肺动脉高压（PH）是由多种病因和不同发病机制导致的肺血管结构或功能异常，表现为肺动脉压力升高，最终可导致右心衰竭甚至死亡^[1-2]。既往数据显示，全球PH患病率约为15~50例/百万，且患者5年生存率不足60%，严重危害社会公共健康^[3-4]。西医在PH的治疗方面应用靶向药物如内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂等可改善血管舒缩平衡，延缓疾病进展^[5-7]。中医相关文献将PH归属为“肺胀”“喘证”“咳嗽”等范畴^[8]，认为PH病机多属本虚标实、虚实夹杂，肺气虚为本，标实以痰浊、水饮、血瘀等为主^[9-10]，并在临床实践中采用不同中药制剂及非药物方法进行辨治及研究^[11-13]。近年来，对中医药治疗PH的疗效及安全性评价研究数量显著增加，很多选择了随机对照试验（RCT）。鉴于RCT研究中结局指标的选择是体现临床研究合理性及研究质量的重要方面^[14-15]，本研究系统梳理中医药治疗PH的RCT，对相关研究选用结局指标进行分析评价，以期为后续RCT结局指标选择提供参考。

1 资料与方法 1.1 资料来源及检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Database）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science等数据库，检索时限为建库至2024年12月31日。检索方式为主题词与自由词相结合，中文检索词包括：“肺动脉高压”“肺高压”“肺高血压”“肺动脉高血压”“肺循环高压”“PH”“PAH”“中医”“中药”“中医药”“中草药”“中西医”“针刺”“艾灸”“穴位”“推拿”“随机对照试验”“随机”“对照”；英文检索词包括：“pulmonary hypertension”“pulmonary arterial hypertension”“pulmonary artery hypertension”“Traditional Chinese Medicine”“TCM”“Chinese herbal medicine”“Chinese medicine”“Chinese patent medicine”“Chinese proprietary medicine”“acupuncture”“electroacupuncture”“moxibustion”“randomized controlled trial”“random allocation”“controlled clinical trial”等。各数据库具体检索策略见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

1.2 纳入标准

研究类型均为RCT，研究对象为临床明确诊断为“肺动脉高压”的患者，患者性别、年龄、种族、职业等不限。试验组干预措施为中医药类单用或中西医结合治疗，中医药类包括中药制剂（汤药、膏方、胶囊等）、针刺、艾灸、推拿、耳针、穴位贴敷等中医技术，对照组干预措施为指南推荐的最佳药物治疗（GDMT）、GDMT联合安慰剂或其他对照。

1.3 排除标准

非RCT，如综述、述评、Meta分析、动物实验研究、经验总结及药理研究类等，学位及会议论文、重复发表的文献、内容缺失且无法提取数据的文献。

1.4 数据筛选

将检索到的文献题录导入EndNote X9软件，构建专属数据库，筛查重复文献，随后由2名独立研究人员阅读文献标题及摘要，根据纳入、排除标准对文献进行初步筛选，剔除与主题不相关的文献。再通过对初步筛选后的文献进行全文详细阅读，进一步筛选后确定纳入文献。若遇有争议或分歧情况，则通过与第三方讨论协商解决。

1.5 资料提取

使用Excel 2021提取纳入文献信息：1）文献基本信息，包括题目、第一作者、发表年份、期刊名称等。2）研究对象的基线情况，包括人口学资料（样本量、年龄、性别等）、诊断标准、中医证型等。3）干预措施，包括药物类别及名称、治疗疗程、给药频次等。4）结局指标，包括中医病证、症状/体征、理化检测、生活质量、远期预后、经济学评价和安全性事件等。5）随机化方案、分配隐藏、盲法实施、数据完整性、样本量估算、统计方法。

1.6 内容分析 1.6.1 偏倚风险评价

采用Cochrane工作组的偏倚风险评价工具^[16-17]，由2名研究者独立评价文献的偏倚风险，对纳入RCT进行以下几方面偏倚风险评价：选择性偏倚（随机序列生成、分配隐藏）、实施偏倚（干预实施者及受试者的盲法）、测量偏倚（结局评价者的盲法）、随访偏倚（数据完整性）、报告偏倚（选择性报告）及其他偏倚（基线可比性、利益冲突等），并将文献的偏倚风险评为“低偏倚风险”“偏倚风险不确定”“高偏倚风险”3种等级。

1.6.2 指标域及结局指标分析

参照《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》^[18]及《慢性心力衰竭临床研究结局指标选择与应用专家共识》^[19]，按照结局指标类型及纳入文献情况对指标进行分类整理，结合PH临床结局指标特点，将收集到的结局指标按照终点事件、症状/体征、运动耐量与生活质量、理化检测、安全性指标进行归域。描述中医药治疗PH的RCT结局指标的选择情况、各类结局指标所占比例、测量时点及相关的疗效判断标准。

