2026, Vol. 43文章信息
- 金彤.
- JIN Tong.
- 基于线粒体-内质网稳态的天然产物干预膝骨关节炎的机制研究进展
- Research progress on the mechanism of natural products based on mitochondrial endoplasmic reticulum homeostasis in the intervention of knee osteoarthritis
- 天津中医药, 2026, 43(4): 533-544
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(4): 533-544
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.04.18
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- 收稿日期: 2025-12-12
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膝骨关节炎（KOA）是一种以软骨退变、滑膜炎症、软骨下骨重塑以及关节腔内稳态失衡为主要特征的慢性退行性疾病[1]。随着人口老龄化加速，KOA发病率持续上升，严重影响患者的活动能力和生活质量[2]。KOA的病因复杂，涉及遗传易感性、衰老、代谢异常、肥胖、慢性低度炎症、机械刺激以及能量代谢紊乱等多个方面[3]。传统观点将KOA视为“磨损性”疾病，但近年研究表明，KOA的发生是一种“炎症性代谢性疾病（metabolic inflammatory disorder）”[4]。
从分子机制上看，炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍以及线粒体-内质网结构偶联（MAMs）异常在KOA中发挥核心作用[5]。一方面，白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子可激活核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶（NF-κB/MAPK）通路，促进基质金属蛋白酶的表达，加速软骨基质降解[6]。另一方面，氧化应激导致活性氧过量生成，引发线粒体损伤、细胞衰老和凋亡。此外，线粒体能量代谢障碍、线粒体生物发生减少、线粒体自噬不足以及线粒体动态失衡均被证实与KOA的发生密切相关[7]。
近年来，MAMs在KOA中的作用逐渐受到关注。作为线粒体外膜与内质网膜的紧密接触区，MAMs是调控钙离子（Ca2+）通量、脂质代谢、线粒体自噬及内质网应激（ERS）的关键节点[8]。其功能障碍可导致Ca2+超载、未折叠蛋白反应（UPR）持续激活、线粒体氧化磷酸化受损以及凋亡信号增强，而这些改变均在KOA中存在[9]。天然产物因其多靶点、低毒性、抗炎抗氧化、调控代谢等优势，越来越成为KOA防治研究的热点[10]。黄酮类、三萜类、多酚类、生物碱等天然产物可广泛作用于炎症、氧化应激和线粒体功能，部分成分被证实可通过调控MAMs稳态发挥作用，展现出良好的治疗潜力。本综述将围绕炎症、氧化应激、线粒体与MAMs 4个病理环节，系统阐述天然产物改善KOA的关键机制，旨在为天然药物的开发提供参考。
1 KOA的主要病理机制代谢异常驱动脂肪组织分泌瘦素、抵抗素等因子，激活Toll样受体4和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（TLR4-NLRP3）炎性小体通路，形成全身性代谢炎症。循环中的炎症因子与关节局部机械应力协同作用，激活滑膜-滑液-软骨炎症放大环，其中IL-1β/TNF-α通过NF-κB/MAPK通路上调基质金属蛋白酶（MMPs）和含血小板反应蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）表达，导致软骨基质降解。同时，活性氧（ROS）不仅直接损伤线粒体，还通过氧化修饰Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）和肌醇三磷酸受体（IP3R）/电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）蛋白，造成Nrf2通路失活和MAMs过度偶联，进而引发线粒体Ca2+超载和碎片化。这种“炎症-氧化应激-能量代谢失衡”的恶性循环最终通过线粒体途径凋亡、焦亡等程序性死亡方式导致软骨细胞丢失，关节功能下降（图 1）。
