2026, Vol. 43文章信息
- 饶锡东, 朱宏飞, 武美娇.
- RAO Xidong, ZHU Hongfei, WU Meijiao.
- 白藜芦醇调节RIP1/RIP3/MLKL通路对扩张型心肌病小鼠心功能的影响
- Effect of resveratrol on cardiac function in mice with dilated cardiomyopathy by adjusting the RIP1/RIP3/MLKL pathway
- 天津中医药, 2026, 43(5): 606-612
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(5): 606-612
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.05.09
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文章历史
- 收稿日期: 2026-01-05
引用本文 |
扩张型心肌病（DCM）是一种临床表现为左心室或双心室扩大和收缩功能障碍的原发性心肌疾病，全球发病率近年来呈上升态势[1]。DCM患者常常出现心力衰竭、心律失常甚至猝死，严重威胁人类健康[2]。目前，DCM的治疗有药物治疗、器械治疗和心脏移植等，传统药物虽能改善症状，但无法根除；心脏移植不仅面临着器官供体短缺并且还存在免疫排斥反应[3]。因此，深入挖掘DCM的发病机制并寻找新的治疗方案尤为重要。研究显示，炎症反应、心肌纤维化以及程序性坏死在DCM发生发展过程中发挥关键作用[4]。其中，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RIP）1/RIP3/混合谱系激酶域样蛋白（MLKL）通路作为程序性坏死的关键通路，其异常激活可引发心肌细胞死亡和炎症级联反应，加剧心肌损伤和纤维化进程[5]。故抑制该通路激活是缓解DCM发展的关键方向。白藜芦醇（RSV）是一种广泛存在于葡萄、虎杖等植物种的非类黄酮酚类化合物[6]。以往研究显示，RSV在心血管疾病的治疗中具有巨大潜力。例如，在心肌缺血再灌注损伤中，RSV可通过调节Hippo通路中转录调节因子YAP的核转位来改善心肌缺血再灌注诱导的坏死性凋亡进而发挥有益作用[7]。而在DCM中，亦有研究证实不同剂量RSV通过调节DCM大鼠模型中去乙酰化酶1/SMAD家族成员3脱乙酰通路有效改善心肌纤维化并改善心脏功能[8]。然而，RSV治疗DCM的具体作用机制是否与RIP1/RIP3/MLKL通路有关尚不清楚。鉴于RSV在DCM中的治疗效用以及RIP1/RIP3/MLKL通路在DCM中的重要地位，本研究旨在探究RIP1/RIP3/MLKL通路在RSV改善DCM小鼠心功能中发挥的作用，以期为DCM的治疗提供新的理论依据和潜在的药物治疗方案。
1 材料与方法 1.1 实验材料6~8周龄雄性C57BL/6J小鼠购自武汉万千佳兴生物科技有限公司，动物许可证号SCXK（鄂）2021-0011；实验在武汉万千佳兴生物科技有限公司完成，经武汉万千佳兴生物科技有限公司动物伦理委员会审批通过（批号：2025041049）。
阿霉素（D1515）、RSV（R5010）、RIP1/RIP3/MLKL通路激活剂重组蛋白肿瘤坏死因子-α（TNF-α，SRP3177）均购自美国Sigma；肌酸激酶同工酶MB（CK-MB，ml037723）、心肌肌钙蛋白T（cTn-T，ml023544）、B型利钠肽（BNP，ml037594）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，ml037840）、血红素加氧酶-1（HO-1，ml001855）酶联免疫吸附测定（ELISA）检测试剂盒均购自上海酶联生物；苏木精-伊红（HE，C0105M）和Masson（C0189S）染色试剂盒、DAPI（C1005）、碘化丙啶（PI，ST1569）均购自上海Beyotime；α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA，ab5694）、Ⅲ型胶原蛋白（Collagen Ⅲ，ab7778）均购自英国Abcam；一抗TNF-α（11948-1）、p-RIP1（65746）、RIP1（3493）、p-RIP3（91702）、RIP3（10188）、p-MLKL（18640）、MLKL（14993）、β-actin（8457）均购自美国CST。