2 结果 2.1 文献检索及筛选结果

通过检索中、英文数据库，共检索到相关文献3 170篇，其中中文文献3 121篇，英文文献49篇。查重后排除282篇，阅读标题及摘要后排除2 735篇，阅读全文后排除46篇。最终纳入107篇，包括中文文献102篇，英文文献5篇。文献筛选流程见图 1。

2.2 文献基本特征

中医药治疗PH的RCT研究发表文献量总体呈增长趋势，最早发表于1991年，其中2020年发文量最多（10篇），见图 2。样本量方面，107篇文献中患者样本量最多280例，最少30例，多集中在60~100例，其中仅3篇报告了样本量估算情况。102篇文献报告了纳入PH患者类型，其中87篇为肺部疾病和/或低氧所致PH（Ⅲ类），6篇为左心疾病所致PH（Ⅱ类），4篇为动脉性PH（Ⅰ类），3篇为慢性血栓栓塞性PH（Ⅳ类），有2篇同时纳入多种类型PH患者（包含Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类）；58篇文献报告了中医证型，以气虚痰瘀证（14篇）、气虚血瘀证（12篇）、气阴两虚兼痰瘀证（11篇）常见；干预措施方面主要包括内服中药复方/制剂（82篇）、中药注射液（16篇）、内服中药复方/制剂+艾灸（4篇）等；研究较多采用的干预周期（排序前3）是4周（38.32%）、3个月（14.95%）、2周（7.6%），其中仅4篇报告了随访时间，分别为6个月（1篇）、3个月（2篇）和2周（1篇）。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane偏倚风险工具，对纳入的107篇文献进行偏倚风险评价。1）随机序列生成方面，2篇使用计算机随机编码，62篇使用随机数字表，评为“低偏倚风险”；6篇按就诊时间随机，评为“高偏倚风险”；其余37篇评为“偏倚风险不清楚”。2）分配隐藏方面，4篇使用密闭不透光的信封分配，评为“低偏倚风险”；其余103篇评为“偏倚风险不清楚”。3）干预者及受试者的盲法方面，3篇使用盲法，评为“低偏倚风险”；其余104篇评为“偏倚风险不清楚”。4）结局评价者的盲法方面，1篇使用盲法，评为“低偏倚风险”；其余106篇评为“偏倚风险不清楚”。5）数据完整性方面，80篇无脱落数据，14篇存在脱落病例，并采取恰当的方法处理缺失数据，评为“低偏倚风险”；3篇有脱落病例，未描述是否采取恰当方法处理数据，评为“高偏倚风险”；10篇评为“偏倚风险不清楚”。6）选择性报告方面，107篇均评为“偏倚风险不清楚”。7）其他偏倚方面，107篇均评为：“偏倚风险不清楚”。各条目偏倚风险占比见图 3。

2.4 结局指标 2.4.1 指标域

按照结局指标类型及纳入文献情况对指标进行分类整理，最终分为5个指标域：终点事件（3次，0.41%）、症状/体征（中医症状/证候69次、临床症状疗效90次，共占比21.78%）、运动耐量与生活质量（运动耐量50次、生活质量26次，共占比10.41%）、理化检测（440次，60.28%）及安全性指标（52次，7.12%），具体见图 4。107篇文献均未涉及经济学评价相关指标。

2.4.2 主、次疗效指标选择情况

在查阅的107篇文献中，仅有1篇^[20]明确列出了主要疗效指标与次要疗效指标。其中，主要疗效指标包括6 min步行试验（6MWT）及1 min心率恢复率（HRR1）；次要疗效指标涵盖WHO功能分级、Borg呼吸困难评分、明尼苏达心衰生活质量问卷、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、超声心动图评价的肺动脉收缩压（PASP）、肝肾功能、CT评价的肺动脉直径（PAD）与升主动脉直径（AAD）、血气分析结果以及临床恶化时间等。

2.4.3 指标使用频数

107篇文献共报告结局指标累计频次730次，使用频次排序前10位的分别是：临床症状有效率（86次，11.78%）、超声心动图（TTE）估测PASP（79次，10.82%）、中医证候评分（65次，8.90%）、6MWT（44次，6.03%）、3大常规（血、尿、便）及肝肾功能（41次，5.62%）、血气分析（36次，4.93%）、肺功能检测（23次，3.15%）、左室射血分数（LVEF，23次，3.15%）、BNP/NT-proBNP（23次，3.15%）、WHO功能分级（21次，2.88%），各指标具体使用情况见表 1。