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| 注：图片使用FigDraw网站素材绘制。MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；IL-6，白细胞介素-6；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；PGE2，前列腺素E2；NO，一氧化氮；DAMPs，损伤相关分子模式；NLRP3，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3；TLR4，Toll样受体4；TNFR，肿瘤坏死因子受体；ROS，活性氧；NF-κB，核因子-κB；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MMPs，基质金属蛋白酶；ADAMTS，含血小板反应蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶。 图 1 KOA的多维病理机制——从代谢炎症到局部关节恶性循环网络 Fig. 1 Multidimensional pathological mechanisms of knee osteoarthritis: From metaflammation to the local joint icious cycle network |
反应贯穿KOA发生、进展与症状表现的各个阶段，是驱动关节结构破坏与疼痛的重要病理基础之一。大量研究表明，在KOA患者的关节积液及关节软骨中，IL-1β、TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子持续高表达，这些炎症介质可通过结合其相应受体，激活NF-κ/MAPK等经典炎症信号通路，诱导软骨细胞进入“炎症表型”[11]。在此过程中，软骨细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs）及含去整合素和金属蛋白酶结构域的凝血酶样蛋白（ADAMTS）显著增加，尤其是MMP-3、MMP-13和ADAMTS-5的表达上调，使Ⅱ型胶原和蛋白聚糖降解加速，打破细胞外基质合成与分解的动态平衡，最终导致关节软骨逐渐变薄、纤维化和裂隙形成[12]。
与传统“单一软骨退变”观点不同，KOA是一种以滑膜炎症为驱动、软骨与软骨下骨共同参与的全关节疾病。滑膜细胞受到机械刺激、晶体沉积或损伤相关分子模式（DAMPs）刺激后，可大量分泌IL-1β、TNF-α、前列腺素E2（PGE2）及一氧化氮（NO）等炎症介质[13]。这些炎症因子通过滑液弥散作用于关节软骨，抑制软骨细胞合成Ⅱ型胶原和聚集蛋白多糖，促进分解酶表达。炎症因子又可进一步招募和激活滑膜巨噬细胞，加重滑膜增生与血管新生，形成“滑膜-滑液-软骨”三者之间相互放大、难以自限的炎症环路[14-15]。这一炎症放大环不仅是软骨退变进展的重要推力，也是KOA患者疼痛、肿胀及晨僵等临床症状的重要基础。
近年研究将KOA置于代谢炎症的大背景下重新认识，强调局部关节炎症与全身代谢异常之间存在密切耦联。肥胖、胰岛素抵抗及内脏脂肪蓄积可导致脂肪组织中巨噬细胞浸润和慢性低度炎症反应，脂肪细胞与免疫细胞持续分泌瘦素、抵抗素、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等脂肪因子与炎症因子，通过循环进入关节微环境，激活TLR4/NLRP3等先天免疫通路[16]。TLR4介导的下游NF-κB、MAPK信号激活以及NLRP3炎性小体的组装与激活，可促使IL-1β、IL-18等成熟分泌进一步升高，从而在关节局部形成“代谢异常-系统性低度炎症-关节局部炎症放大”的恶性循环[17]。
从整体来看，KOA的炎症反应并非仅限于关节腔局部，而是在全身代谢应激、脂肪组织炎症、免疫异常与局部机械应力共同作用下形成的复杂网络。炎症不仅直接驱动软骨基质降解、滑膜增生和软骨下骨重塑，还与氧化应激、线粒体功能障碍及内质网应激等过程相互交织，为后续“炎症-氧化应激-线粒体-MAMs”连续病理轴提供了重要起点[18]。TNF-α可通过激活NADPH氧化酶（NOX）复合物直接促进ROS爆发，而ROS又可反馈性激活NLRP3炎性小体，形成“炎症→ROS→NLRP3→炎症”的自我强化环路。因此，以炎症通路为切入点，联合调控氧化应激和线粒体相关信号，是天然产物干预KOA的关键理论基础之一，也为复方中药、黄酮类以及多酚类天然产物的多靶点干预提供了分子生物学依据[19]。