1.2 方法 1.2.1 分组与DCM模型构建30只C57BL/6J小鼠适应生长1周后分为对照组、DCM组、DCM+RSV组、DCM+TNF-α（RIP1/RIP3/MLKL通路激活）组、DCM+RSV+TNF-α组，每组6只。连续4周腹腔注射阿霉素5 mg/（kg·周）建立DCM小鼠模型。对照组：以下述分组相同方式给予等量生理盐水。DCM组：连续4周腹腔注射阿霉素5 mg/（kg·周）[9]，同时灌胃和尾静脉注射等量生理盐水。DCM+RSV组：阿霉素建模后连续4周灌胃RSV 50 mg/（kg·d）[8]，同时尾静脉注射等量生理盐水；DCM+TNF-α组：阿霉素建模后连续4周尾静脉注射TNF-α 10 μg/（kg·d）[10]，同时灌胃等量生理盐水；DCM+RSV+TNF-α组：阿霉素建模后连续4周灌胃RSV同时尾静脉注射TNF-α。所有小鼠均处理4周。
1.2.2 超声心动图评估各组小鼠心功能实验第8周末，小鼠经1.5%异氟醚麻醉，并且心率维持在430~460 BPM范围使用小动物超声成像系统进行心功能检测。在胸骨旁长轴切面测量左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD），计算左心室短轴缩短率（LVSF）=[（LVEDD-LVESD）/LVEDD]×100%；在心尖四腔心切面测定左心室身血分数（LVEF）。
1.2.3 ELISA检测各组小鼠血清心肌损伤指标心功能检测后，对小鼠进行称质量。随后对小鼠经过腹腔注射戊巴比妥钠（50 mg/kg）进行深入麻醉，采用眼眶后静脉丛取血，将采集的血液添加到无抗凝剂的采血管中。静置2 h后，以1 500×g的离心力离心15 min分离血清。按照CK-MB、cTn-T、BNP、MCP-1和HO-1 ELISA试剂盒说明书进行检测，并根据对应的标准曲线计算各个指标浓度。
1.2.4 各组小鼠心肌病理损伤检测取血后迅速处死，开胸取出心脏称质量，计算心脏质量与体质量之间的比值。将每个心脏都沿着冠状面分为两部分，一部分置于多聚甲醛中固定，用于制作石蜡切片进行HE染色、Masson染色、DAPI-PI染色和免疫组织化学分析；一部分立即在液氮中冷冻后保存于-80 ℃冰箱中备用。
HE和Masson染色：石蜡切片脱水后按照HE和Masson试剂盒中方法进行染色，染色完成后封片，在光学显微镜下观察，并对心肌纤维以及胶原蛋白沉积的百分比进行计算。
DAPI-PI染色：石蜡切片脱水后，先通过DAPI染核5 min，再次使用PI复染10 min，使用抗荧光淬灭封片剂封片。通过共聚焦显微镜观察，并对PI染色的细胞进行计数，并计算其占总细胞的百分比即表示为程序性坏死细胞。
1.2.5 免疫组织化学检测各组小鼠心脏组织中心肌纤维化指标将石蜡切片脱水后置于柠檬酸钠抗原修复液修复，添加H2O2封闭内源性过氧化物酶。添加山羊血清封闭1 h，分别添加α-SMA（1∶200）、Collagen Ⅲ（1∶200）一抗过夜孵育。添加对应二抗培养2 h后使用DAB显色，苏木精复染。乙醇脱水、二甲苯透明后进行中性树胶封片。在光学显微镜下观察并随机选择5个视野计算阳性细胞占比。
1.2.6 蛋白免疫印迹法（Western blot）检测各组小鼠心脏组织中RIP1/RIP3/MLKL通路相关蛋白取保存的心脏组织，加入RIPA裂解后提取总蛋白。将蛋白经过电泳后转移到PVDF膜上，5%脱脂牛奶封闭1 h后，分别添加TNF-α（1∶5 000）、p-RIP1（1∶1 000）、RIP1（1∶1 000）、p-RIP3（1∶1 000）、RIP3（1∶1 000）、p-MLKL（1∶1 000）、MLKL（1∶1 000）和β-actin（1∶5 000）一抗过夜孵育。次日添加二抗孵育1 h，添加ECL显影后使用Image J软件分析条带灰度值。
1.3 统计学分析采用GraphPad Prism 9.0软件进行数据分析。采用单因素方差分析和SNK-q检验进行表示为均数±标准差（x±s）的计量资料的比较。P < 0.05表示有统计学意义。
