2026, Vol. 43文章信息
- 梁磊, 张乐, 彭鑫, 等.
- LIANG Lei, ZHANG Le, PENG Xin, et al.
- 中医药调控内质网应激干预结直肠癌的研究进展
- Research progress on traditional Chinese medicines regulating endoplasmic reticulum stress in the intervention of colorectal cancer
- 天津中医药, 2026, 43(5): 662-672
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(5): 662-672
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.05.15
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文章历史
- 收稿日期: 2026-01-18
引用本文 |
2. 四川大学华西医院金堂医院·金堂县第一人民医院, 成都 610400;
3. 川北医学院附属医院, 南充 637000;
4. 川北医学院, 南充 637000;
5. 天津中医药大学第二附属医院, 天津 300250
结直肠癌（CRC）是好发于中老年群体的消化系统恶性肿瘤，早期临床常表现为便血、排便习惯改变，可伴有腹痛或腹部不适及消瘦、乏力、低热等全身症状[1]。由于早期症状的隐匿性与内镜筛查普及不足，约60%~70%CRC患者在确诊时，病情已进展至肿瘤细胞发生扩散的中晚期阶段[2-3]。据2022年国际癌症研究机构统计数据显示，CRC发病率位居全球第3位，病死率位居全球第2位，且50岁以下成人CRC发病率呈持续攀升态势，给患者和社会带来沉重的疾病负担[4-6]。本病发病机制与多因素相关，涉及细胞应激、长期慢性炎症、免疫功能紊乱、肠道微生态失衡及表观遗传学改变等环节[7-8]，其中内质网应激（ERS）被认为是肿瘤细胞调节蛋白质负荷、恢复蛋白稳态的一种重要自我防御机制，在CRC病理进程中扮演关键角色。当肿瘤细胞暴露在缺氧、化疗、营养匮乏或炎症刺激等微环境下，内质网中错误折叠蛋白与未折叠蛋白异常累积及Ca2+失稳超出分子伴侣的处理负荷，ERS通过激活未折叠蛋白反应（UPR）相关通路调控CRC细胞增殖、加速癌细胞凋亡、逆转肿瘤耐药并抑制肿瘤细胞侵袭、转移[9-11]，因此靶向调控ERS可成为干预CRC进展的有效手段。
中医中并无CRC这一病名的明确记载，历代医家根据其临床特点将其归为“肠覃”“脏毒”“下血”“锁肛痔”等病症范畴，其病位在大肠，与肝、脾、肾等脏腑密切相关，病性多为本虚标实、虚实夹杂，其发病与正虚、气滞、湿热、瘀毒等多因素相关[12]。近年来，中医药因其免疫调节、逆转耐药、减毒增效、预防转移与复发等独特优势广泛运用于CRC全程治疗，并在改善临床症状、延长生存期、提高生活质量方面疗效显著[13]。与此同时，中药活性成分介导ERS干预CRC的研究方兴未艾，但目前尚缺乏系统性梳理和归纳，故笔者以ERS为切入点，深入探讨中药活性成分在防治CRC中的作用机制，旨在为CRC临床科学用药提供依据和参考。
1 ERS概述蛋白质是生命活动的主要承担者，其正确折叠与功能维持依赖内质网的精密调控。内质网是真核细胞中主要负责蛋白质加工合成、折叠、修饰及运输的动态膜性细胞器，不仅参与脂质生物合成、代谢和钙离子储存，还在信号途径转导、维持胞内环境稳态中发挥重要作用[14-15]。在生理状态下，内质网中分子伴侣葡萄糖调节蛋白78（GRP78）可辅助新生蛋白质完成翻译后修饰、折叠以确保其功能活性，与此同时，少量错误折叠则会借助蛋白酶体介导的内质网相关降解程序（ERAD）以及自噬-溶酶体机制被及时降解。在病理条件下，细胞遭受感染、酸中毒、缺血缺氧、氧化应激、治疗干预、遗传损伤等内外源性刺激时，内质网功能受损，异常累积的蛋白质超出分子伴侣处理负荷，致使腔内蛋白质加工、转运受阻，造成大量蛋白错误折叠、未折叠蛋白异常蓄积及胞内钙离子紊乱，从而诱导ERS的发生[16]。ERS作为细胞重要的自我保护机制，在慢性或轻微的ERS下，细胞应激性触发UPR等纠正机制[17]。