1.2 氧化应激氧化应激是KOA发生发展的核心驱动力之一。随着疾病进展，软骨细胞内ROS过度积累，而抗氧化系统逐渐衰减，使关节微环境处于持续的氧化还原失衡状态[20]。高水平ROS促进软骨细胞衰老，通过激活p16、p21等细胞周期抑制蛋白，使细胞进入衰老表型；另一方面可通过促凋亡蛋白Bax与抗凋亡蛋白Bcl-2失衡、线粒体膜电位下降、半胱氨酸蛋白酶（Caspase）激活等途径启动内源性凋亡，导致软骨细胞数量减少和结构性损伤加速[21]。氧化应激可导致mtDNA损伤、电子传递链阻断及ATP合成减少，同时抑制蛋白激酶和泛素连接酶（PINK1/Parkin）介导的线粒体自噬，使受损线粒体进一步释放ROS，形成难以逆转的“ROS-线粒体损伤-ROS”恶性循环[22-23]。这种能量代谢紊乱与凋亡信号放大的过程，是软骨退变和关节功能下降的重要分子基础。
过量ROS还直接加速细胞外基质（ECM）降解。ROS可诱导MMP-1、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4/5等分解酶表达，并同时抑制软骨细胞合成Ⅱ型胶原和蛋白聚糖，导致ECM形成与分解严重失衡，使软骨退变呈加速状态[24]。此外，ROS与炎症信号之间存在互相促进的双向环路，在分子层面表现为ROS可直接氧化修饰Keap1蛋白的巯基，导致Nrf2解离并核转位受阻，同时氧化应激激活的ASK1-JNK/p38通路可增强NF-κB p65亚基的磷酸化，形成“Nrf2抑制-NF-κB激活”的失衡状态。同时ROS还是NLRP3炎性小体激活的重要信号分子，使炎症-氧化应激在KOA中持续放大。氧化应激还能引发内质网应激（ERS），激活内质网蛋白激酶样内切割酶（PERK）、内质网应激调节因子1α（IRE1α）和激活转录因子6（ATF6）等信号通路，诱导CHOP介导的细胞凋亡，并破坏MAMs结构稳定性。具体而言，ROS可氧化修饰MAMs关键蛋白IP3R和VDAC1的半胱氨酸残基，增强其相互作用，导致Ca2+异常内流加剧。MAMs功能紊乱引起Ca2+异常外流和线粒体Ca2+过载，使凋亡和炎症信号进一步增强，从而加重关节组织损伤[25-27]。
1.3 线粒体功能障碍线粒体功能障碍是KOA软骨细胞早衰、能量代谢紊乱及细胞死亡的重要机制之一[28]。大量证据表明，在KOA软骨中，线粒体膜电位显著下降，ATP合成减少，提示氧化磷酸化效率受损[29]；同时，mtDNA易受到ROS攻击而发生断裂与突变，使电子传递链复合物装配受阻，进一步削弱线粒体能量供给能力[30]。由于软骨细胞本身处于相对缺血、低氧的微环境中，对线粒体功能尤为依赖，因此能量供应的轻微波动即可导致细胞功能障碍[31]。
KOA软骨细胞中常见线粒体动力学异常，表现为融合减少、分裂增加。融合蛋白如丝裂霉素1（Mfn1）、丝裂霉素2（Mfn2）、视神经萎缩蛋白1（OPA1）的表达下降，而分裂蛋白动力相关蛋白1（Drp1）活性增强，导致线粒体呈碎片化状态。MAMs结构破坏在此过程中起关键作用，内质网Ca2+过载通过Mfn2介导的MAMs过度偶联，反向抑制线粒体融合，同时激活Drp1向线粒体转位，形成“Ca2+过载-线粒体碎片化”正反馈。碎片化线粒体更易产生ROS，同时也更易触发凋亡信号。此外，线粒体自噬能力下降是KOA中一个重要特征。PINK1/Parkin通路受阻使受损线粒体得不到及时清除，导致线粒体质量控制失衡，损伤线粒体持续累积并释放更多ROS[32]。线粒体功能异常不仅导致能量代谢危机，还通过激活多条凋亡信号通路推动软骨退变。膜电位下降与Ca2+代谢紊乱可促使细胞色素c外泄，激活Caspase-9/Caspase-3级联反应；同时Bax/Bcl-2比值升高，使线粒体介导的凋亡敏感性增强。凋亡细胞的增多进一步破坏关节微环境，难以维持软骨基质的正常合成，最终加速软骨退变与关节功能下降[33-34]。
线粒体功能障碍通过能量供应不足、动态失衡、自噬障碍及凋亡信号激活等多重机制在KOA中发挥关键作用，并与炎症、氧化应激及内质网应激过程相互影响，构成KOA病理中的重要环节。因此，以线粒体为靶点的干预策略，如改善能量代谢、恢复动力学平衡、增强线粒体自噬等，是天然产物发挥抗KOA作用的重要理论基础[7, 35]。