2 结果 2.1 RSV对各组小鼠心功能的影响与对照组比较，DCM组小鼠心脏质量、心脏质量/体质量比、LVEDD升高，LVSF、LVEF降低（P < 0.05）。与DCM组或DCM+RSV+TNF-α组比较，DCM+RSV组小鼠心脏质量、心脏质量/体质量比、LVEDD降低，LVSF、LVEF升高（P < 0.05）；DCM+TNF-α组小鼠心脏质量、心脏质量/体质量比、LVEDD升高，LVSF、LVEF降低（P < 0.05）。见表 1。
| 组别 | 动物数 | 心脏质量（g） | 心脏质量/体质量比（%） | LVEDD（mm） | LVSF（%） | LVEF（%） |
| 对照组 | 6 | 1.25±0.10 | 0.23±0.02 | 3.22±0.20 | 39.62±3.12 | 68.25±6.21 |
| DCM组 | 6 | 1.96±0.15* | 0.43±0.03* | 7.78±0.62* | 20.02±2.01* | 30.26±3.12* |
| DCM+RSV组 | 6 | 1.50±0.11#△ | 0.31±0.02#△ | 4.68±0.31#△ | 28.85±1.89#△ | 52.39±4.32#△ |
| DCM+TNF-α组 | 6 | 2.30±0.13#△ | 0.59±0.05#△ | 9.52±1.02#△ | 14.23±0.12#△ | 19.65±2.16#△ |
| DCM+RSV+TNF-α组 | 6 | 1.76±0.10 | 0.40±0.03 | 6.97±0.50 | 23.85±2.03 | 33.85±3.66 |
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与DCM组比较，#P < 0.05；与DCM+RSV+TNF-α组比较，△P < 0.05。 | ||||||
与对照组比较，DCM组小鼠血清CK-MB、cTn-T、BNP、MCP-1升高，HO-1降低（P < 0.05）。与DCM组或DCM+RSV+TNF-α组比较，DCM+RSV组小鼠血清CK-MB、cTn-T、BNP、MCP-1降低，HO-1升高（P < 0.05）；DCM+TNF-α组小鼠血清CK-MB、cTn-T、BNP、MCP-1升高，HO-1降低（P < 0.05）。见表 2。
| 组别 | 动物数 | CK-MB（U/L） | cTn-T（ng/mL） | BNP（pg/mL） | MCP-1（pg/mL） | HO-1（U/mL） |
| 对照组 | 6 | 125.36±11.23 | 0.15±0.02 | 118.65±14.30 | 35.26± 3.20 | 68.72±6.11 |
| DCM组 | 6 | 357.69±20.85* | 1.85±0.12* | 354.36±20.12* | 120.39±10.20* | 32.39±2.03* |
| DCM+RSV组 | 6 | 230.15±21.36#△ | 0.87±0.07#△ | 210.36±20.13#△ | 54.26± 5.13#△ | 50.23±5.12#△ |
| DCM+TNF-α组 | 6 | 496.54±30.11#△ | 2.65±0.20#△ | 506.39±50.23#△ | 187.69±14.23#△ | 17.65±3.08#△ |
| DCM+RSV+TNF-α组 | 6 | 335.26±20.13 | 1.79±0.12 | 330.39±28.65 | 118.39±10.36 | 29.33±3.24 |
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与DCM组比较，#P < 0.05；与DCM+RSV+TNF-α组比较，△P < 0.05。 | ||||||
与对照组比较，DCM组小鼠心脏组织中纤维组织沉积、胶原蛋白沉积、PI阳性率升高（P < 0.05）。与DCM组或DCM+RSV+TNF-α组比较，DCM+RSV组小鼠心脏组织中纤维组织沉积、胶原蛋白沉积、PI阳性率降低（P < 0.05）；DCM+TNF-α组小鼠心脏组织中纤维组织沉积、胶原蛋白沉积、PI阳性率升高（P < 0.05）。见图 1，图 2，图 3，表 1。