ERS核心调控机依赖于UPR介导的信号网络，该通路通过内质网膜上3种跨膜蛋白传感器监控内质网腔内蛋白质折叠情况，包括蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、肌醇所需酶1（IRE1）和激活转录因子6（ATF6）[18]。其中，PERK在UPR发生时率先实现二聚化和自磷酸化，继而激活其下游真核翻译起始因子2α（eIF2α），磷酸化eIF2α既可抑制整体蛋白翻译能力和细胞增殖以减少新生蛋白合成，从而减轻ERS负荷[19]，又可选择性增强激活转录因子4（ATF4）的转录与翻译，诱导下游C/EBP同源蛋白（CHOP）产生和下调抗凋亡因子B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2），进而介导细胞凋亡途径[20]。与PERK类似，IRE1与GRP78分离后同样发生二聚化和自磷酸化，活化的IRE1通过其内源性酶活性切割X-box结合蛋白1（XBP1）前体mRNA，生成功能性XBP1蛋白[21]，XBP1通过调控下游基因表达，从而增强蛋白质折叠、运输功能与ERAD降解能力[22]。与此同时，IRE1可与肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）结合，激活c-Jun氨基端激酶（JNK）通路并活化下游凋亡因子，从而启动凋亡程序[23]。此外，驻留在内质网膜上的ATF6与GRP78最晚解离并转运至高尔基体，继而被特异性蛋白酶切割成具有转录活性的胞质片段ATF6α，其在入核后结合靶基因启动子从而促进分子伴侣、折叠酶及CHOP、XBP1基因表达，以纠正错误折叠蛋白[24-25]。综上所述，ERS具有双面性，UPR相关通路的活化初期表现为适应性反应，3条通路通过时间差逐步增强凋亡信号，避免细胞在轻度应激的情况下过度死亡。然而，若未折叠或错误折叠蛋白质未能形成正确的蛋白质构象，造成持续或高水平的应激，UPR调节信号转导从适应模式转变为促凋亡模式[26]。在此过程中，持续的ERS还会诱导细胞自噬作为UPR补充调节，通过降解UPR未处理的异常蛋白来维持细胞稳态，但过度激活会导致细胞自噬性死亡[27-28]。
2 ERS在CRC中的作用CRC的发生发展与慢性炎症、代谢重编程、免疫逃逸等息息相关，这些因素彼此交织、相互协同，持续加重肿瘤细胞内质网蛋白折叠负荷及下游基因转录表达。研究证实，ERS可通过影响CRC细胞的凋亡、自噬、周期调控及侵袭迁移等关键生物学过程，参与肿瘤的发生、进展与化学耐药形成，成为调控CRC进程的重要分子靶点。
2.1 诱导CRC细胞凋亡与自噬细胞凋亡是一种程序性细胞死亡方式，通过清除异常细胞来维持组织稳态；自噬则是细胞借助溶酶体降解自身受损成分以应对外界环境压力的适应性机制，ERS正是连接两者关键信号中枢。在肿瘤微环境中，癌细胞早期由于快速增殖而面临缺血低氧、钙离子失衡、营养匮乏及免疫应答等多重压力，导致未折叠或错误折叠蛋白在内质网大量积累，触发ERS进程，从而驱动下游凋亡和自噬程序[29]。自噬通过降解成分提供能量和营养，帮助癌细胞抵御不良微环境；同时，凋亡也可被异常激活，但这种激活常被更为活跃的自噬机制所拮抗，使肿瘤细胞得以在恶劣条件下存活并持续增殖[30-31]。在CRC早期阶段，短暂地ERS通过激活IRE1-XBP1s通路并同步增强自噬，促进内质网功能修复和维护细胞稳态，从而保护肿瘤细胞免于凋亡；但当ERS持续加剧时，则会进一步激活下游凋亡信号通路和诱使自噬机制过度激活，引发细胞凋亡和自噬性死亡[32-33]。研究证实，绒毛素可显著上调HCT-116和HT-29细胞中ERS相关蛋白表达，促进CHOP蛋白介导的凋亡信号传导，增强半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3/7/8/9、Bcl-2相关X蛋白（Bax）等凋亡蛋白活性并显著上调贝林-1蛋白（Beclin-1）、微管相关蛋白1轻链3A和自噬相关蛋白（Atg）5/7/12自噬相关基因表达，从而诱导CRC细胞凋亡与过度自噬[34]。
2.2 阻滞CRC细胞周期细胞周期是细胞完成分裂增殖的有序过程，受周期蛋白家族（Cyclins）-周期蛋白依赖性激酶家族（CDKs）-周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族（CKIs）轴严格调控，以确保细胞稳态和组织平衡。ERS作为细胞应对异常状态的重要应答机制，通过作用于上述调控网络参与细胞周期调控，为干预肿瘤细胞周期紊乱提供了重要靶点[35-36]。研究表明，草莓树蜂蜜联合5-氟尿嘧啶（5-FU）可增强氧化应激以触发ERS，进而下调Cyclins、CDKs蛋白表达，上调周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（p21）、周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B（p27）蛋白表达，协同诱导并维持HCT-116细胞S期阻滞和LoVo细胞的G2/M期阻滞，从而抑制肿瘤细胞的无限增殖[37]。另有研究也发现，醉茄素A与5-FU联合可诱导PERK、CHOP等ERS相关蛋白和CKIs高表达，继而抑制cyclin D1与CDK4/2结合，阻断细胞从G2期向M期过渡[38]。