1.4 MAMs功能失衡近年来，MAMs作为调控细胞稳态、能量代谢与应激反应的重要结构，在KOA发病中的作用逐渐受到关注。MAMs是内质网与线粒体局部紧密贴附形成的微区结构，富含Ca2+转运蛋白、脂质代谢酶和应激信号分子，为两大细胞器之间的功能协调提供结构基础。正常情况下，MAMs通过调节Ca2+微域、维持线粒体能量代谢、促进自噬和保证内质网折叠蛋白稳态，以支持软骨细胞的生理活动。然而在KOA中，MAMs稳态被破坏，成为炎症、氧化应激和线粒体功能障碍的关键放大点[36]。
首先，MAMs功能异常显著影响Ca2+稳态。KOA软骨细胞中，IP3R-GRP75-VDAC1 Ca2+转运轴的耦联增强，使Ca2+过量从内质网泄漏进入线粒体，导致线粒体Ca2+超载。Ca2+过载不仅损伤线粒体膜电位和呼吸链功能，还促进ROS爆发式生成，进一步破坏线粒体结构并激活凋亡信号。此外，Ca2+过载可诱导线粒体通透性转换孔开放，加速细胞色素c外泄，触发线粒体途径凋亡，最终使软骨细胞数量减少，软骨修复能力下降。其次，MAMs失衡会干扰内质网应激反应的正常调控[37]。在KOA的炎症和氧化环境中，内质网折叠蛋白数量增多，UPR持续激活，使PERK、IRE1α和ATF6通路长期处于应激状态。持续ERS反过来通过MAMs区域加强Ca2+外流，并上调CHOP表达诱导软骨细胞凋亡。ERS与线粒体损伤之间形成环状信号互相促进，使细胞功能从保护性应激转向破坏性死亡程序[38]。
此外，MAMs功能异常也影响线粒体自噬与脂质代谢。正常情况下，MAMs是PINK1/Parkin途径招募微管相关蛋白1轻链3（LC3）、Beclin1等自噬蛋白的重要平台，当其结构破坏时，受损线粒体得不到及时清除，进一步导致损伤线粒体积累、ROS升高，加剧软骨细胞的代谢应激。而MAMs对脂肪酸氧化、磷脂合成等功能的支持下降，使KOA与代谢紊乱之间的关联更加突出[39-40]。
2 天然产物通过调控炎症反应改善KOA天然产物作为中医药及自然资源的重要组成部分，在退行性疾病尤其是KOA治疗中展现出良好的药效基础。其结构多样、成分丰富，具备同时调控炎症、氧化应激、代谢稳态、线粒体功能和MAMs等多靶点优势。笔者从主要类型天然产物入手，概述其生物功能与研究进展[41]。
天然产物在KOA病理网络中的多靶点干预潜力见图 2。1）黄酮类通过协同抑制NF-κB等炎症通路与激活Nrf2等抗氧化通路，发挥抗炎-抗氧化双重作用；2）三萜类可调节内质网应激（如IRE1α-XBP1s轴）等多重路径，参与细胞稳态调控；3）生物碱通过影响MAMs处的IP3R-GRP75-VDAC1复合物等功能，有助于恢复钙离子稳态；4）多酚类则主要经由激活SIRT1-AMPK-PGC-1α等轴心通路，促进线粒体生物发生与能量代谢。图中标注了各类天然产物的代表性作用靶点，并展示了通路间的交互关系（如ROS对Keap1-Nrf2通路的调节）。这种复杂的网络关系揭示了单一成分作用的局限性，从而解释了多成分、多靶点协同干预对于打破KOA病理循环的必要性。
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| 注：图片使用FigDraw网站素材绘制。ROS，活性氧；MAMs，线粒体相关内质网膜；AMPK，AMP活化蛋白激酶；SIRT1，沉默信息调节因子1；PGC-1α，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α；NF-κB，核因子-κB；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；COX-2，环氧合酶-2；PGE2，前列腺素E2；Nrf2，核因子E2相关因子2；ARE，抗氧化反应元件；NOX，NADPH氧化酶；MMP-3/13，基质金属蛋白酶-3/13；ADAMTS-5，含血小板反应蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-5；HO-1，血红素加氧酶-1；NQO1，NAD（P）H醌氧化还原酶1；NLRP3，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3。 图 2 天然产物调控网络改善KOA的分子机制 Fig. 2 Molecular mechanisms of natural products in regulating networks to improve knee osteoarthritis |
黄酮类是天然产物中研究最深入的一类，其结构稳定、毒性低、药理谱广，广泛存在于葛根、黄芩、大豆、芹菜等药食同源植物。大量基础与临床前证据表明，黄酮类化合物在KOA的炎症调控、氧化应激抑制及线粒体稳态维持方面具有核心作用。其重要代表成分如槲皮素、山柰酚、芹菜素、木犀草素等，均能够通过调控关键转录因子和信号轴改善软骨细胞微环境[42-44]。
