关键的驱动作用。作为该通路的下游关键转录因子，Smad3直接介导TGF-β1的促纤维化效应，通过促进胶原等细胞外基质（ECM）成分的合成与积聚，最终导致肾间质纤维化的发生与发展[2-6]。研究表明，Smad3的过度表达与肾小管间质损伤和纤维化程度密切相关，TGF-β1/Smad3通路的活化可显著上调胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ的表达，进而加剧肾间质纤维化[7]。
近年来，微小RNA（miRNA）在纤维化调控中的作用备受关注，几种miRNA已被确定为线粒体功能的主要修饰因子，包括原型的促纤维化miR-21[8]，其在CKD的进展中发挥关键作用[9]。miR-21在单侧输尿管梗阻UUO模型的肾组织中显著高表达，并通过抑制Smad7，增强TGF-β1的促纤维化效应，促进肾小管EMT及ECM合成[10]。此外，miR-21还可通过调控氧化应激和炎症因子（如IL-6、TNF-α）分泌，加剧纤维化微环境的形成，在TGF-β1诱导的肾小管细胞来源的外泌体miR-21通过靶向PTEN促进成纤维细胞活化并影响PTEN/Akt通路，促进纤维化标志物（如α-SMA、Ⅰ）的表达[11]。另有研究表明，miR-150和miR495可能通过加重与小管上皮细胞密切相关的代谢衰竭，从而促进肾纤维化的发生[12]。miR-21-3p是脂肪细胞褐变和高血糖性心房纤维化过程的关键调控因子[13]，在UUO诱导的纤维化中miR-21a-3p显著上调[14]，在脓毒症相关急性肾损伤模型中，miR-21a-3p作为炎症介质累积于肾小管上皮细胞，且血浆miR-21a-3p水平显著上调[15]。
基于前期的GEO数据集分析及前人研究报道，凸显了miR-21a-3p和Smad3作为治疗靶点的重要性和巨大潜力。然而，针对上述关键靶点（miR-21a-3p/Smad3）的有效治疗策略，尤其是从中医药中探寻干预手段，仍有待深入探索。中医以“癥瘕”论述肾间质纤维化（RIF），且在该病领域有独特认识和有效方剂，益气通络方由王耀光教授基于肾病患者“易虚易瘀”的病机特点，结合多年临床实践经验创立而成，该方功效以益气扶正、解毒降浊、通络活血为主。临床研究及动物实验均表明益气通络方肾保护作用及抗RIF疗效显著[16-17]。故本研究基于在线数据库筛选结果及益气通络方前期研究基础，借助肾纤维化的细胞模型进行验证miR-21a-3p的功能，通过动物模型探讨益气通络方对UUO大鼠肾纤维化的改善作用及对miR-21a-3p/ TGF-β1/Smad3通路的影响，探讨该方剂是否通过上述关键靶点发挥作用。
1 材料与方法 1.1 生物信息学数据分析通过关键词（renal fibrosis OR kidney fibrosis）AND（microRNA OR miRNA OR miR）搜索到GEO数据集（GSE162794），本数据集对UUO大鼠模型肾脏组织样本分析，采用|log2FC|>1、adj.P＜0.05的筛选标准。
1.2 实验细胞及分组大鼠肾小管上皮细胞NRK-52E，购自武汉普诺赛生命科技有限公司，并在含有10%胎牛血清的DMEM/F12培养基（NY）中培养。细胞实验分组如下：正常对照组[Ctrl：细胞正常培养，只加入磷酸盐缓冲溶液（PBS）或溶剂]、疾病模型组（Model：用10 ng/mL的TGF-β 1诱导NRK-52E细胞48 h，建立体外肾纤维化模型）、抑制剂阴性对照组（NC-inh：先转染一段无意义序列的miRNA抑制剂，再用10 ng/mL的TGF-β1刺激）、miR-21a-3p抑制剂组（miR-21a-3p-inh：先转染miR-21a-3p抑制剂，再用TGF-β1刺激）。采用逆转录-定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）检测各组miR-21a-3p表达水平，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测各组细胞纤维化标志物1型胶原蛋白（COL1）、纤连蛋白（FN）及上皮-间充质转化（EMT）标志物α-SMA、E-钙黏着蛋白（E-cadherin）的蛋白表达水平。
1.3 实验药物益气通络方组成：生黄芪30 g、炒白术20 g，川芎10 g，地龙10 g，鬼箭羽10 g，蝉蜕10 g，丹参15 g，泽兰15 g。益气通络方药材经水煎浓缩至2.16 g生药/mL，氯沙坦钾片以生理盐水配制成1 mg/mL溶液，均于4 ℃保存，灌胃前按各组剂量要求进行稀释使用。
1.4 实验动物选用SPF级健康雄性SD大鼠60只，体质量180~200 g，从上海吉辉实验动物饲养有限公司购买，饲养于苏州大学动物房SPF区，饮用水为灭菌纯水、饲料经辐照灭菌，动物房自然光照，室温18~24 ℃，湿度良好，空气3层过滤，隔两日更换1次垫料，大鼠适应性喂养7 d后状态良好则可进行后续实验。实验经伦理委员会批准，伦理批准号：LLSC-20250115。