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| 图 1 HE染色检测各组小鼠心脏组织纤维组织沉积（×200） Fig. 1 Fibrotic tissue deposition in myocardial tissue detected by HE staining of mice in each group(×200) |
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| 图 2 Masson染色检测各组小鼠心脏组织胶原蛋白沉积（×200） Fig. 2 Collagen deposition in myocardial tissue detected by Masson staining of mice in each group(×200) |
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| 图 3 DAPI-PI染色检测各组小鼠心肌细胞坏死性凋亡（×400） Fig. 3 Myocardial cell necroptosis detected by DAPI-PI staining of mice in each group(×400) |
与对照组比较，DCM组小鼠心脏组织中α-SMA和Collagen Ⅲ阳性占比升高（P < 0.05）。与DCM组或DCM+RSV+TNF-α组比较，DCM+RSV组小鼠心脏组织中α-SMA和Collagen Ⅲ阳性占比降低（P < 0.05）；DCM+TNF-α组小鼠心脏组织中α-SMA和Collagen Ⅲ阳性占比升高（P < 0.05）。见图 4，表 4。
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| 图 4 免疫组化检测各组小鼠心脏组织中α-SMA和Collagen Ⅲ表达（×200） Fig. 4 Expression levels of α-SMA and Collagen Ⅲ in myocardial tissue detected by immunohistochemistry of mice in each group(×200) |
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | 纤维组织沉积 | 胶原蛋白沉积 | PI阳性率 | |||||||||||||||||||||||||
| 对照组 | 6 | 2.12±0.25 | 6.20±0.61 | 5.03±0.52 | |||||||||||||||||||||||||
| DCM组 | 6 | 28.65±2.12* | 24.13±2.03* | 30.26±3.12* | |||||||||||||||||||||||||
| DCM+RSV组 | 6 | 8.69±0.85#△ | 12.36±1.02#△ | 12.36±1.20#△ | |||||||||||||||||||||||||
| DCM+TNF-α组 | 6 | 41.23±4.12#△ | 37.39±3.02#△ | 42.36±4.02#△ | |||||||||||||||||||||||||
| DCM+RSV+TNF-α组 | 6 | 25.32±2.03 | 20.85±1.98 | 27.85±2.30 | |||||||||||||||||||||||||
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与DCM组比较，#P < 0.05；与DCM+RSV+TNF-α组比较，△P < 0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | α-SMA | Collagen Ⅲ | ||||||||||||||||||||||||||
| 对照组 | 6 | 8.36±0.78 | 6.85±0.62 | ||||||||||||||||||||||||||