在炎症调控方面，黄酮类可广泛抑制NF-κB和MAPK信号通路，通过阻断IκBα降解、抑制p65核转位和降低p38/JNK磷酸化水平，显著减少TNF-α、IL-1β等促炎因子的分泌。此外，黄酮类还可抑制MMP-13、ADAMTS-5等ECM降解酶，延缓软骨基质破坏过程，从而减轻滑膜炎症并改善关节功能。在氧化应激和线粒体功能方面，黄酮类可激活Nrf2/ARE通路，提高HO-1、NQO1等抗氧化酶表达，增强自由基清除能力。同时，黄酮类能够促进AMPK/SIRT1/PGC-1α信号，改善线粒体动力学与能量代谢，降低ROS生成并提高软骨细胞抗损伤能力[45-47]。槲皮素通过上调MFN2蛋白表达恢复MAMs结构完整性，增加MAMs数量，抑制NLRP3炎症小体活化；黄芩素激活Mfn2/MAMs/Ca2+信号轴缓解MAMs异常富集，调控钙离子稳态，改善线粒体功能；黄芩苷促进PGC1α/PINK1介导的线粒体自噬，通过增强线粒体自噬，间接影响与MAMs相关的细胞器质量控制。
近年研究表明，淫羊藿苷能通过同时促进融合蛋白（如OPA1、Mfn2）表达和抑制分裂蛋白Drp1的表达，双向调节线粒体动力学平衡，其作用机制比单一的Drp1抑制更为广泛。相比之下，高良姜素被证实是NF-κB通路的重要抑制剂，其主要机制是通过抑制IκBα的磷酸化与降解，阻止p65核转位，从而发挥抗炎作用。
2.2 三萜类与多酚类三萜类与多酚类因其强抗炎、抗氧化及代谢调控作用，也被认为是改善KOA病理损伤的重要天然药物来源。代表性成分包括白藜芦醇、EGCG、齐墩果酸、熊果酸以及丹参酮IIA等，其药理作用可覆盖炎症、氧化应激、线粒体功能障碍及骨重塑异常等多个病理环节[48]。
这类化合物最突出的特征是能够同时调控NF-κB与Nrf2双重通路。一方面，通过抑制NF-κB活性减少炎症级联反应，降低软骨分解酶表达；另一方面，通过促进Nrf2核转位增强抗氧化能力，减少ROS诱导的线粒体损伤与软骨细胞凋亡。此外，多酚类尤其是白藜芦醇通过激活SIRT1/NLRP3轴，显著抑制炎性小体活化，阻止滑膜炎症与软骨细胞焦亡过程。在能量代谢方面，三萜与多酚类化合物可上调PGC-1α表达，促进线粒体生物发生，改善ATP合成与细胞呼吸链功能。同时，它们能够改善软骨下骨微环境，抑制异常骨重塑和疼痛信号的传递，延缓KOA结构性进展。齐墩果酸作为AMPK直接激动剂，通过磷酸化ACC抑制脂肪酸合成，同时激活PGC-1α促进线粒体呼吸链组装，改善软骨细胞能量危机；熊果酸则侧重调控色氨酸代谢，抑制IDO1介导的犬尿氨酸通路，减少神经毒性代谢产物蓄积，从而缓解KOA疼痛敏化。新近研究发现三萜类成分人参皂苷的差异化机制，人参皂苷Rg1通过激活SIRT1/AMPK轴促进线粒体生物发生，同时调控PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，改善软骨细胞ATP合成效率；人参皂苷Rb1则特异性抑制mTOR通路，增强线粒体自噬的能力，并与Nrf2/HO-1通路协同清除ROS。三萜与多酚类天然产物是开发抗KOA新药的重要资源[49-50]。
2.3 生物碱及挥发油生物碱类天然产物如小檗碱、石杉碱甲、藜芦碱等具有显著的抗炎、代谢调控和神经保护作用，是近年来研究兴趣持续增长的天然药理成分。其显著优势在于同时调控TLR4/NF-κB及AMPK两大关键通路，从而实现炎症抑制与代谢重塑的双重效果[51-52]。
生物碱能够通过抑制TLR4激活，阻断其下游NF-κB与MAPK信号传递，减少滑膜炎症和促炎因子释放，降低软骨细胞对炎症刺激的敏感性。此外，小檗碱等还能抑制NOX复合物活性，减少ROS源头生成，从而减轻氧化应激相关软骨损伤。与此同时，生物碱类激活AMPK途径，提高脂代谢效率，改善高脂、高糖微环境下的软骨细胞代谢应激，有助于改善与代谢综合征相关的KOA进展。挥发油类如姜黄挥发油、乳香挥发油则因其强抗炎与镇痛作用在关节护理中应用广泛[53-54]。其通过抑制COX-2、降低PGE2形成以及减少滑膜巨噬细胞浸润，从而快速改善疼痛与炎症状态，具有良好的临床应用潜力。
2.4 中药复方中药复方以其“多成分、多通路、多靶点”优势能够实现系统性调控，在KOA治疗中具有更明显的整体调节效应。典型复方如独活寄生汤、补肾活血类方剂和祛风除湿类方剂等，经过网络药理学分析可作用于NF-κB、MAPK、Nrf2、PI3K-Akt等多个KOA关键通路[55-56]。