1.5 单侧输尿管梗阻（UUO）模型制备实验动物分组：假手术组（Sham，仅分离输尿管）、模型组（UUO）、益气通络方低、中、高剂量组（UUO+TCM-L/M/H）及氯沙坦钾组（UUO+Losartan）。所有大鼠麻醉后于无菌条件下行单侧输尿管结扎术建立模型，假手术组进行分离而不结扎。
各组大鼠于术后第1天起开始灌胃干预：Sham组和UUO组每日灌服生理盐水；UUO+TCM-L/M/H组分别按5.4、10.8和21.6 g/（kg·d）生药量灌胃；UUO+Losartan组给药剂量为9 mg/（kg·d）。所有大鼠于给药第13天灌胃后开始禁食（自由饮水），次日灌胃2 h后实施取材及后续检测。
1.6 组织病理学检查肾组织经4%多聚甲醛固定24 h后石蜡包埋，并切片（4 μm）。采用苏木精-伊红（HE）染色观察组织形态学改变，Masson染色评估纤维化程度，并利用Image J软件分析胶原面积占比。
1.7 RT-qPCR检测细胞实验各组的miR-21a-3p表达水平，检测肾组织中miR-21a-3p、COL1、FN、TGF-β1mRNA表达水平采用试剂盒法提取肾组织总RNA并经逆转录合成cDNA，后续实时定量PCR反应在Roche LightCycler® 96系统上进行。通过2-ΔΔCt法计算目的基因的相对表达水平，PCR引物由Sangon Biotech（Shanghai）代为合成，引物序列：miR-21a-3p：loop primer 5’GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACGACAGCCC-3’ and forward primer 5’-TGCGCCAACAGCAGTCGATGGG-3’；COL1：forwards：5’-CGGCTCCTGCTCCTCTTAG -3’，reverse：5’-GCCATTGTGGCAGATACAGA-3’；GAPDH：forwards：5’-TGACAGTGACTTGGGACAAGG-3’，reverse：5’-GGAGTTGCTGTTGAAGTCGC-3’。
1.8 Western blot检测细胞实验各组的COL1、FN及α-SMA、E-cadherin和肾脏组织中TGF-β1、Smad3、P-Smad3、E-cadherin、α-SMA蛋白的表达提取肾小管上皮细胞NRK-52E及肾组织总蛋白，检测蛋白浓度。按步骤进行电泳、转膜，进行COL1多克隆抗体（1∶1 000）、FN多克隆抗体（1∶1 000）、α-SMA多克隆抗体（1∶2 000）、E-cadherin多克隆抗体（1∶2 500）、TGF-β1多克隆抗体（1∶250）、Smad3多克隆抗体（1∶1 000）、P-Smad3多克隆抗体（1∶1 000）的免疫印记，显影后使用Image J软件分析目标条带与内参的灰度值，以目标蛋白与内参灰度比值表示其相对表达水平。
1.9 统计学方法所有数据使用SPSS 29.0处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示。经正态性和方差齐性检验后，对符合正态分布且方差齐的数据采用单因素方差分析（One-way ANOVA）；若服从正态分布但方差不齐，则使用Welch校正方差分析（Welch’s ANOVA）；若不服从正态分布，则采用非参数Kruskal-Wallis H检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 实验结果 2.1 GEO数据集（GSE162794）分析通过使用GEO数据库（GSE162794）在线预测鉴定，从众多miRNAs中筛选出差异表达的miRNA，发现miR-21a-3p在UUO大鼠肾脏中显著上调，提示其在肾纤维化进程中可能具有重要作用。见图 1。
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| 注：图A，GEO数据库分析（GSE162794）的火山图；图B，miR-21a-3p在GEO数据库（GSE162794）中的表达水平。 图 1 在UUO大鼠模型肾脏中miR-21a-3p的表达上调 Fig. 1 Upregulation of miR-21a-3p expression in the kidneys of UUO rat models |
结果显示：对比Ctrl，Model及NC-inh组的COL1、FN、α-SMA表达均显著上调（P＜0.000 1），而E-cadherin的表达则显著下调（P＜0.001）；与Model相比，NC-inh组COL1、FN、α-SMA、E-cadherin表达比较差异无统计学意义（P>0.05）；与Model及NC-inh组相比miR-21a-3p-inh组COL1、FN、α-SMA表达则均明显降低（P＜0.05或P＜0.000 1），E-cadherin明显升高（P＜0.000 1）。见图 2A-F。