2.3 调控CRC细胞增殖、侵袭及迁移CRC细胞的异常增殖、侵袭及迁移作为其恶性进展的核心生物学特性，推动了肿瘤细胞从原发灶生长、突破组织屏障到远处器官扩散并定植的全过程，是导致CRC病情进展、预后不良的关键原因。ERS也在此过程中起关键作用，靶向内质网上下游相关信号分子可有效抑制够抑制细胞增殖、迁移、侵袭以及上皮间质转化（EMT）过程[39]。转录因子4（TCF4）作为ERS的重要调节因子，Zhou等[40]借助体内外实验发现冬凌草甲素通过上调肿瘤蛋白p53、抑制TCF4转录激活，触发ERS并诱导细胞内活性氧（ROS）积累和钙离子释放，显著抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力，最终减缓裸鼠异种移植肿瘤生长，而使用ERS抑制剂则可部分逆转其抗肿瘤效应。
2.4 改善CRC细胞化疗耐药化疗耐药是造成CRC转移、复发和疾病进展的重要障碍，当肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，化疗药物就无法有效抑制癌细胞增殖或诱导其凋亡，临床上也往往难以获得满意疗效。研究发现，在微环境应激条件下，HT-29细胞可导致GRP78高表达和拓扑异构酶Ⅱα降解，致使肿瘤细胞失去依托泊苷靶向位点和凋亡程序中断，诱导肿瘤细胞对依托泊苷产生耐药性，而牛蒡子苷元可抑制拓扑异构酶Ⅱα的降解并降低GRP78表达，从而特异性逆转与微环境应激条件相关的依托泊苷耐药性[41]。此外，有研究证实蛇六谷提取物可通过调控PERK-elf2α-ATF4信号通路，诱导细胞产生凋亡，从而有效逆转HCT-8/5-FU细胞对5-FU的耐药性[42]。
由此可见，ERS与CRC的发生关系密切，并且ERS在肿瘤进展过程中发挥关键作用，能通过促进肿瘤细胞自噬与凋亡、提高化疗敏感性、阻滞细胞周期和抑制增殖、转移及侵袭等方式干预CRC进程。因此，靶向调控ERS及其下游相关靶点或成为防治CRC的理想策略。ERS分子机制及其在CRC中的作用见图 1。
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| 注：图片使用Adobe Illustrator 2023软件绘制。Endoplasmic Reticulum Stress，内质网应激；GRP78，分子伴侣葡萄糖调节蛋白78；PERK，蛋白激酶R样内质网激酶；IRE1，肌醇所需酶1；ATF6，激活转录因子6；eIF2α，真核翻译起始因子2α；ATF4，激活转录因子4；Atg12，自噬相关蛋白12；LC3，微管相关蛋白1轻链3；TRAF2，肿瘤坏死因子受体相关因子2；ASK1，凋亡信号调节激酶1；JNK，c-Jun氨基端激酶；Bcl-2，抗凋亡因子B细胞淋巴瘤-2；Beclin-1，贝林-1蛋白；Caspase，半胱天冬氨酸蛋白酶；pATF6，磷酸化活化转录因子6；CHOP，C/EBP同源蛋白。 图 1 内质网应激的分子机制及其在CRC中的作用 Fig. 1 Molecular mechanisms of endoplasmic reticulum stress and its roles in CRC |
中医药具有疗效确切、多靶点协同及毒副作较低的独特优势，在肿瘤相关疾病防治中应用广泛。随着ERS在CRC发生发展、肿瘤适应与化疗耐药形成中的作用逐渐明晰，越来越多研究证实中医药通过调控GRP78、PERK、IRE1α、ATF6及其下游CHOP等关键节点，影响凋亡、自噬、细胞周期与侵袭迁移等过程，从而实现对CRC病程的干预。中药活性成分调控ERS干预CRC的具体作用机制见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。
3.1 萜类化合物青蒿琥酯是从传统中药青蒿中提取分离的一种倍半萜结构的青蒿素衍生物，具有抗疟、抗炎、抗肿瘤及免疫调节等生物活性。研究证实，青蒿琥酯通过诱导线粒体ROS爆发，上调内质网传感器GRP78表达并激活IRE1α-CHOP信号通路及其下游靶基因死亡受体5（DR5），继而诱导Beclin-1、Atg3/5/7/12等活化并促进微管相关蛋白1轻链3β-Ⅱ（LC3B-Ⅱ）转化、泛素结合蛋白p62（p62）降解，致使自噬过度激活引发代谢性死亡[43]。
藤黄具有解毒消肿、杀虫攻毒、祛腐敛疮等功效，藤黄酸为其主要活性成分之一，现代药理研究表明，藤黄酸具有显著的抗炎、抗肿瘤及改善视网膜病变等药理活性。Zhao等[44]研究发现藤黄酸通过诱导大量ROS生成触发ERS，从而上调p-IRE1α、IRE1α和GRP78蛋白表达、激活凋亡信号调节激酶1（ASK1）中介分子以磷酸化JNK，以时间和剂量依赖方式上调氧化应激诱导凋亡蛋白Noxa（Noxa）蛋白及mRNA表达，在体内外诱导CRC细胞凋亡。极光激酶A在CRC组织中异常高表达，有研究证实藤黄酸可直接与之结合并靶向抑制其表达，触发UPR中IRE1α、PERK/eIF2α信号通路，同时激活Caspase-3和PARP切割，诱导CHOP、DR5等促凋亡因子mRNA及蛋白高水平表达，造成细胞核浓缩、线粒体肿胀，达到抑制CRC细胞增殖的目的[45]。