复方通过多途径发挥协同作用，其活性成分可共同降低滑膜炎症，促进M2型巨噬细胞极化，抑制ECM过度降解并增加软骨保护蛋白表达，改善关节结构的稳定性[57]。同时复方对软骨下骨微环境的调节能力显著，可抑制成骨细胞过度活化和反常骨重塑，遏制疼痛及骨赘形成。此外，复方具有改善机体代谢的一致性作用，可调控脂代谢、葡萄糖代谢，减少“系统性低度炎症”对KOA的加速效应[58]。中药复方可同时作用于“炎症-氧化-线粒体-MAMs-代谢”多个病理链路，具有其他单体难以实现的整体优势，是天然药物开发的核心方向。
3 天然产物通过炎症通路调控改善KOAKOA是一种复杂的退行性关节疾病，其病理过程涉及炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍及MAMs稳态失衡等多个方面[59]。近年来，天然产物因其多靶点作用、低毒性和显著的抗炎效果，成为研究和开发KOA治疗的新兴选择。本节将详细探讨天然产物通过不同炎症信号通路的调节作用，改善KOA的潜力。
3.1 抑制炎症通路NF-κBNF-κB通路是KOA中一个重要的炎症信号通路，其异常激活对关节软骨的退变和炎症反应起到了核心推动作用[60]。在KOA中，NF-κB通路的激活伴随着p65亚基的核转位，这是NF-κB信号通路激活的关键步骤之一。p65亚基转入细胞核后，促进了炎症因子的转录和表达，进一步加剧关节的炎症反应。天然产物如槲皮素、白藜芦醇等具有显著的抑制NF-κB通路的作用[61]。它们通过抑制IκBα的降解或干扰IκBα与p65亚基的结合，阻止了p65亚基的核转位，进而有效地减轻了KOA中的滑膜炎症。槲皮素通过这种机制，能够显著降低TNF-α、IL-1β等促炎因子的表达，减轻滑膜和软骨的炎症反应，最终减缓KOA的关节损伤。
NF-κB的激活不仅促进了炎症因子的释放，还直接调控了与软骨降解相关的MMPs和ADAMTS的表达。在KOA中，NF-κB信号通路的过度激活显著增加了MMP-3、MMP-13和ADAMTS-4/5的表达，这些酶通过降解软骨基质中的Ⅱ型胶原和蛋白聚糖，推动了关节软骨的退化[62]。天然产物如大豆异黄酮、芍药苷等，通过抑制NF-κB通路的激活，能够有效减少MMP-3、MMP-13和ADAMTS-4/5的表达，减缓软骨基质的降解过程，从而帮助保护关节软骨的结构和功能。
3.2 抑制MAPK信号MAPK信号通路在KOA中扮演着至关重要的角色。ERK、JNK和p38等MAPK通路中的关键激酶在软骨细胞的炎症反应中起着核心作用[63]。MAPK信号通路的激活会导致软骨细胞向炎症表型转变，促进炎症因子的分泌，进而加剧关节软骨的退化。天然产物能够通过调节这些MAPK信号通路中的关键激酶的激活，并有助于缓解软骨的退化过程。
天然产物如大黄素、绿原酸等通过抑制MAPK信号通路中的ERK、JNK和p38激酶的激活，减缓了软骨细胞的炎症反应表型[64]。这些天然产物通过阻断这些激酶的磷酸化，抑制了炎症因子的分泌。例如，黄芩苷通过抑制p38和JNK的磷酸化，减少了TNF-α和IL-1β等促炎因子的生成，从而减轻了KOA动物模型中的关节炎症反应，从而减缓软骨基质的降解，促进关节功能的恢复。
3.3 激活Nrf2/ARE通路Nrf2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）是细胞内抗氧化反应的关键调节因子。Nrf2通过结合抗氧化反应元件上游序列，激活一系列抗氧化酶的表达，包括HO-1、NQO1和GCLC。这些抗氧化酶能够清除ROS，保护软骨细胞免受氧化损伤[65]。研究表明Nrf2/ARE通路激活增加HO-1、NQO1和GCLC等抗氧化酶的表达[66]。HO-1能够分解血红素，生成一氧化碳（CO）、铁和比尔达丁（biliverdin），这些产物具有强大的抗氧化和抗炎作用。NQO1是细胞内主要的抗氧化酶之一，能够还原氧化的辅酶Q，保护细胞免受氧化损伤。GCLC是谷胱甘肽合成的限速酶，能够增强细胞的抗氧化能力，清除ROS，缓解KOA中的氧化应激。天然产物通过激活Nrf2/ARE通路，能够有效重建KOA中受损的抗氧化系统。随着Nrf2的激活，细胞内的抗氧化酶活性显著增强，进一步减少ROS的积累，减轻软骨细胞的氧化损伤，抑制KOA的进展[67]。
4 天然产物调控MAMs功能延缓关节退变MAMs是细胞内线粒体和内质网之间的微小接触区，近年来，MAMs作为一个重要的细胞器结构在多种生理和病理过程中发挥着关键作用[68]。MAMs的功能调节对于细胞的能量代谢、钙稳态、氧化应激反应和内质网应激等具有至关重要的作用[69]。在KOA中，MAMs的功能失衡可能导致细胞功能紊乱和软骨退化[70]。天然产物通过调节MAMs的功能，能够改善KOA的病理进程，延缓关节退变。以下是天然产物调控MAMs功能的几个关键机制。