2.4.4 不同类型PH患者结局指标选择

对不同PH类型患者的RCT研究采用频次前10位的结局指标进行统计，发现临床症状有效率、TTE估测PASP、中医证候评分、6MWT、3大常规及肝肾功能在不同类型PH结局指标中均位于前列。除此5类指标外，各PH类型高频采用结局指标情况如下：1）先天性心脏病相关PH：BNP/NT-proBNP、心脏指数（CI）、LVEF、右心室内径（RV）、血气分析。2）结缔组织相关的PH：肺总量（TLC）、一氧化碳弥散量（DLCO）、雷诺现象积分、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）。3）射血分数保留/降低心力衰竭相关PH：BNP/NT-proBNP、WHO功能分级、左室收缩末期内径（LVESD）、左心房内径（LA）、二尖瓣口E峰/A峰比值（E/A）。4）慢性阻塞性肺疾病相关PH：慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）、肺功能检测、血气指标、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）。5）慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）：血气分析、肺功能检测、血液流变学指标、D-二聚体（DD）、Borg呼吸困难评分量表，具体使用情况见表 2。

2.4.5 结局指标测量时点

本研究纳入的107篇文献均明确了结局指标的测量时间点，各研究采用的时点存在差异，且部分指标进行了多次测量。使用频率最高的5个结局指标的测量时间点分布如下：1）临床症状有效率：测量时间点涵盖16个不同时段，范围自3 d~1年，以治疗4周最为常见，共有20篇文献进行了多时间点评价。2）TTE估测PASP：测量时间点涉及21个，范围为10 d~1年，其中治疗4周报告最多，且有18篇文献进行了多次测量。3）中医证候评分：测量时间点包括17个，跨度为7 d~6个月，其中最多报告为治疗2周和4周，并有38篇文献实施了多时点测量。4）6MWT：测量时间点有12个，分布于治疗后2周~1年，其中治疗4周最为集中，共11篇文献包含多次测量。5）3大常规及肝肾功能指标：测量时间点涉及17个，多为治疗2周~1年，其中治疗4周是报告最集中的时点，共有32篇文献进行了重复测量，具体情况见表 3。

2.4.6 中医症状/证候疗效评价标准

纳入的107篇文献中有66篇指出中医症状/证候疗效评价标准，涉及标准共5种，频次较多的前3种为《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[21]（51次，77.27%）、《中医病证诊断疗效标准》^[22]（6次，9.09%）、《中医临床诊疗术语》^[23]（5次，7.58%），见表 4。

3 讨论 3.1 结局指标选择的现状与核心问题

结局指标选择的科学性与规范性，直接决定了研究结果的真实性、外推性及证据强度，对提升中医药临床研究的循证等级具有重要影响^[24]。近年来，中医药治疗PH的RCT在数量上呈现显著增长，本研究纳入的107篇文献显示，其评价指标涵盖运动耐量、中医证候、心肺功能、实验室检查等，可为临床提供一定价值的循证依据^[25]，但可见该领域研究结局指标的选择有如下不足：1）多数研究采用了替代终点指标（PASP、血气分析、LVEF等理化指标占比达60.28%），采用临床终点事件（如肺动脉高压相关病死率、再住院率等）的评价研究较少（仅占0.41%），反映出当前研究在评价患者实际临床获益方面存在明显偏倚。2）绝大多数研究（99.07%）未明确区分主要与次要结局指标，该现象可能与当前阶段的研究多为探索性设计有关，研究目标侧重对潜在疗效的广泛观察，但也对结果解读与证据整合带来一定挑战^[26]。3）现有研究在规范采用仪器检测指标的同时，对患者生活质量等主观感受指标关注相对有限（使用频数26次），中医证候评价的标准化工具也有待完善，未能全面展现中医药整体优势。4）在疗效观察周期方面，多数研究将主要评价时间点设置在4周内，仅4项研究设置了随访，这一情况与当前临床研究的周期、资源条件相适应，但也使得对疾病长期预后（如中期结局、疾病进展及患者生活质量）的评价存在不足。5）结局指标的属性与偏倚风险密切相关，主观性更强的症状与证候评分在缺乏盲法与统一质控时更易发生测量偏倚，未预先确定主次结局及评价时点则可能增加选择性报告偏倚。值得注意的是，不同病因PH分型在临床表现、病程进展、治疗目标及预后判断方面均存在差异，决定了结局指标的设置不宜仅停留于“高频使用”的经验层面，而应更加注重与研究目的、患者获益的一致性。现有中医药治疗PH的RCT多集中于PASP、血气分析、心功能等替代终点，此类指标虽有助于反映短期生理变化，却难以充分体现患者在活动能力、症状负担、生活质量及疾病进展方面的真实获益。与此同时，中医药干预常呈现多靶点、整体调节和渐进改善的特点，其疗效不仅体现在理化指标变化上，也可能表现为气短、心悸、乏力等症状缓解以及整体功能状态改善。若结局设计过度依赖单一检测指标，可能无法全面展现中医药治疗的综合效应，也不利于不同研究结果之间的横向比较与整合。因此，后续研究有必要在遵循PH疾病特点和中医药作用规律的基础上，进一步强化结局指标的层次性、针对性与系统性，由“指标并列罗列”逐步转向“围绕核心问题系统评价”，为建立符合西医特点与中医药特色的结局评价体系奠定基础。基于此，本文拟对结局指标的遴选与标准化问题展开探讨，以期为后续RCT结局指标选用提供参考。