大麻二酚是大麻中主要的非精神活性化学物质，具有抗炎、抑癌及改善神经类疾病等药理作用。研究证实，大麻二酚通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路诱导ROS生成而触发ERS，同时激活IRE1α、PERK通路，上调转录因子CHOP、ATF4表达，活化的CHOP下调抗凋亡蛋白Bcl-xL、上调促凋亡蛋白Bax表达以增强线粒体凋亡敏感性；同时ATF4结合自噬相关基因启动子，诱导Atg7、p-Beclin-1和LC3-Ⅱ等自噬相关蛋白表达，促进自噬体形成以辅助细胞死亡进程[46]。此外，进一步研究表明大麻二酚可作为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）增敏剂，经其处理后可激活PERK-eIF2α-ATF4信号通路而诱导CHOP高表达，活化的CHOP既可通过结合DR5启动子以增强细胞对TRAIL的敏感性，又可下调抗凋亡蛋白Bcl-2、上调促凋亡蛋白Bax，破坏线粒体膜电位并激活Caspase-3/8级联反应，发挥诱导CRC细胞凋亡的作用[47]。
丹参具有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈等功效，Fu等[48]研究发现其主要脂溶性成分隐丹参酮对HCT-116、SW620细胞具有选择性细胞毒性并能诱导其凋亡，其作用机制可能与隐丹参酮调控ERS中PERK/eIF2α/ATF4信号通路，促进下游LC3-Ⅱ、Beclin-1及自噬相关蛋白12-5复合物（ATG12-5）等自噬标志物表达与转录，增强线粒体凋亡级联反应敏感性有关。
扁蒴藤素为中药过山枫的主要活性成分，具有广谱抗肿瘤、抗炎、免疫调节等多效药理活性，在防治CRC领域展现出巨大潜力。Zhao等[49]使用扁蒴藤素干预CRC细胞株、异种移植及家族性腺瘤性息肉病模型（APCmin/+）小鼠，研究发现扁蒴藤素可触发ROS介导的ERS信号激活，促进下游IRE1α-TRAF2-ASK1复合物形成及IRE1α、JNK通路持续活化，从而诱导促凋亡蛋白Noxa高表达和髓系细胞白血病-1蛋白（Mcl-1）等抗凋亡蛋白降解，从而导致细胞凋亡和肿瘤生长抑制。
贝母皂苷甲是从葫芦科植物土贝母干燥块茎中提取的三萜皂苷类化合物，具有较强抗肿瘤、抗病毒和免疫抑制等药理活性。实验研究发现，贝母皂苷甲通过靶向抑制热休克蛋白60表达，诱导ROS大量生成以上调内质网中ATF4、CHOP等UPR相关蛋白表达，激活JNK和p38 MAPK信号通路，协同促进促凋亡蛋白Bax、裂解型天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3（Cleaved Caspase-3）等表达并拮抗凋亡蛋白Bcl-2功能，从而触发细胞凋亡，有效抑制HCT-116细胞增殖。同时体外实验研究显示，与单独治疗相比，贝母皂苷甲联合奥沙利铂治疗不仅能增加ATF4、CHOP等蛋白表达，而且还能增强奥沙利铂对CRC细胞的增殖抑制、凋亡诱导，发挥减毒增效和抑制肿瘤生长作用[50]。
葫芦素B是从葫芦科植物中提取的高度氧化的四环三萜类化合物，具有较好的抗肿瘤活性，在CRC、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等多种类型肿瘤防治中多有运用。在使用葫芦素B干预HT-29和SW620细胞实验表明，葫芦素B可通过ROS介导的ERS激活IRE1/XBP1和PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号通路，进而提高CRC细胞中Bax表达水平，降低Bcl-2表达水平，从而浓度依赖性诱导癌细胞凋亡并抑制其增殖[51]。
穿心莲内酯是从传统中药材穿心莲中提取的二萜内酯类化合物，具有抗病毒、抗菌、抗炎和抗肿瘤等多种药理活性。研究证实，穿心莲内酯可通过诱导肿瘤细胞内ROS水平升高，引起UPR相关分子IRE1、GRP78表达上调及CHOP、XBP1等下游促凋亡因子激活，同时上调Bax表达并激活Caspase-3，促使染色质浓缩及凋亡小体形成，从而发挥抑制CRC作用[52]。