4.1 钙稳态调控钙稳态是细胞内重要的信号传导机制，在MAMs区域内，线粒体与内质网之间的钙离子交换在调节细胞功能和应对应激反应中发挥重要作用。MAMs通过调控内质网和线粒体之间的钙信号传递来维持细胞的正常生理功能。在KOA中，MAMs的功能失调可能导致钙稳态紊乱，从而促进关节软骨的退行性变化。
天然产物的作用：天然产物如姜黄素、槲皮素、白藜芦醇等已被证明可以调节MAMs中的钙离子交换，恢复钙稳态。姜黄素通过激活Nrf2/ARE通路，减少ROS的生成，缓解内质网应激，间接调节MAMs中的钙稳态[71]。此外，槲皮素和白藜芦醇也能通过降低内质网应激和恢复MAMs钙稳态，减轻KOA中的软骨退化[72]。
4.2 ERS-UPR通路调控内质网应激（ERS）是细胞在面对外部或内部压力时通过内质网反应调节蛋白质折叠、钙稳态和细胞内环境的机制。长期的内质网应激可导致未折叠蛋白反应的激活，这与KOA中的软骨退化和细胞凋亡密切相关。MAMs不仅调节钙稳态，还在内质网应激和UPR中起着关键作用。姜黄素已被证明能够通过激活Nrf2通路，减轻内质网应激，减少UPR通路中的CHOP（C/EBP homologous protein）和IRE1的激活，缓解KOA中的软骨细胞损伤[73]。
4.3 MAMs在KOA中的潜在作用模式MAMs在KOA中的潜在作用机制仍在探索中，但已有研究表明，MAMs在调节钙稳态、内质网应激和线粒体功能中起着重要作用。在KOA的病理过程中，MAMs的功能失调可能导致氧化应激的增加、软骨细胞的衰老、炎症反应的加剧以及细胞死亡。天然产物如天麻素、菊花黄酮能够通过调节MAMs的功能，恢复细胞内的钙稳态、改善线粒体功能、减轻内质网应激，从而减缓KOA的病理进程。研究表明，天麻素通过恢复MAMs的稳态，调节钙信号传递和内质网应激通路，减轻KOA中的软骨损伤[74]。菊花黄酮通过调节MAMs功能，减少内质网应激和线粒体损伤，改善关节软骨的修复过程[75]。
5 当前挑战与未来方向KOA是一种复杂的退行性关节疾病，天然产物在治疗KOA中展现了巨大的潜力，特别是在抗炎、抗氧化和修复软骨等方面[76]。然而，在天然产物的研究和应用过程中，仍然面临着许多挑战。为了充分发挥天然产物在KOA治疗中的潜力，未来的研究需要克服这些挑战并探索新的发展方向。
未来研究的3个主要方向见图 3。1）机制深化方向：基础研究层面需聚焦MAMs的未知机制，明确天然产物的干预靶点；2）技术革新方向：技术革新的核心是纳米递药系统，通过脂质体、外泌体等载体结合靶向配体，实现药物向软骨细胞的精准递送，避免游离药物被代谢或无法穿透关节屏障；3）临床转化方向：关键是推进Ⅱ/Ⅲ期多中心RCTs，需同时关注安全性和有效性，建立生物标志物指导的精准用药体系，并制定天然产物药学质量标准，为天然产物的临床应用提供高质量循证证据。
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| 注：图片使用FigDraw网站素材绘制。MAMs，线粒体相关内质网膜；IP3R，肌醇三磷酸受体；GRP75，葡萄糖调节蛋白75；VDAC1，电压依赖性阴离子通道1；Ca2+，钙离子；ROS，活性氧；ATP，三磷酸腺苷；RCT，随机对照试验。 图 3 天然产物治疗KOA相关节炎的未来蓝图——从MAMs机制到纳米递送至临床转化 Fig. 3 The future blueprint of natural products in treating knee osteoarthritis-related arthritis: From MAMs mechanisms to nano delivery for clinical translation |
线粒体-内质网接触点（MAMs）是细胞内线粒体和内质网之间的微小接触区，近年来被认为是调节细胞能量代谢、钙稳态、氧化应激和细胞死亡的重要区域[77]。虽然已有研究表明MAMs在KOA的病理进程中可能起着重要作用，但目前关于MAMs与KOA的研究仍处于早期阶段。现有研究多依赖细胞系和动物模型，缺乏KOA患者关节组织MAMs结构的高分辨率成像数据。且MAMs功能标志物不统一，IP3R-VDAC1偶联率、Mfn2表达量、Ca2+转运效率等指标尚未建立标准化检测流程。此外，MAMs在关节炎中的具体作用机制尚不完全明了，如何通过调节MAMs来缓解KOA的炎症和退化仍需进一步探索。未来的研究需要深入探讨MAMs在KOA中的作用机制，尤其是它在软骨细胞损伤、炎症反应及线粒体功能中的调节作用。通过靶向MAMs，或许能够开发出新的治疗策略，减缓KOA的进程[78]。