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| 注：图A，COL1、FN蛋白表达条带；图B，α-SMA、E-cadherin蛋白表达条带；图C，COL1相对表达定量分析；图D，FN相对表达定量分析；图E，E-cadherin相对表达定量分析；图F，α-SMA相对表达定量分析；图G，RT-PCR测miR-21a-3p mRNA表达定量分析。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001。 图 2 Western blot和RT-PCR分析蛋白及mRNA的表达水平 Fig. 2 Proteinand mRNA expression levelsanalyzed by Western blotting and RT-PCR |
结果显示：对比Ctrl，Model组miR-21a-3p表达明显上调（P＜0.000 1），与Model相比，NC-inh组miR-21a-3p表达差异无统计学意义；与Model组相比miR-21a-3p-inh组miR-21a-3p表达明显降低（P＜0.01）；与NC-inh组相比miR-21a-3p-inh组miR-21a-3p表达有所降低（P＜0.05）。见图 2G。
2.3 动物实验结果 2.3.1 HE、Masson染色结果相较Sham，UUO组呈现显著的肾组织损伤，纤维化加剧，大量蓝色胶原纤维沉积，胶原容积升高（P＜0.001）。经益气通络方各剂量及氯沙坦干预后，肾纤维化程度均得到不同程度减轻，蓝色胶原减少，胶原容积下降明显（P＜0.001）。见图 3。
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| 注：**P＜0.01，***P＜0.001。放大倍数，×400。 图 3 各组肾组织HE染色（A）、肾组织Masson染色（B）和胶原容积分数定量分析（C） Fig. 3 HE staining of renal tissues(A), HE staining results Masson's trichrome staining(B) and quantitative analysis of collagen volume fraction(C) |
相比Sham，UUO组miR-21a-3p、COL1、FN、TGF-β1mRNA表达水平升高（P＜0.000 1）；与UUO比，益气通络方低、中、高剂量组和氯沙坦组miR-21a-3p、COL1、FN、TGF-β1 mRNA表达水平显著下调（P＜0.01、P＜0.001、P＜0.000 1）。见图 4。
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| 注：图A，miR-21a-3p mRNA；图B，COL1 mRNA；图C，FN mRNA；图D，TGF-β1mRNA。**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.000 1。 图 4 RT-PCR测各组大鼠mRNA表达水平（x±s，n=4） Fig. 4 The mRNA expression levels in rat tissues determined by RT-PCR of each group(x±s, n=4) |
对比Sham，UUO组的TGF-β1、α-SMA、P-Smad3/Smad3蛋白表达均显著上调（P＜0.000 1），而E-cadherin的表达则显著下调（P＜0.000 1）；与UUO相比，UUO+TCM-L、UUO+TCM-M、UUO+TCM-H和UUO+Losartan均明显降低了TGF-β1、α-SMA、P-Smad3/Smad3蛋白表达水平（P＜0.000 1），升高了E-cadherin蛋白的表达水平（P＜0.001）。见图 5。
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| 注：图A，TGF-β1、α-SMA、E-cadherin、GAPDH蛋白表达条带；图B，α-SMA相对表达量比较；图C，E-cadherin相对表达定量分析；图D，TGF-β1相对表达量比较；图E，P-Smad3、Smad3、GAPDH蛋白表达条带；图F，P-Smad3/Smad3相对表达定量分析；****P＜0.000 1。 图 5 Western blot测各组大鼠蛋白表达水平（x±s，n=3） Fig. 5 Protein expression levels in rat tissues measured by Western blot of each group(x±s, n=3) |
本研究通过生物信息学分析、细胞模型验证及动物实验，系统探讨了益气通络方抗RIF的作用机制。主要研究结论表明：miR-21a-3p在纤维化肾组织及TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞中显著上调，是肾纤维化进程中的关键促进因子；益气通络方能够显著改善UUO大鼠的肾间质纤维化病理损伤，其作用机制与下调miR-21a-3p的表达，进而抑制TGF-β1/Smad3信号通路的活化、减少ECM沉积并延缓EMT密切相关。