茯苓酸是从真菌茯苓干燥菌核中分离制备的主要活性三萜类化合物，具有抗炎、抗肿瘤及免疫调节的作用。研究显示，茯苓酸作用于人结肠癌细胞SW480后，其通过激活PERK/ATF4特异性级联信号通路，促进CHOP、E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达，抑制波形蛋白（Vimentin）表达，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，从而显著抑制CRC细胞生长[53]。
算盘子素B是从大戟科植物算盘子中提取的萜类活性成分，具有抗炎、抗病毒和抗肿瘤活性。研究发现，算盘子素B不仅可剂量依赖性抑制HCT-116细胞增殖，其与5-FU联合使用时还能增强肿瘤细胞对5-FU的敏感性，其机制与算盘子素B触发ERS，上调Bax、Cleaved Caspase-3等促凋亡蛋白水平，下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，激活线粒体凋亡有关[54]。
3.2 苯丙素类化合物脱氢二异丁香酚作为主要从肉豆蔻、甘草中提取分离的一种木脂素化合物，具有抗炎、抗菌、抗氧化和抗肿瘤作用。研究发现，脱氢二异丁香酚在CRC体内外模型中展现出现显著的抗癌活性，可明显抑制肿瘤细胞增殖及CRC模型中肿瘤生长，作用机制依赖于脱氢二异丁香酚介导ERS激活PERK/eIF2α和IRE1α/XBP1s/CHOP通路，上调LC3B-Ⅱ、Atg7等自噬相关蛋白表达，阻断自噬体与溶酶体融合，导致p62蛋白异常积累以诱导细胞自噬性死亡；同时CHOP促进p21启动子转录，抑制Cyclin D1等细胞周期蛋白合成，继而阻滞细胞于G1/S期以协同抑制肿瘤细胞生长、增殖[55]。
秦皮乙素是广泛存在于秦皮、水曲柳、千金子等多种中药的天然香豆素类化合物，在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、免疫调节等方面展现出丰富的药理学活性。研究证实，秦皮乙素可上调UPR通路中GRP78、PERK、IRE1和eIF2α表达，激活转ATF6切割及XBP1剪接，进而诱导下游CHOP和促凋亡因子Caspase-12表达，CHOP继而通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2并激活Bax，协同Caspase-12启动细胞凋亡程序，进而促使HT-29细胞凋亡；此外，ERS还可通过整合翻译抑制与细胞周期抑制信号，上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A）表达并抑制细胞周期蛋白D1-细胞周期蛋白依赖性激酶4/6复合物（Cyclin D1-CDK4/6）、细胞周期蛋白E1-细胞周期蛋白依赖性激酶2复合物（Cyclin E1-CDK2）活性，阻止视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，使细胞无法从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞增殖[56]。
七叶苷又名秦皮甲素，是从娑罗子、秦皮、女贞子、连翘等药用植物中提取，具有抗炎、镇痛、抗肿瘤及免疫调节等作用。Ji等[57]研究发现，七叶苷通过诱导ERS并激活PERK/eIF2α/CHOP信号传导，促进Bax、Cleaved Caspase-3等凋亡相关蛋白表达并下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，触发线粒体凋亡，抑制肿瘤细胞生长；同时通过PERK介导的磷酸化作用选择性激活Nrf2/ARE信号通路，诱使血红素氧合酶-1（HO-1）过度表达，引发细胞内铁过载，促使丙二醛（MDA）积累、谷胱甘肽（GSH）耗竭及ROS水平升高，进而上调环氧化酶2（COX2）、溶质载体家族7成员11（ACSL4）表达和下调铁蛋白重链1（FTH1）表达，从而诱导HCT-116细胞铁死亡。
蛇床子具有燥湿祛风、杀虫止痒、温肾壮阳的功效，广泛运用治疗妇科炎症、类风湿关节炎、恶性肿瘤等疾病。研究发现，其主要活性成分蛇床子素通过触发UPR，显著上调GRP78、p-PERK/PERK、p-eIF2α/eIF2α及CHOP等蛋白表达，继而升高LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值、降低p62水平以激活细胞自噬，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导HT-29细胞凋亡[58]。