| DCM组 | 6 | 48.36±4.39* | 41.39±3.25* | ||||||||||||||||||||||||||
| DCM+RSV组 | 6 | 20.16±2.06#△ | 22.36±2.13#△ | ||||||||||||||||||||||||||
| DCM+TNF-α组 | 6 | 67.39±5.12#△ | 70.23±6.52#△ | ||||||||||||||||||||||||||
| DCM+RSV+TNF-α组 | 6 | 39.85±3.26 | 37.54±3.02 | ||||||||||||||||||||||||||
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与DCM组比较，#P < 0.05；与DCM+RSV+TNF-α组比较，△P < 0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
与对照组比较，DCM组小鼠心脏组织中TNF-α、p-RIP1/RIP1、p-RIP3/RIP3和p-MLKL/MLKL升高（P < 0.05）。与DCM组或DCM+RSV+TNF-α组比较，DCM+RSV组小鼠心脏组织中TNF-α、p-RIP1/RIP1、p-RIP3/RIP3和p-MLKL/MLKL降低（P < 0.05）；DCM+TNF-α组小鼠心脏组织中TNF-α、p-RIP1/RIP1、p-RIP3/RIP3和p-MLKL/MLKL升高（P < 0.05）。见图 5、表 5。
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| 注：a，对照组；b，DCM组；c，DCM+RSV组；d，DCM+TNF-α组；e，DCM+RSV+TNF-α组。 图 5 Western blot检测各组小鼠心脏组织中TNF-α、p-RIP1、RIP1、p-RIP3、RIP3、p-MLKL和MLKL蛋白水平（×200） Fig. 5 Protein levels of TNF-α, p-RIP1, RIP1, p-RIP3, RIP3, p-MLKL, and MLKL in myocardial tissue detected by Western blot of mice in each group(×200) |
| 组别 | 动物数 | TNF-α/β-actin | p-RIP1/RIP1 | p-RIP3/RIP3 | p-MLKL/MLKL |
| 对照组 | 6 | 0.42±0.04 | 0.12±0.02 | 0.10±0.04 | 0.13±0.02 |
| DCM组 | 6 | 1.35±0.12* | 0.52±0.06* | 0.45±0.03* | 0.66±0.05* |
| DCM+RSV组 | 6 | 0.72±0.07#△ | 0.25±0.04#△ | 0.19±0.03#△ | 0.22±0.03#△ |
| DCM+TNF-α组 | 6 | 1.87±0.10#△ | 0.87±0.06#△ | 0.78±0.06#△ | 0.90±0.07#△ |
| DCM+RSV+TNF-α组 | 6 | 0.97±0.08 | 0.46±0.03 | 0.32±0.04 | 0.51±0.04 |
| 注：与对照组比较，*P < 0.05；与DCM组比较，#P < 0.05；与DCM+RSV+TNF-α组比较，△P < 0.05。 | |||||
DCM作为一种发展性的心肌疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、免疫和炎症等多个因素，当前临床治疗方案虽能部分缓解症状，但仍无法有效阻止心肌重构和心功能恶化[11]。因此，深入探究DCM的病理机制并开发新的治疗方案极为重要。阿霉素诱导构建DCM小鼠模型中出现典型的DCM临床特征，如心脏扩大、心功能下降等，并出现心肌损伤标志物升高等典型表现，标志成功复制DCM病理特征。因此，本研究在DCM模型成功的基础上从多维度多角度去探究RSV对DCM的治疗作用及潜在机制，为该疾病的治疗提供新的方向。