肾间质纤维化是慢性肾脏病进展至终末期的核心病理环节，其分子机制复杂，涉及多条信号通路的交互作用。其中，TGF-β1/Smad3通路被公认为驱动纤维化进程的核心信号轴[7, 18]。本研究结果与此高度吻合，UUO模型组大鼠肾组织中TGF-β1 mRNA及p-Smad3/Smad3蛋白表达水平显著升高，伴随COL1、FN等ECM成分的异常积聚。近年来，miRNA作为表观遗传调控的重要分子，在纤维化疾病中的作用日益凸显。本研究聚焦的miR-21a-3p，是miR-21家族的重要成员，已被证实在心脏、肾脏等多种器官纤维化中扮演促纤维化角色[8, 13]。本研究不仅通过GEO数据库分析发现其在UUO模型肾组织中上调，更在细胞层面证实抑制miR-21a-3p可直接逆转TGF-β1诱导的ECM沉积和EMT进程，这为理解miR-21a-3p在肾纤维化中的直接功能提供了实验依据。
然而，miR-21a-3p如何精确调控TGF-β1/Smad3通路仍需深入阐释。基于既往研究及生物信息学预测（如TargetScan、miRDB数据库），笔者提出一个更具体的分子交互假设：miR-21a-3p可能通过靶向负向调控TGF-β1/Smad3信号通路的关键抑制因子，从而解除其对通路的抑制作用，间接增强TGF-β1的信号输出。已知Smad7是TGF-β1/Smad信号通路的关键负反馈调节蛋白，它通过干扰Smad3与TGF-β1受体的结合并促进Smad3的泛素化降解来抑制信号转导[19]。益气通络方则可能通过抑制miR-21a-3p的表达，解除其对Smad7等抑制因子的压制，恢复其对TGF-β1/Smad3通路的负反馈调控，从而实现抗纤维化效应。这一假设为理解”miR-21a-3p-TGF-β1/Smad3轴“提供了更明确的上下游关系，但仍需通过双荧光素酶报告基因实验、RNA免疫共沉淀等技术在未来研究中予以验证。此外，既往研究表明，miR-21可通过外泌体途径靶向PTEN/Akt通路促进成纤维细胞活化[11]。本研究进一步将miR-21a-3p置于TGF-β1/Smad3轴的上游进行考察，提示益气通络方可能通过干预miR-21a-3p这一上游枢纽，实现对下游核心纤维化通路的精准调控，这与肾纤康等中药复方及单体调控该通路的报道相吻合[20-22]，共同丰富了中医药多靶点调控复杂疾病网络的认识。
中医药防治RIF具有独特优势。叶天士“久病入络”理论及吕仁和教授提出的“肾络微型癥瘕”学说[23]，深刻揭示了RIF“因虚致瘀、瘀阻肾络”的核心病机。王耀光教授基于此，创立益气通络方，本方以生黄芪为君，大补脾胃之气，气旺则血行，现代药理学研究表明黄芪主要活性成分（如黄芪甲苷）具有抗炎、抗氧化、抑制TGF-β1表达及EMT进程的作用[24]，这与本研究中观察到的TGF-β1/Smad3通路抑制效应相呼应。臣以炒白术，健脾燥湿，与黄芪相须为用，巩固后天之本。佐以地龙、蝉蜕等虫类药，善搜剔络中瘀毒，活血通络之力尤著；鬼箭羽、川芎活血行气；丹参、泽兰相配，活血兼能利水。全方君臣佐使配伍严谨，共奏益气扶正、活血消癥、通络解毒之功，体现了“扶正祛邪、标本兼治”的治法思想。本研究从现代分子机制层面证实了该方的有效性，为其临床推广应用提供了科学支撑。
值得注意的是，本研究首次将益气通络方的药效与miR-21a-3p/TGF-β1/Smad3轴联系起来。动物实验结果显示，益气通络方干预后，不仅肾组织病理损伤明显改善，而且该方剂能显著下调miR-21a-3p的表达，并同步抑制TGF-β1/Smad3通路的活化，最终表现为ECM相关基因（COL1，FN）和蛋白（α-SMA）的下调，以及上皮细胞标志物E-cadherin的上调。这一系列连贯的效应，清晰地勾勒出“中药复方—关键miRNA—核心信号通路—纤维化表型”的作用链条。
当然，本研究仍存在一定的局限性。益气通络方作为中药复方，成分复杂，其直接作用于miR-21a-3p的具体药效物质基础尚未明确。虽已证实抑制miR-21a-3p可缓解纤维化，但其直接下游靶基因及其在益气通络方作用下的变化有待进一步验证。未来研究可运用中药网络药理学、高分辨质谱等技术，深入解析益气通络方的活性成分群，并利用基因敲除动物模型或细胞转染技术，在分子水平上更精确地验证“成分-靶点-通路”的因果关系，从而为中药复方的现代化和国际化提供更高级别的证据。
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2. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China;
3. Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, China;
4. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China