胡椒碱是一种从黑胡椒中提取的天然生物碱，具有抗氧化、抗炎、抗癌等多种生物学功能。ADP核糖基化因子样蛋白3（ARL3）在结直肠腺癌中高表达，与患者不良预后及病理分期密切相关，Wu等[59]实验研究显示胡椒碱可多靶点协同效应延缓CRC进展，通过靶向抑制ARL3介导的ERS，减少GRP78、p-IRE1α、ATF6和CHOP等蛋白表达，抑制细胞周期蛋白Cyclin D1、细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）表达，上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B（CDKN1B）表达，致使细胞周期阻滞于S期，破坏肿瘤细胞周期进程；同时下调Cyclin D1、CDK6表达，协同上调Bax、Cleaved Caspase-3等促凋亡蛋白表达，激活线粒体凋亡通路，降低抗凋亡蛋白Bcl-2水平，进而促进肿瘤细胞凋亡；此外，胡椒碱还可上调上皮钙黏蛋白（E-cadherin）表达，抑制间质标志物神经钙黏蛋白（N-cadherin）和蜗牛家族转录因子（Snail1）水平，逆转转化生长因子β（TGF-β）诱导的EMT进程，从而阻断肿瘤细胞侵袭与迁移。
3.3 多酚类化合物姜黄素是中药姜黄中天然存在的多酚化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化应激等多重作用，主要通过诱导肿瘤细胞凋亡和增强化疗敏感性两方面抑制肿瘤细胞生长。一方面，姜黄素通过触发ERS导致细胞质钙离子浓度升高，继而显著上调GRP78、CHOP表达，同时促进ATF6表达及其核转位，激活下游ERS信号通路并上调促凋亡蛋白Bax、Cleaved Caspase-3表达及Bax/Bcl-2比值，下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，从而以浓度依赖方式抑制SW620和HT-29细胞增殖，加速肿瘤细胞凋亡[60]。另一方面，Huang等[61]研究显示，姜黄素可增强伊立替康对LoVo和HT-29细胞的抑制作用，其作用机制依赖于ROS/ERS介导的促凋亡蛋白Bax表达增加、抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少以及下游CHOP介导将细胞周期阻滞于S期。
表没食子儿茶素没食子酸酯是绿茶中茶多酚含量最高、生物活性最强的成分之一，在抗炎、抗氧化、抗肿瘤及神经保护等方面均有显著作用。研究证实，表没食子儿茶素没食子酸酯激活PERK及其下游靶点p-eIF2α和ATF4，同时诱导IRE1α活化，引发Caspase-3/7级联反应，诱导HT-29细胞凋亡，从而发挥抗CRC作用[62]。
单宁酸是从五倍子、地榆、石榴皮等中药中提取的水溶性多酚，具有广泛止血、抗炎、抑菌及抗肿瘤等药理学作用。研究表明，单宁酸可通过UPR信号通路过表达CHOP蛋白，下调抗凋亡蛋白Bcl-xL表达，促进Bcl-2相互作用细胞死亡介导蛋白（Bim）表达，从而抑制CRC细胞增殖并诱导凋亡；同时还能下调基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达以抑制肿瘤转移，并降低Cyclin D1表达以阻滞细胞周期，多途径实现抗CRC的作用[63]。
虎杖苷是主要源于中药虎杖根茎的天然多酚类化合物，具有多种生物活性，包括但不限于抗炎、抗氧化、心血管保护、抗肿瘤及免疫调节。研究发现，虎杖苷联合奥沙利铂可激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶5（NOX5），诱导ROS/ERS介导的ATF4、CHOP蛋白活化，下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达并上调促凋亡蛋白Bax表达，激活Caspase级联反应，诱导CRC细胞凋亡；同时ATF4/CHOP信号轴还可促使γ-组蛋白H2AX（γ-H2AX）表达增加，诱导肿瘤细胞DNA损伤，从而促进肿瘤细胞死亡[64]。
3.4 醌类化合物芦荟大黄素广泛存在于芦荟、大黄、何首乌等传统中药材中，具有显著的抗菌、抗炎、抗肿瘤及心血管保护等功能。研究显示，芦荟大黄素通过诱导ROS/ERS介导的PERK/eIF2α/CHOP信号通路活化，引发胞质钙超载、激活钙蛋白酶-1/2，促使Caspase-12切割活化；同时CHOP下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达并上调促凋亡蛋白Bax表达，与Caspase-12协同启动Caspase级联反应，从而剂量依赖性诱导SW620和HT-29细胞凋亡[65]。