3.2 核心结局指标集的构建与规范建议

为解决上述问题，尽早建立构建具有共识性的核心结局指标集（COS），推动研究质量的整体提升，以下从多维框架构建、中医评价体系优化、时点规范与安全监控等方面提出建议。

3.2.1 构建主次清晰、覆盖全面的多维评价框架

基于上述分析，本研究建议构建一个涵盖“终点事件—症状/体征—运动耐量与生活质量—理化检测—安全性指标”5个维度的核心指标评价体系。在确定主要指标时，应综合考虑疾病分型与研究目标。例如，对于肺部疾病和/或低氧所致PH，可重点关注肺功能与血气分析指标；左心疾病所致PH则宜以BNP和心功能为核心观测指标。若研究以降低临床事件风险为目标，应纳入“再住院次数”“临床恶化时间”等结局终点；如侧重功能状态与生活质量的改善，则需将“肺功能检测”“心脏彩超”及相关生存质量量表作为主要评价内容。次要指标的设计应紧密围绕研究问题，做到精简而有针对性，避免不必要的数据收集^[27]。此外，需注意临床症状疗效与中医证候评分均涉及症状改善，若定义不清易造成结局交叉与重复计量。建议将临床症状疗效界定为疾病相关症状体征及功能状态的响应性评价，将中医证候评分界定为主症、次症及舌脉等辨证要素的结构化量化评价，并在方案中预先确定主次结局及判定阈值以提升可解释性与可比性。

3.2.2 推进中医证候与生存质量评价的标准化与客观化

中医症状/证候疗效评价应同时覆盖入组辨证、疗效量化与结果解释3个层面。首先在入组辨证层面明确证型判定标准，规定主症与次症条目及阈值，并记录舌象、脉象等四诊要素。其次在疗效量化层面建立以主症为核心、次症与舌脉为补充的结构化评分表，明确评分方向、总分范围及疗效判定阈值，优先报告连续变量变化及反应者比例，并对评价者进行统一培训以保证一致性。在结果解释层面建议将证候评分变化与WHO功能分级、6MWT、BNP/NT-proBNP等功能及生化结局进行相关或一致性分析，以增强中医特色结局与患者获益之间的可解释关联。同时，可引入舌面图像识别、脉诊仪参数等现代技术手段，以实现四诊信息的客观化采集与数据转化^[28-30]。此外，建议制定基于中医“五志”“七情”理论的专用生存质量量表，将气短、心悸等躯体症状与情绪、社会适应能力等结合，系统评价中医药在改善患者负面情绪、提升社会功能与整体幸福感方面的疗效，充分体现中医药优势^[31-32]。

3.2.3 完善疗效评价与安全性监测的规范化流程

评价时点的设置应充分考虑不同干预措施的起效特点^[33]。针对中药注射液等起效较快的治疗，建议在用药后1~2周进行初步评价；对于口服汤剂等需长期调理的方案，则推荐在基线、4、12及24周等多个时间点开展系统评价，并设立不少于6个月的随访期，以观察疗效的持续性和稳定性^[34-35]。鉴于PH病程长、需长期管理等特点，需加强对不良事件的系统收集与规范报告，建立长期随访机制，重点关注疗效稳定性及潜在迟发性不良反应，有效弥补当前研究在长期安全性数据方面的不足^[36-37]。安全性监测宜建立与风险匹配的最低报告集，包括不良事件/严重不良事件、因不良事件停药或退出比例，以及血/尿常规、肝肾功能与生命体征；可按风险补充凝血功能、心电图与电解质等项目，并明确收集时间窗、分级及因果判断，避免笼统描述。

3.3 研究局限性

本研究可能存在以下局限性：1）本研究纳入了各大数据库自建库起有关中药治疗PH的随机对照试验，时间跨度较大，未分析不同时段结局指标的选择变化情况。2）因纳入对各类肺动脉高压RCT研究在数量上存在较大差异，对结局指标选择的统计结果可能缺乏代表性。3）本研究严格纳入符合标准的RCT研究，未加入观察性研究文献、学位论文、会议论文等，可能遗漏部分中医药干预措施，存在证据分布评价不准确的风险。

4 小结

本研究通过系统梳理中医药治疗PH的RCT结局指标应用情况，对结局指标的选用进行了评价，并提出构建能够体现中医药治疗PH优势核心指标集的建议，为后续RCT结局指标选择提供参考。