RSV作为一种天然多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌和心血管保护功能，已显示出对心血管疾病的显著保护作用[12]。例如，研究证实，RSV通过改善线粒体功能障碍和抑制线粒体介导的心脏凋亡，对衰老诱导的心脏重塑产生有益作用[13]。在糖尿病心肌病中，已被大量研究证实RSV通过抗炎和抗氧化应激作用保护糖尿病心肌病心脏功能[14]。本研究结果显示，RSV治疗后，DCM小鼠心脏质量、心脏质量/体质量比、LVEDD均降低，LVSF和LVEF升高，表明RSV有效改善小鼠心功能。具体原因体现在，LVEDD与左心室舒张功能有关，其数值愈大表示扩张程度越大，心功能越差；LVSF和LVEF是评估心脏收缩功能的指标，其数值越高提示心脏每次泵出血液比例越高，心功能越好[15]。据报道，CK-MB、cTn-T是心肌损伤的特异性标志物，心肌损伤后大量释放，导致血液中两者水平迅速升高，BNP在心功能不全时表达升高，与心力衰竭程度正相关，可作为心肌损伤的标志物[16]。而MCP-1是一种趋化因子，可通过趋化炎性细胞参与炎症反应；HO-1具有抗炎、抗氧化作用，其表达升高可减轻氧化损伤[17]。结合本研究结果表明，RSV通过调控CK-MB、cTn-T、BNP、MCP-1和HO-1水平减轻心肌损伤。另外，HE和Masson染色通过直观观察组织形态结构、纤维蛋白以及胶原蛋白沉积来证实RSV对心肌纤维化的影响；PI作为一种核酸染料，PI阳性率降低预示着发生程序性坏死的细胞数量减少；另外，在心肌纤维化过程中，α-SMA在成纤维细胞向肌成纤维细胞转化过程中表达明显增加，Collagen Ⅲ是心肌细胞外基质的重要成分，心肌纤维化时高度表达，两者可反映心肌纤维化进展[18]。上述结果证实了RSV抑制心肌纤维化和细胞程序性坏死，与以往研究中RSV在心血管疾病中的保护作用一致[12]。
RIP1/RIP3/MLKL通路是一个与细胞程序性坏死和炎症有关的信号通路。据报道，右美托咪定可通过RIP1/RIP3/MLKL通路抑制坏死性凋亡进而减轻盲肠结扎穿刺诱导的大鼠脓毒性肝损伤[19]。研究显示，通过抑制RIP1/RIP3/MLKL通路的磷酸化，有效阻断坏死性凋亡减缓糖尿病肾病进展并有可能逆转早期肾损伤[20]。Wu等[21]研究证实，在自身免疫性心肌炎中，坏死性凋亡抑制剂通过抑制RIP1/RIP3/MLKL通路激活减少心肌细胞中的炎性浸润并改善心脏状况。本研究中，DCM小鼠心脏组织中TNF-α、p-RIP1/RIP1、p-RIP3/RIP3和p-MLKL/MLKL表达升高，RSV干预后明显下调，这提示RSV对RIP1/RIP3/MLKL通路的抑制，可能是其降低血清心肌损伤标志物（CK-MB、cTn-T、BNP）、减轻炎症趋化（MCP-1）、增强抗氧化能力（HO-1）并最终改善心功能（LVEDD、LVEF、LVSF）的上游分子事件。同时，RSV对该坏死性凋亡关键通路的抑制，直接减少了心肌细胞的程序性坏死（PI阳性率降低），并间接缓解了由此引发的病理性重构，表现为心肌组织中活化的肌成纤维细胞标志物（α-SMA）和细胞外基质成分（Collagen Ⅲ）沉积的显著减少，从而抑制了心肌纤维化进程。为进一步验证该通路的作用，本研究引入了外源TNF-α来激活该通路[10]，结果正如预料，TNF-α可明显上调TNF-α、p-RIP1/RIP1、p-RIP3/RIP3和p-MLKL/MLKL表达，还加剧了前述一系列病理表型，包括心功能指标的进一步恶化、心肌损伤与炎症因子的升高以及心肌纤维化和细胞坏死的加重，而在与RSV共同作用后，可部分逆转TNF-α对DCM的不良作用，表明RSV通过抑制RIP1/RIP3/MLKL对DCM发挥治疗作用。
综上，本研究证实了RSV通过抑制RIP1/RIP3/MLKL通路抑制心肌炎症反应、心肌纤维化和细胞程序性坏死，进而有效改善DCM小鼠的心功能。然而本研究仅在动物水平对RSV与RIP1/RIP3/MLKL之间的作用进行了研究，并未开展细胞水平的探究，其次，RSV以及外源性TNF-α是否直接作用于RIP1/RIP3/MLKL通路尚不清楚，并且缺乏通路特异性抑制剂。未来研究可进一步完善RSV在DCM中的作用机制，为RSV的临床转化提供有效帮助。
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