紫草具有清热解毒、凉血止血、透疹消斑之功效，紫草素是从紫草干燥根茎中提取的天然萘醌类化合物，对多种恶性肿瘤具有良好的抗癌活性。研究发现，紫草素能增强ROS介导的PERK/eIF2α/ATF4/CHOP通路相关蛋白表达，通过促进促Bax、Cleaved Caspase-3表达并抑制Bcl-2表达以激活内在凋亡途径，进而促进肿瘤细胞内源性凋亡；同时紫草素可改善CRC细胞对奥沙利铂的耐药性，且在体内可显著抑制HCT-116R细胞的成瘤能力[66]。此外，Piao等[67]实验证实，紫草素处理5-FU耐药CRC细胞后可同时激活PERK/eIF2α和IRE1/XBP1信号通路，诱使CHOP下调Bcl-2表达并协同Caspase-12激活凋亡级联反应，导致肿瘤细胞DNA碎片化和亚G1期细胞凋亡，发挥抗CRC细胞增殖的作用。
大黄素来源于大黄、虎杖、何首乌、决明子等多种中草药植物，具有泻下、保肝、抗炎、抗肿瘤等药理活性。刘保荣等[68]实验研究发现，不同浓度的大黄素均能上调SW620细胞内GRP78、CHOP和Caspase-12水平，促使下游凋亡效应蛋白合成与凋亡通路激活，从而诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖，且以高浓度的大黄素效果为佳。
3.5 甾体类化合物杠柳苷元是从中药杠柳中分离得到的强心苷类化合物，现有研究表明其具有强心、抗炎、抗肿瘤与免疫调节作用。Yang等[69]研究发现，杠柳苷元可同时调控GRP78/eIF2α/CHOP和IRE1α/ASK1/JNK信号通路，前者通过磷酸化eIF2α诱导CHOP表达，下调Bcl-2表达并上调Bax表达，后者则通过IRE1α激活ASK1，促使JNK磷酸化、Caspase-3激活及聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）剪切，两者协同激活下游凋亡相关蛋白，破坏线粒体膜通透性，进而引发细胞DNA碎片化和亚G1期凋亡，发挥抗瘤作用。
蟾毒灵是从中药蟾酥中提取的中药单体，具有抑制细胞增殖与耐药、诱导肿瘤细胞凋亡、防止侵袭和转移等广泛抗肿瘤特性。研究发现，蟾毒灵能有效地抑制HCT-116细胞增殖活性并诱发其凋亡，作用机制与蟾毒灵诱导PERK/eIF2α/CHOP信号通路活化，上调促凋亡蛋白Bax表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2水平有关[70]。
薯蓣皂苷是从薯蓣科、百合科植物中提取出制备的天然甾体皂苷类化合物，具有降脂、改善心血管功能、抑制血小板聚集和显示，抗肿瘤的作用。研究显示，经薯蓣皂苷干预后的CRC细胞中PERK、IRE1α、ATF4、Caspase-12等ERS分子显著高表达，同时诱导线粒体途径细胞色素C（Cyt C）、Caspase-9及Caspase-3、Cleaved Caspase-3等凋亡相关蛋白高表达，表明其可通过诱导ERS发生并介导线粒体凋亡途径以促进肿瘤细胞凋亡[71]。
3.6 生物碱类化合物防己性寒，味辛、苦，有利水消肿、祛风止痛之功，汉防己乙素主要从其干燥根茎中提取的双苄基异喹啉生物碱，具有抗炎、心血管保护、抗纤维化和抗肿瘤作用。Jiang等[72]研究发现，汉防己乙素通过激活PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号轴，上调促凋亡蛋白Bax和Cleaved Caspase-3表达，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2表达，同时促进CHOP下游生长停滞与DNA损伤诱导蛋白34（GADD34）、Bim mRNA高表达，剂量依赖性地触发CCL-244和SW480细胞凋亡。
延胡索性温，味辛、苦，有行气、活血、止痛功效，紫堇灵主要从其干燥块茎中提取的异喹啉生物碱，具有镇静、镇痛、抗肿瘤及心血管保护的作用。Tian等[73]通过实验研究发现，紫堇灵可激活ROS依赖性ERS，上调促凋亡蛋白Bax表达、下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，激活Caspase-3/7级联反应，诱导DNA碎片化及线粒体凋亡通路活化，从而发挥抗CRC的作用。
黄连味苦性寒，有泻火解毒、清热燥湿功效，小檗碱是黄连中含量最高的异喹啉生物碱，具有抗炎、抑菌、抗肿瘤和心血管保护作用。Xu等[74]发现小檗碱可激活PERK/eIF2α/ATF4信号通路，通过上调CHOP蛋白表达、提高Bax/Bcl-2比值诱导细胞凋亡，同时小檗碱还可促使LC3从LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化和自噬底物P62降解，从而促进细胞自噬并维持顺畅自噬流，最终诱导自噬依赖性细胞死亡。