5.2 需要更多临床转化与高质量试验尽管天然产物在动物实验和体外研究中展现了显著的疗效，但它们在临床应用中的有效性和安全性仍然缺乏充分的证据。目前，许多天然产物的临床转化仍处于起步阶段，缺乏足够的高质量临床试验数据来支持其广泛应用，其具体挑战包括：一是样本量严重不足，目前多数临床研究样本量＜100例，缺乏大样本、多中心、长期的临床试验，统计效能有限；二是疗效评估手段单一，多数研究采用WOMAC评分主观评估，仅少部分纳入MRI软骨体积、滑膜厚度等客观影像学指标，更缺乏线粒体功能和MAMs相关标志物的检测；三是标准化程度低，不同研究采用的天然产物提取物纯度30%~95%不等，给药剂量范围50~2 000 mg/d，差异大，难以进行Meta分析；四是安全性数据缺失，仅部分临床试验报告肝肾功能、胃肠道反应等系统性不良事件，对长期用药安全性认知不足。天然产物的临床研究需要更多的随机对照试验和大规模的临床试验，以验证其长期疗效和安全性。为了推动天然产物的临床转化，未来应加大对高质量临床研究的投入，开展更多大规模、多中心的临床试验。建议采用适应性试验设计，在Ⅱa期即纳入线粒体功能、氧化应激标志物等机制性终点，建立“生物标志物-临床疗效”关联，为Ⅲ期试验富集目标人群。通过这些试验，能够进一步评估天然产物在KOA治疗中的实际效果，并为其推广应用提供科学依据。
5.3 智能递送、新型纳米技术提升靶向性天然产物在治疗KOA时往往受到生物利用度低、靶向性差等问题的限制。比如多数天然产物水溶性差，口服生物利用度＜20%；血-关节屏障限制药物向关节腔渗透，全身给药后关节内浓度仅为血浆的5%~10%；缺乏靶向MAMs的递送策略，难以精准调控亚细胞器互作[79]。新型纳米技术和智能递送系统为提高天然产物的靶向性和疗效提供了新的解决方案，通过纳米载体将天然产物靶向递送到关节炎症区域，能够显著提高其药效，并减少不良反应[80]。此外，智能递送系统可以根据病理变化动态调整药物释放，进一步提高治疗效果。现有纳米技术如透明质酸修饰的脂质体可特异性结合软骨细胞表面CD44受体，使槲皮素在关节软骨中富集3~5倍；MMPs响应性纳米凝胶在MMPs高表达的KOA微环境中降解释放药物，实现炎症微环境智能响应；三苯基膦（TPP）修饰的金纳米粒可携带白藜芦醇进入线粒体，通过线粒体靶向递送，提升局部浓度10倍以上[81]。未来应加大对纳米技术和智能递送系统的研究，开发更加高效的天然产物递送平台。这些技术能够有效提高天然产物的生物利用度和靶向性，提升其在KOA治疗中的应用前景。并建立递送系统的质量评价标准，包括载药率、释放曲线、关节内滞留时间等，确保临床转化可行性。
6 结论综上所述，天然产物通过其多靶点、多机制作用，展现出在KOA治疗中的独特潜力。综述系统阐述了天然产物通过调控NF-κB/MAPK炎症通路、Nrf2/ARE抗氧化通路、线粒体动力学与自噬，以及MAMs钙稳态等多个层面改善KOA的机制。然而本综述仍存在以下局限性：一是样本代表性局限，现有研究多基于细胞系和动物模型，KOA患者关节组织MAMs结构的高分辨率成像数据及功能研究严重不足，制约了机制的外推性；二是天然产物调控MAMs的分子特异性机制尚不明确，不同成分对MAMs蛋白的选择性作用缺乏系统比较；三是临床转化证据薄弱，已开展的高质量临床试验数量有限，且缺乏线粒体功能、MAMs标志物等机制性终点的评估。
未来的研究应进一步探讨天然产物的具体作用机制，解决标准化、临床转化等问题，并开发更加高效的组合治疗策略。开展针对MAMs结构蛋白的天然产物靶向筛选，结合结构生物学手段明确“化合物结构-MAMs功能”关系；设计并实施以线粒体功能指标为次要终点的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，样本量建议不小于200例，采用影像学和分子标志物相结合的评估体系；开发针对MAMs的智能纳米递送系统，提升天然产物在关节局部的生物利用度和靶向性；探索天然产物与现有KOA药物的联合用药方案，通过多靶点协同提升疗效。
通过上述研究方向的突破，有望将天然产物从实验室研究转化为临床可用的KOA治疗新策略，特别是针对线粒体-内质网稳态这一关键病理环节，为患者提供更安全有效的治疗选择。
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