3.7 其他化合物黄芩素主要从唇形科植物黄芩的干燥根中提取而来，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤与神经保护作用。研究表明，黄芩素通过激活ERS促使p53在S315和S376位点磷酸化并诱导其胞质定位，从而上调Cleaved Caspase-3、Cleaved Caspase-9表达，下调LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，进而加快肿瘤细胞凋亡进程并抑制细胞自噬，有效抑制和阻止CRC进展[75]。
蜂毒肽是一种源于蜂毒的多肽类化合物，具有较好的抗炎、镇痛、抗肿瘤及抗病毒等生物活性。研究显示，蜂毒肽可有效抑制SW480细胞凋亡和胞内钙稳态，其作用机制可能是蜂毒肽通过激活1，4，5-三磷酸肌醇受体（IP3R），破坏内质网钙稳态，促使p-PERK、CHOP、ATF4及GRP78等ERS蛋白高表达，进而下调抗凋亡蛋Bcl-2表达，上调促凋亡蛋白Bax和Cyt C表达，激活Caspase-3/8/9凋亡级联通路[76]。
4 总结与展望CRC是全球最常见的3大癌症之一，有效防治CRC并减少其转移是全球医疗卫生领域面临的重大挑战。基于近10年的基础研究证实，ERS在CRC发生发展中发挥关键性作用，萜类、苯丙素类、多酚类、醌类、甾体类和生物碱类等中药活性成分通过调控UPR中PERK/eIF2α/CHOP、IRE1α/XBP1s/CHOP信号通路及下游靶基因，可有效诱导CRC细胞凋亡与自噬、提高化疗敏感性、调控EMT进程、阻滞癌细胞周期及降低癌细胞侵袭、转移能力。
尽管目前研究已证实中药有效成分通过调控ERS干预CRC具有较强的抗癌潜力，但仍存在诸多不足与挑战：1）现有基础研究已初步证实中药活性成分抗CRC的作用，但多数实验以细胞实验或动物实验为主，缺少毒理学研究和临床疗效验证，研究证据质量有待提升。今后应系统性开展毒理学研究，明确安全剂量范围，并设计多中心、大样本、高质量和多样化的前瞻性RCT研究，为药物的临床转化数据支撑。2）辨证论治是中医的灵魂，当前动物模型的机制研究多数未进行中医辨证分型，只能粗略反映中医药对“泛化模型”的整体疗效，未来可加强构建CRC病证结合模型，并围绕不同证型的ERS激活谱、代谢炎症特征和治疗响应差异开展相关研究，推动中医辨证论治理论现代化诠释。3）目前诸多实验存在药代动力学不明确、生物利用度不清晰和剂量梯度缺失等问题，后续可系统性开展药代动力学与生物利用度研究，明确剂量效应关系，并可进一步开展药物时序性介入节点机制和药物代谢通路互作研究，促使CRC中西医结合治疗从经验性用药向精准化、循证化转变。4）炎症性肠病状态下的慢性炎症可驱动黏膜细胞异常增殖、基因损伤累积和不典型增生，由此引发的“炎-癌”转化是诱发CRC的重要因素。今后可基于中医“欲病救萌，防微杜渐”理念，将CRC高风险人群的干预关口前移，构建疾病动态干预与长期随访监测的全病程管理模式，通过中西医结合干预手段截断炎症进展、逆转癌前状态。5）CRC的发生发展过程涉及多条信号通路的交互作用，除与凋亡、自噬、铁死亡等机制紧密关联外，还可通过ERS核心通路调控肿瘤免疫微环境与血管生成。一方面，ERS可诱导肿瘤细胞表达免疫检查点分子或调控肿瘤浸润免疫细胞，推动免疫抑制微环境形成，进而重塑免疫浸润格局并促使免疫逃逸；另一方面，ERS与缺氧信号及炎症通路存在耦联，可上调促血管生成因子表达，促进肿瘤新生血管形成以适应缺氧、营养匮乏的应激微环境。未来可在构建多因素复合模型的基础上，采用多组学联动与生物信息学分析策略，并结合内皮细胞功能实验、类器官模型及在体血流灌注成像等手段，深入挖掘ERS与免疫调控、血管生成及其他机制的交叉调控节点，并借助关键节点的实验验证以系统性解析ERS介导的多机制交互网络，为中医药多靶点调控提供理论依据。
综上所述，中药活性成分靶向调控ERS干预CRC的研究为临床多环节防治CRC提供了新思路与新视角，其多靶点、低毒性和整体调节特性更彰显出巨大应用前景。不过，未来仍需进一步深入挖掘传统中医药的潜力，开展更深层次的基础研究以全面解析ERS在CRC中的具体作用机制及关键靶点，同时强化跨学科协同攻关，推动科研成果向临床一线转化。
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2. West China Hospital Sichuan University Jintang Hospital·Jintang First People's Hospital, Chengdu 610400, China;
3. Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China;
4. North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China;
5. The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300250, China